SDÜ Tıp Fakültesi Fizyoloji ABD, UYKU VE FARMAKOLOJİSİ Doç. Dr. Mustafa SAYGIN SDÜ Tıp Fakültesi Fizyoloji ABD, Isparta, 2018.

Hipnotikler Hipnotiklerin uykuyu indükleyici etkileri tam olarak açıklanamamış olsa da, bazal önbeyin ve anterior hipotalamusun bu açıdan çok önemli bölgeler arasında olduğu dikkat çeker.

Uykuyu İndükleyen Diğer Ajanlar ANTİHİSTAMİNİK özellik, histamin reseptörlerinin inhibisyonu. Antihistaminler uykululuk halini, merkezi posterior hipotalarmusu! Tuberomamiller çekirdeğinde bulunan ve uyanıklılığı sağlayan histaminerjik yolları inhibe ederek gerçekleştirir. MELATONİN ve bazı yeni selektif melatonin reseptör agonistleri, hipnotik olarak:değerlendirilmektedir. Melatonin ve antagonistlerinin sirkadyen sistemleri etkiler. Suprakiazmatik nükleusta bulunan melatonin reseptörleri aracılığıyla gerçekleşebilmektedir.

Uykuyu İndükleyen Diğer Ajanlar Anestetikler GABAA-BZD reseptör kompleksiyle iletişime girerek frontal korteks ve hipokampustan asetilkolin salımını azaltır; kortekste dopamin ve serotoninin fonksiyonal aktivitesini artırarak uykuyu indükler. Omega-3 (Balık yağı), REM uykusunun artmasına sebep olur.

Farmakolojik Özellikler Hipnotik Benzodiyazepin'ler uykuya yardım amacıyla verilse de, gün içi kullanılan sedatif ve anksiyolitiklerle benzer farmakolojik özellikler taşır. Solunumu deprese edici etkileri, uzun etkili ajanlarda bile eski non-BZD hipnotiklere göre daha hafiftir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı veya tanı alınmamış uykuyla ilişkili solunum bozukluğu bulunan hastalarda solunum deprese olabilir. Yeni non-BZD'lerin, solunum!a ilgili çok az yan etkileri vardır. REM uyku süresi hafifçe azalabilir. Barbitüratlar, REM; BZD'ler ise yavaş uyku üzerinde güçlü baskılayıcı etkiye sahiptir. Non-BZD olan zolpidem, REM uykusu üzerine hafif baskilayıcıdır; yavaş dalga uykusunu etkilemez. Bu ajanlar, uykunun tüm poligrafik değerlerini artırır. Flurazepam gibi uzun etkili ajanlar, ikinci gece uygulamasına kadar uyku latansını etkilemez. Tiazolam gibi kısa etkili ajanlar, hızlı metabolizmaları nedeniyle birkaç saat sonra etkilerini kaybedebilirler

Gelecekte Hipnotikler Selektif GABAA agonisti, bir izomer olan non-BZD hipnotiği, spesifik serotonin reseptör subtip antagonistleri, melatonin reseptör agonistleri, P'maddesi fonksiyonlarında değişiklikler oluşturmak yoluyla etki gösteren yeni ilaçların gelecekte kullanımı umulmaktadır. İntranazal gibi yeni uygulamalar görülecektir.

HİPNOTİK ETKİLİ DİĞER İLAÇLAR SEDATİF ANTİDEPRESANLAR Antidepresanlar, duygu durumu üzerindeki etkilerini serotonin ve norepinefrin (NE) reseptörleri üzerinden gerçekleştirir. Sedatif etkilerini Histamin tip 1, serotonin tip 2 (5-HT2), alfa adrenerjik tip 1 (alfa 1) reseptör antagonizmalarıyla oluşur. Antidepresan doz, hipnotik amaçlı kullanımdan daha yüksektir.

Trisiklik Antidepresanlar (TCA) TCA'lar, yan zincir yapılarına göre. tersiyer ve sekonder aminler olarak alt gruplara aynlır. Tersiyer amin TCA’lar sekonder amin TCA'lara metabolize edilir. Ana ilaç ve metabolitlerinin kanda ölçülebilir değerleri ve farmakolojik aktiviteleri vardır. Örneğin amitriptilin, nortriptiline metabolize edilir. Tersiyer TCA'lar sekonderlerden daha fazla sedatiftir.

