ART, İlaç Etkileşimleri ve Yan Etkiler Dr.Ferit KUŞCU Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD
İLAÇ ETKİLEŞİMİ Bir ilaç tarafından diğer bir ilacın etkisi kalitatif veya kantitatif olarak değiştiriliyorsa bu iki ilaç arasında etkileşme vardır.
TOKSİSİTE ETKİNLİKTE AZALMA Diğer İlaçlar ART ETKİNLİKTE AZALMA
İLAÇ ETKİLEŞİM MEKANİZMALARI Farmasötik Etkileşim İlaçların verilmeden önce dış ortamda karıştırılması vb nedenle değişimleri. Farmakodinamik Etkileşim Reseptör düzeyinde etkileşim vb. Farmakokinetik Etkileşim (ADME) Absorpsiyon (Şelat formasyonu, Mide pH değişimi, iyonizasyon, GIS motilitesinde değişim vb.) Dağılım (Proteine bağlanma) Metabolizma ( Enzim indüksiyonu/inhibisyonu) Ekskresyon (pH Değişimi, Iyonizasyon, Entero-hepatik resirkülasyon)
Sitokrom P450
Enzim Sistemleri İlaçlar büyük ölçüde karaciğerde, böbreklerde, gastrointestinal sistemde, ciltte ve akciğerde çeşitli enzimlerle metabolize olurlar. Endoplazmik retikulumda bulunurlar. Mikrozomal enzimler olarak tanımlanırlar.
Sitokrom P450 Enzim Sistemleri İki tip ilaç metabolize eden enzim grubu: 1- Faz I enzimleri: Oksidasyon,redüksiyon, hidroksilasyon ve demetilasyon işlemlerini yaparlar. Yabancı maddeler (xenobiotic) metabolizma yolunda faz II'ye hazırlanmış olur. 2- Faz II enzimleri: Glukronat veya sulfat ile konjugasyon ve asetilasyon işlemlerini yaparlar. Sitokrom P450
Sitokrom P 450 Bunlar "heme" içeren proteinlerdir ve birincil olarak karaciğerde bulunurlar. "450" rakamı; "heme" içeren karaciğer pigmentlerinin, karbonmonokside bağlandıktan sonra absorbe ettiği ışığa ait dalga boyunun nanometre olarak en yüksek değerini ifade eder.
Sitokrom P 450 Dışarıdan alınan İlaçlar, Kimyasal maddeler, İnsektisidler, Petrol ürünleri vb. maddeleri metabolize eden sistemdir.
Sitokrom P 450 Özellikle CYP3A4 çoğu ilacın oksidasyonundan sorumludur. Bu enzim sistemlerinin İnhibitör, indüktör ve/veya substratlarının verilmesi kliniğe yansıyacak düzeyde ilaç konsantrasyonlarında değişikliğe yol açabilir.
CYP 450 Substrat- primer olarak bir veya daha fazla CYP izoenzimi tarafından metabolize edilen kimyasal. Metabolizma hızı CYP indükleyici veya inhibitörlerinden etkilenir.
CYP 450 İndükleyici+Substrat- Metabolizmayı hızlandırır: 1- Konsantrasyonda azalma, 2- Yarılanma ömründe kısalma, 3- İlaç etkinliğinde azalma.
CYP İndüksiyonu
CYP 450 İnhibitör+Substrat-Metabolizmayı yavaşlatır. 1- Artmış konsantrasyon, 2- Uzamış yarı ömür, 3- Potensin artışı (ritonavir+lopinavir), 4- Potansiyel toksisitede artış.
CYP İnhibisyonu
Klinik önemli CYP 3A4 İnh./İnd.
Klinik önemli CYP 3A4 Subs. Antiaritmikler Karbamazepine Statinler Siklosporin Ca Kanal blokerleri Sildenafil/Vardenafil Benzodiazepinler Takrolimus Buspiron Triazoller Ergot Alkaloidleri
St John’s Wort (Sarı kantaron otu) -Zayıf SSRI, -FDA onayı yok, -CYP3A4 indüksiyonu, - P-gp
Taşıyıcı (Transporter) Aracılı İlaç-İlaç Etkileşimleri İlaç-ilaç etkileşimlerinde önemli bir mekanizma da yabancı kimyasal maddelerin (xenobiotic) hücre içine alımında ya da hücreden atılımında rol oynayan “İlaç Taşıyıcılarının” inhibisyon ya da indüksiyonudur.
Transporter Aracılı İlaç Etkileşimleri
Taşıyıcı (Transporter) Aracılı İlaç-İlaç Etkileşimleri İnce bağırsak, Karaciğer, Böbrek İlaç taşıyıcılar, ilaçların farmakokinetiğinde önemli bir belirleyicidir.
Taşıyıcı (Transporter) Aracılı İlaç-İlaç Etkileşimleri Organic anion transporting polypeptide [OATP] 1A2, OATP2B1, OATP1B1, OATP1B3, P-glikoprotein (P-gp), Organic anion transporter [OAT] 1, OAT3, Breast cancer resistance protein [BCRP], Organic cation transporter [OCT] 2 Multidrug and toxin extrusion protein [MATE] 1.
P-glikoprotein İntestinal epitelde xenobiotikleri (toksin veya ilaç vb.) barsak lümenine, Hepatositlerde, safra yollarına, Böbreğin proksimal tübül hücrelerinde ise idrara pompalar.
