Tek-gen Hastalıkları II Non-Mendelian Hastalıklar

Mendel Tek-gen hastalıklarının bir kısmı yine bir gende meydana gelen mutasyona bağlı olarak ortaya çıksa da kalıtımları bilinen mendel kurallarına tam olarak uymaması ya da klasik mutasyonlara uymaması nedeniyle Non- Mendelian hastalıklar olarak adlandırılır.

Bunlar… Mozaisizm Genomik Mühürlenme (Genomic Imprinting) Dinamik mutasyon gösteren hastalıklar Mitokondriyal hastalılar

Mozaisizm Bir organizmada tek bir zigottan köken alan ancak birden fazla genotipin birlikte görülmesi durumudur. Gonadal (germline) mozaisizm Somatik mozaisizm

Gonadal Mozaisizm Gonad hücrelerinde görülen mutasyondur. Somatik hücrelerde bulunmaz. Gonad kök hücresinde meydana gelen de- novo mutasyon sonucu bu kök hücreden oluşan yavru hücrelere aktarılması sonucu belirli bir hastalık için taşıyıcılığın ebeveynde yalnız gonadlarla sınırlı kalması durumudur.

Somatik Mozaisizm Embriyogenez veya morfogenez sırasında meydana gelen bir hücredeki mutasyonun bu hücreden köken alan diğer hücrelerde de gözlenmesi sonucu hastalıkların tipik bulgularının yerine segmental görülmesidir. Erişkin yaşlarda ortaya çıkan somatik mutasyonların bir kısmı tümöral oluşum gösterir.

Genomik Mühürlenme Mendel’in kalıtım kanunlarına göre mutant geni taşıyan anne ya da baba çocuğuna bu geni aktardığında mutasyonu da aktarmak zorundadır. Ancak bazı durumlarda bunun böyle olmadığı görülmüştür….

Bazı genlerin ifadelerinin (ekspresyonlarının) anne ya da babadan gelişine göre farklılık gösterdiği belirlenmiştir. Buna göre örneğin bir gen anneden çocuğuna geçerken (cinsiyet fark etmeksizin) susturulduğu aynı genin babadan geçen allelinin ise ifadesinin olduğu saptanmış ve buna “genomik mühürlenme” denmiştir. Böylece mühürlü genler açısından hemizigotluk durumu oluşmaktadır .

Buna göre anneden geçen bir gen mühürleniyor ve eğer bu gende bir mutasyon var ise çocuklarda hastalık ortaya çıkmıyor. Çocuk kız ise ve mutasyonlu geni çocuklarına aktaracaksa onunki de mühürlenerek çocuklarına aktarılıyor. Böylece mutasyon ve fenotip kuşaklar atlıyor (oysa ki OD hastalık ) Ancak çocuğu erkekse, o mutant geni ileteceği zaman mühür siliniyor ve onun çocuğunda gen ekspresyonu mutasyona bağlı hastalık fenotipi oluşuyor.

Prade-Willi / Angelman Sendromu 15.Kromozom üzerinde bulunan ve mühürlenen genlerin bulunduğu bölge

Dinamik Mutasyonlar Bu hastalıklardaki mutasyonlar diğer tek gen hastalıklarındaki gibi sabit nokta mutasyonu, delesyon, duplikasyon gibi sabit olmayıp, diğer kuşaklara aktarıldıkça artan nükleotid tekrarlarının sonucunda genin ifadesini değitiren mutasyonlardır. 3’lü tekrar bozuklukları olarak da bilinir.

Dinamik Mutasyonlar Dinamik mutasyonla oluşan hastalıklar OD, XR gibi tanımlanabilir ancak mutasyon oluşumu farklılık gösterir. Bazı genin belirli bölgesinde 3’lü nükleotit tekrarları bulunur (CAG,CGG, CTG ve AAG gibi). Bu tekrarlar belirli sayıda olamalıdırlar. Eğer artarlarsa Önce Premutasyon durumu (semptomsuz taşıyıcılık) Daha da artarlarsa mutasyon olur. Premutasyonlu gen sonraki kuşaklara hemen daima artarak mutasyon olarak iletilir.

Dinamik Mutasyonlar Antisipasyon Fenotipin sonraki kuşaklarda daha erken yaşlarda ve daha ağır bulgularla ortaya çıkmasıdır. Bu grup hastalıkta daha sıklıkla görülen bir durumdur. (Huntington Hastalığı ve Miyotonik Distrofi’de)

Dinamik Mutasyonlar Frajil X Sendromu (CGG) Huntington Hastalığı (CAG) Miyotonik Distrofi (CTG) Friedreich Ataksisi (AAG)

Frajil X Sendromu X kromozomu üzerindeki FMR1 geni 1. eksonunda bulunan CGG tekrarlarındaki artışla ortaya çıkan bir tek gen hastalığıdır. Normal CGG tekrar sayısı 60’tır Tekrar sayısı 60 ile 200 arasında olursa premutasyon adını alır. Klinik bulgu yoktur, ancak premutasyon sonrasında gen sonraki kuşağa aktarılırken tekrar sayısındaki artış de tetiklenerek 200’ün üzerine çıkar ve hastalık oluşur.

Huntington Hastalığı OD geçişi olan bir dinamik mutasyon hastalığıdır. Motor fonksiyonlar, kişilik ve kognitif bozukluklarla karakterize ölümcül bir hastalıktır. Huntingtin genindeki CAG tekrarındaki artış <36 normal 37-39 premutasyon ?? >40 hastalık ortaya çıkar.

Mitokondrial Hastalıklar Mitokondrilerin kendine ait sirküler yapıda bir genomu mevcuttur. Bu genomda 37 gen bulunur ve bunlar oksidatif fosforilasyonda rol alan enzimlerin alt ünitelerini kodlar. Mitokondri genomunda oluşan mutasyonlar sonucunda enerji metabolizmasının etkilendiği bir grup hastalık ortaya çıkar.

Mitokondrial Hastalıklar Ancak fertilizasyon sırasında spermlerdeki mitokondriler kuyruk bölgesinde toplandığından teorik olarak zigotun mitokondrilerinin tümüne yakını oositten yani anneden gelir. Böylece anne oositindeki mitokondrilerin mutasyonlar hem kız hem de erkek çocuğun etkilenmesine yol açacaktır.