FarmakokinetiĞİ TCA’lar, gastrointestinal sistemden hızla absorbe edilir. Doz sonrası maksimum konsantrasyonları, 2-6 saatte oluşur. TCA'lar oldukça lipofiliktir. Beyinde yüksek konsantrasyonda dağılım gösterirler. TCA'ların yarı ömürleri 15-30 saattir. Gece yansı alım sonrası, uykuda yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve artış gösteren etkisiyle gün içi sedasyona neden olabilir. TCA'lar kapsamlı olarak karaciğerde metabolize edilir.

Farmakodinamikler ve Reseptör Farmakolojisi Simetidin ve diltiazem, hepatik kan akımını ve ilk geçiş metabolizmasını azaltarak TCA düzeylerini artırır. CYP3A4'ün barbiturat ve tamoksifen gibi ilaçlarla indüklenmesi, TCA düzeylerini azaltır. CYP2D6'run antipsikotikler, metilfenidat, floksetin ve paroksetinle inhibe olması ise TCA düzeylerinin artmasına neden olur. Greyfurt suyu, CYP3A4'ü inhibe eder. TCA'ların sedatif etkileri hemen; antidepresan etkileri ise daha geç ortaya çıkar.

Uyku Üzerine Etkileri Tersiyer TCA'lar, sedatif olarak algılanır: çünkü uyku latansını kısaltır ve uyku sürecinde uyanmaları azaltır. Deslpramin gibi sekonder TCAlar, daha az sedatiftir; hatta görece olarak uyarıcıdır. Doksepin ve amilriptilinin; uyku evre yapısında REM oranında azalma, fazik REM aktivitesinde artma ve REM uykusu latansında uzama gibi etkileri vardır TCA'lar birbirleriyle daha uyumlu olarak EEG'de delta aktivitesini artırır. Bunu özellikle NREM'nin ilk periyodunda yapar ve bu artış "delta oranı" olarak adlandırılır. TCA'Iar, uykuda periyodik bacak hareketlerinde artma, NREM evresinde göz hareketlerinin ortaya çıkması gibi etkilere sahiptir, TCA'Iar uyku apneleriıri kötüleştirmez; az da olsa yararlı olabilir.' TCA'ların kesilmesi, "rebound" insomniye neden olabilir.'

Yan Etkiler Antihistaminik özelliklere bağlı yan etkiler, sedasyon ve kilo alımıdır Alfa 1 antagonist yan etkiler arasında; ortostatik hipotansiyon, baş dönmesi, senkop ve düşmeler sayılabilir. TCA'lar, ciddi kardiyak etkilere sahiptir; kalp hızını artırır; Antidepresan dozun 1O kat fazlası, kardiyak etkilerle ölüme yol açabilir; atriyal ve verıtriküler ektopiyi suprese edebilir. Kardiyak kontraktiliteye etkisi yoktur,"

İNSOMNİ TEDAVİSİNDE KULLANILAN DİĞER İLAÇLAR VE MELATONİN VE ANALOGLARI Melatonin, Serotoninden sentez edilir ve yağda çözünür, Gece salımı ve gece karanlığında kanda en yüksek düzeye, yani 0,04-0,48 pmollL'ye ulaşır; gün ağarmasıyla da seviye düşer. Gece aktif yaşayan canlılarda da aynı salınım paterni ortaya çıkar. Yani, uyku ya da uyanıklıktan bağımsızdır. Melatonin salınımı, retinanın ışıkla uyarılmasıyla baskılanır. Üç reseptör subtipi vardır: MTI, MT2 ve MT3. Siklik adenozin monofosfat düzeyini, hem MTl, hem de MT2, inhibitör G-protein yolları aracılığıyla etkiyerek azaltır. Suprakiyazmatik çekirdek ve retinada, MTI ve MT2 reseptörleri bulunur. Bu reseptörler ayrıca üreme organları, immün hücreler, damarlar ve pek çok organda da mevcuttur. Gündüzleri, endojen melatonin salınımının düştüğü ve homeostatik eğilimin ortaya çıktığı durumda melatonin tercih edilebilir. En sık baş ağrısı bildirilmiştir. Akut olarak uykululukta artma ve yorgunluğa neden olabilir. Melatonin alışkanlık yapmaz.

ANTİSTAMİNİKLER Spesifik Ajanlar İnsomni tedavisinde kullanılan antihistaminikler, Histamin H1 reseptör antagonistleridir. Antihistaminler, sedatif güçlerine dayanarak, klinik özelliklerine göre iki gruba ayrılır. İlk grup; sedatif olanlar. İkinci grup, alerjik reaksiyonlarda kullanılan non- sedatiflerdir.