ART ve İlaç Etkileşimi ART ile çoğu ilaç etkileşimi hepatik metabolizmanın inhibisyonu ya da indüksiyonu üzerinden olmakta. 1- Absorpsiyon 2- Hepatik Metabolizma
1-Absorbsiyon Mide Asiditesini etkileyen ilaçlar, Polivalan katyon içeren ürünler, İntegraz inh. absorpsiyonunu azaltır, Bağırsaklardaki CYP3A4 veya efflux transporter P-glikoprotein indüksiyonu veya inhibisyonu
2-Hepatik Metabolizma CYP 450 enzim sistemi (çoğu ilaç) Uridine difosfonat (UDP)- glukuroniltransferaz (UGT) 1A1 enzimi: Dolutegravir ve Raltegravir metabolizmasında
Farmakokinetik Güçlendiriciler İstemli ilaç etkileşimi Antiretroviral ilaçları metabolize eden enzimlerin inhibisyonu Ritonavir, Kobisistat.
Farmakokinetik Güçlendiriciler İkisi de potent CYP3A4 inhibitörü, Diğer CYP, UGT metobolizma enzimleri ve transporterları da etkilerler.
NNRTI ve İlaç Etkileşimleri Bütün NNRTI’lar hepatik CYP3A izoenzimi ile metabolize edilir. EFV, NVP, CYP2B6 substratı Bu enzimlerin indükleyen veya inhibe eden ilaçların birlikte kullanımı virolojik başarısızlık veya yan etki artışı ile karşımıza çıkabilir.
NNRTI ve İlaç Etkileşimleri Azoller (Ketokonazol,ıtrakonoazol) Rifamisinler (rifabutin, rifampin) Benzodiazepinler (Midazolam) HMG-CoA redüktaz inh (lovastatin, simvastatin) methadon
PI ve İlaç Etkileşimleri Hepatik CYP3A ile metabolize edilirler. Ritonavir, potent CYP3A inh. PI konsantrayonunu artırır. Eş zamanlı potent CYP3A indüksiyonu yapan ilaç kullanımı PI konsantrasyonlarını ve terapotik etkiyi azaltır.
PI ve İlaç Etkileşimleri Bazı PI’lar GIS’deki gibi diğer CYP enzimlerini, P-gp veya diğer transport sistemlerini inhibe edebilir veya indükleyebilir. En fazla ilaç etkileşimine neden olan grup. Etkileşim olan ilaç listesi sürekli artıyor.
PI ve İlaç Etkileşimleri Statinler Benzodiazepinler, Kalsiyum kanal blokerleri, İmmünsüpresifler (siklosporin, takrolimus) Antikonvülsanlar, Rifamisinler, Sildenafil, Ergot deriveleri, Azoller, Makrolidler, OKS, HCV proteaz inh. Bitkisel ürünler (Sarı kantaron),
İntegraz İnh. ve İlaç Etkileşimleri En temel etkileşim “absorpsiyon” aşamasında. Polivalan katyonlar emilimlerini azaltır. Katyon içeren laksatifler veya antasidler; Fe, Ca, veya Mg preperatları, Sukralfat İntegraz inh.leri bu ilaçlardan 2 saat önce veya 6 saat sonra kullanılmalı.
İntegraz İnh. ve İlaç Etkileşimleri İntegraz İnh.leri ayrıca UGT1A1 için substratlar. Güçlü UGT1A1 indükleyiciler (rifampisin) integraz inh.lerinin plazma konsantrasyonlarını düşürürler. Elvitegravir ayrıca CYP3A4 substratı. CYP3A4 indükleyiciler ile kullanımı virolojik etkinliği azaltabilir.
NRTI ve İlaç Etkileşimleri Sitokrom enzimleri ile hepatik transformasyona uğramazlar. Renal tubuler sekresyon için yarışmaya giren ilaçlar (adefovir, gansiklovir, valgansiklovir) Tenofovir DF serum konsantrasyonunu artırabilir.
CCR5 antagonistleri ve İlaç Etkileşimleri Maraviroc, CYP3A ve P-gp substratı CYP3A inhibisyonu veya indüksiyonu yapmaz, diğer ilaçların FK etkilemez. Ritonavir gibi güçlü CYP3A inh.leri düzeyini artırır. Rifampisin gibi güçlü CYP3A indüksiyonu yapan ilaçlar düzeyini azaltır.
PI NNRTI INSTI NRTI
ART ve YAN ETKİLER Sık yan etki Hastaların en az %10’unda ortaya çıkan etkiler. Ciddi yan etki Hayatı tehdit eden ve acil müdahale gerektiren etkiler.
AbakavirHipersensitivite (HLA-B*5701) Genelde iyi tolere edilen bir ilaç olup hastaların %5-8’inde tedavinin ilk 6 haftasında hipersensitiviteye neden olabilir. Ateş, döküntü, konsititüsyonel semptomlar, GIS ve respiratuar semptomlar. İlaç kullanımının devam edilmesi ile semptomlar kötüleşir ve hayatı tehdit edecek düzeyde olabilir. MHC-I antijen sunumu ve HLA-B*5701 aktivasyonu sonucu ortaya çıkan immünolojik bir reaksiyondur. TNF-alfa, IFN-gamma salınımı Gecikmiş tip hipersensitivite
SONUÇ ART reçetelemeden önce mutlaka hastaların kullandıkları ilaçlar etkileşim açısından gözden geçirilmelidir. ART tedavisi altındaki hastalar bilinçlendirilmeli, başlanan her yeni ilaç ART ile etkileşim varlığı açısından sorgulanmalıdır.
Teşekkürler.