Farmakodinamikler ve Reseptör Farmakolojisi HI, H2 ve H3 olmak üzere 3 çeşit histamin reseptörü vardır. Başta posteriar hipotalamusun tuberomamiller çekirdeği olmak üzere, santral sinir sisteminde nörotransmiter olarak çalışır. Histaminerjik nöronlar, serebral korteks ve beyin sapına etkir ve uyanıklılığı artırır. H1 reseptör antagonistlerinin sistemik ve santral sinir sistemi üzerine çeşitli etkileri vardır. İyi tanımlanan etkileri arasında sedasyon, uyanıklıkta azalma ve uykululuk hali sayılabilir.

Uyku Üzerine Etkileri Difenhidramin ve doksilamin gibi ilk jenerasyon sedatif antihistaminikler, rehavet ve uykululukla yakın ilişki içindedir. Bu tür antihistaminikler, uyku latansında, noktürnal uyanmalarda, uyku süresinde ve uyku kalitesinde, görece iyileşmelere yol açarlar.

VALERİAN PREPARATLARI Farmakodinamik Valeriana türü bitkilerin köklerinden elde edilirler. Özellikle Valeriana officinalis‘ten elde edilir. Bu ekstreler, sesquiterpenes, valepotriates, valerianik asit ve diğer alkaloitleri içerir. 400-900 mg/gün dozlar kullanılır. Uyku latansının kısalması, uyku kalitesinin artması ve uyanmaların azalması gibi etkilere sahiptir.

Sedatif Antipsikotik İlaçlar Özellikle şiddetli depresyorı, bipolar hastalık ve psikotik bo- zukluklarda; ciddi psikiyatrik hastalıklarda; insomninin tedavisinde yeni antipsikotikler kullanılmaktadır. Bu amaçla en çok olanzapin ve ketiapin seçilir. Olanzapin; Kilo alma, gIikoz intoleransı, yapabilir. Gama- Hidroksibütirat (GHB) GHB, narkolepside katapleksi tedavisi için önerilen bir ilaçtır. Direkt olarak, nörotransmiter gibi REM latansını kısaltır, N3 ve uyku verimliliğini uzatır. Hızlı sedatif etkisi, ilaç suistimaline yol açmıştır.

UYANIKLIĞI SAĞLAYAN İLAÇLAR Yapısal-Aktivite ilişkiler ve Major Kimyasal Antiteler Fenilpropinilamin (amfetamin), endojen katekolaminlere benzer basit kimyasal yapıya sahiptir. Kokain, psikostimulan etkisini katekolamin (esas olarak Dopamin (DA)) geri alım blokajıyla gösterir. Amfetamin hem hepatik katabolizmayla, hem de renal itrah yoluyla inaktive olur.

UYANIKLIĞI SAĞLAYAN İLAÇLAR Amfetamin etkisinin moleküler hedefleri; kendiliğinden katekolamin (DA ve NE) salınımını artırır ve geri alınımı inhibe eder. Amfetamin benzeri bileşikler katekolaminerjik iletimi stimule eder; ancak EEG'de arousalı nasıl etkiledikleri tam olarak bilinmez. Bu durum, adrenerjik veya DAerjik iletimi stimule etmeleriyle açıklanabilir. Amfetamin ve metilfenidat, narkolepsi. idiyopatik hipersomni ve dikkat eksikliği; hiperaktivite bozukluğunda primer olarak endikedir.

Yan Etkiler ve Toksikolojisi Amfetamin. DNdan başka, NE salınınunı da sağlar. NE indirekt olarak alfa ve beta adrenerjik reseptörleri uyarır ve belirli kardiyovasküIer etkilere neden olur. Alfa adreneıjik stimulasyon, vazokonstriksiyon oluşturarak sistolik ve diyastolik kan basınç değerlerini artırır. Kalp hızı, refleks olarak hafifçe düşer. Yüksek dozlarda kardiyak disritmi oluşur. Genel olarak düz kaslar, diğer sempatomimetikler gibi amfetamine yanıt verir. Amfetamin ve ilişkili bileşenlerin suistimal potansiyeli güçlüdür. Öfori, disfori, paranoya, psikoz; tek ve yüksek doz sonrası veya düşük doz fakat uzun süreli kullanımlarda ortaya çıkabilir.

Yan Etkiler ve Toksikolojisi Aşırı alkol alımı sırasında kullanıcı birkaç gün ilacı tekrarlar ve alkol sonrası "çökme" meydana gelebilir. Aşırı tükenme, depresyon. anksiyete ve uykuya karşı şiddetli bir istek hali ortaya çıkarve haftalar ya da aylar sürebilir. TCA’lar amfetamin ve benzeri stimulanların metabolizmalarını inhibe ederek, bu ilaçların davranışsal etkilerini artınr. Amfetamin ve TCA kombinasyonu kan basıncını daha fazla artırır.

NONAMFETAMİN STİMULANLAR MODANİFİL Modafinil, narkolepsi tedavisi için özel olarak geliştrilmiş birkaç bileşenden biridir. Kanada ve Fransa'da yapılan önceki çalışmalar, 100-300 mg dozları gece uykusunu bozmadan narkolepsi ve idiyopatik hipersomninin gün içinde oluşan uykululuk halini düzelttiğini ortaya koymuştur. Katapleksi ve anormal REM uykusu üzerine etkisi yoktur. Modafinil iyi tolere edilir. En sık görülen yan etkileri, baş ağrısı ve bulanıdır. İlaç için geçerli olan endikasyonlar narkolepsi ve hipersomnidir. ABD'de vardiyalı çalışanlarda ve obstrüktif uyku apne sendromunda (OSAS) görülen gün içi uykululuk hallerinde (özellikle CPAP kullananlarda) kullanımı onaylanmıştır.

NONAMFETAMİN STİMULANLAR Mazindol ABD'de nadiren kullanılan bir ilaçtır. Dozu 2-6 mg/gün şeklindedir ve bu dozlarda santral stimulasyon yaparak iştah azalması, uyanıklık ve dikkatte artmaya neden olur. Bupropion Gündüz aşırı uykululuk ve narkolepside kullanılabilen DA geri alım inhibitörüdür. Selejilin Metamfetamin türevidir. Irreversible, güçlü bir MAO-B inhibitörüdür, Primer olarak Parkinson hastalığı tedavisinde kullanılır. 20-30 mg dozları uyanıklık ve duygu durumunda düzelme yaparken katapleksiyi azaltır.

NONAMFETAMİN STİMULANLAR Kafein Kafein, dünyada en popüler ve yaygın olarak kullanılan bir stimulandır. Ortalama bir fincan kahvede, 50-150 mg kafein bulunur. çay, kola, çikolata, kakao da kafein içerir. Reçetesiz ilaç olarak da bulunabilir. Oral alınınca hızla absorbe olur. Tablet formları 50-200 mg' dir. Kafein, alındıktan 30 dk-l saat sonra, kanda pik düzeyine ulaşır; yarılanma ömrü 3-5 saattir. Uykudan önce alınırsa uyku başlangıcını geciktirir; S3 evresinin miktarını azaltır. Araç sürücüleri ve vardiyalı çalışanlar için kafein, bir kurtarıcı olmuştur. Kafeine henüz bağımlı olmamış kişilerde, yeterli dozlarda kullanılınca uyanıklık ve kognitif yetenekleri de düzelme saptanmıştır. Kafein; narkolepsi, idiyopatik hipersomni gibi uyku bozukluklarında etkisizdir.

NONAMFETAMİN STİMULANLAR Kafein En önemli yan etkisi, gece uyku bölünmesidir. Orta ya da ileri derece kahve içenlerde mesane kanseri ya da gebelikte düşük riski artmaktadır. Fibrokistik meme hastalığı, huzursuz bağırsak sendromu, peptik ülser hastalığı; kafeinle birlikte artabilir. Uzun süreli kullanım, kardiyovasküler etkilere de neden olabilir. 14 Kafein, 4 mg/kg gibi yüksek dozlarda sinirlilik oluşturur. Bulantı, diyare, kas seğirmeleri, kramplar ve uykusuzluk gibi, yan etkilere neden olabilir. Kafein, bir ksantin türevidir. Uyanıklık üzerindeki etkisi, nonspesilik adenozin reseptör antagonizmasıyla gerçekleşir. Adenozin, nöronal inhibitör etkileriyle birlikte endojen uyku güçlendinci bir maddedir.

NONAMFETAMİN STİMULANLAR Tüm Uyarıcılar Aynı Mı? Sempatomimetiklerle oluşturulan uyanıklık durumu, kafein veya modafinille oluşturulandan farklı hissedilir. Modafinil kullanan hastalar "basitçe uyanık" oldukları; sempatomimetik alanlar ise "uyarılmış" olduklarını bildirmektedirler. Artmış uykululuk durumunun %80'inden fazlası uyku apnesi, narkolepsi. idiyopatik hipersomni, yetersiz uyku nedenlidir." Narkolepsi için FDA metilfenidat, dekstroamfetarnin ve modafinil için onay vermiştir. Narkolepsiden başka uykululuk hali yapan durumlar için onaylanan tek ilaç, modafinildir.

Uyanıklık Sağlayan Tedavilerde Çocuklar Çocuklarda narkolepsi için sempatomimetiklerin kullanımı detaylı çalışılmamıştır; En önemli yan etki, büyümede gerilik durumudur. Modafinil, çocuklarda güvenli görülmektedir. Çocuklarda narkolepside ilaç olarak ilk seçenek, modafinil düşünülmelidir.

Gebelik Yeterli sayıda çalışma ve veri olmaması, gebelikte teratojenite hakkında detaylı bilgi edinilmemesine neden olmuştur. Tüm uyarıcı ajanlar, gebelik C kategorisinde ele alınır. Pemolin, B kategorisindedir. FDA ilaçların olası teratojenik etkilerinin ciddiyetine göre ilaçları A, B, C, D ve X olmak üzere 5 kategori içerisinde toplamıştır.

ÖNERİLER Tedavide amaç, ilacın etkinliğini, okul, iş zamanları, araba kullanıldığı saatlerde en yüksek uyanıklığı sağlamaktır. Eldeki veriler, tedaviyle narkolepside gündüz uyku atakları engellenebilse de, tamamen ortadan kaldırılamadığı şeklindedir.

Gelecekte Stimulan Tedaviler Narkolepside esas olay, beyin ve BOS'ta hipokretin düzeylerindeki dramatik düşmelerdir. Bu da hipokretin kökenli stimulan terapilerinin gelecekte kullanılması konusunu akla getirir. Hipokretin sistemi, major bir eksitatör sistemdir. Uyanıklık üzerinde major etkilere sahip olan monoaminerjik ve kolinerjik sistemleri etkiler. Histamin, uyanıklığın üzerinde kontrolu olan bir maddedir ve H1 reseptörleri güçlü sedatif özellik gösterir. Hipokretinlerin histaminerjik sistem üzerindeki etkisi, yani hipokretin stimulasyonu üzerinden eksitatör etkiler, uyanık1ık üzerinde önemlidir. Histaminerjik H3 antagonistleri uyanıklık sağlamaları açısından EDS'de, dikkat artırmak için gelecek vaat etmektedir ve çalışmaları sürmektedir.

SONUÇ Narkolepsi ve benzeri hastalıkların tedavisinde kullanılan amfetamin benzeri stimulanların uyanıklık için etkileri DAT aracılığıyla oluşmaktadır. Modafinilin etkisi çelişkilidir. DA ve/veya nonDA erjik etkileri içerir. Amfetamine göre daha güvenlidir ve suistimal potansiyeli daha düşüktür.

Uykuyu etkileyen ilaçlar Antidepresanlar Monoamin Okidaz (MAO) inhibitörleri; PSG’de REM uykusunda azalma ve gözlenememesi. Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI); PLM artışı ve REM artışı. Selektif Serotonin ve NE gerialım inhibitörleri; İnsomni -%4-18, somnolans % 12-31 görülür. Lityum; gece uykusunda düzelme ve gün içi uykululuk halinde artmaya nedne olur.

Uykuyu etkileyen ilaçlar HT ilaçları; Beta blokerler, uyku bozukluklarına neden olur. Psödoefedrin; İnsomniye neden olabilir. Kanser ilaçları; yorgunluk, huzursuz bacaklar sendromu, ibnsomni ve aşırı uykululuk ortaya çıkabilir. NSAİ; PGD2 sentezini azalttıkları için melatoninin gece sentezini baskılayarak gece vücut ısısındaki düşmeyi azaltır. Aspirin ve İbuprofen uyku verimini azaltır ve sağlıklılarda uyanıklılığı arttırır. Morfin; REM ve NREM uykusunu azaltır ve solunum depresyonu yapar.

Teşekkürler

TEŞEKKÜRLER SORULAR?

saglikveuyku.com adresinden indirebilirsiniz. Ders Notlarımı saglikveuyku.com adresinden indirebilirsiniz.