KALITSAL METABOLİK HASTALIKLARIN BİYOKİMYASAL TEMELİ BYKM9033 DOKTORA DERSİ Hazırlayan: Prof.Dr. Nuriye Akev 2014-2015 Bahar Yarıyılı 2015-2016 Bahar Yarıyılı 2017-2018 Bahar Yarıyılı

Biokimyasal nedeni Bir veya birkaç genin ifadesindeki bozukluktan dolayı, genin kodladığı proteinin hatalı sentezi sonucunda meydana gelirler. Genellikle bu protein, metabolizmada anahtar bir basamağı kontrol eden bir enzimdir. Hastalık, enzim etkisiyle oluşan ürünün yokluğu veya substratların birikimi sonucu olur.

Kalıtım En çok görülen kalıtsal hastalıklar otozomal resesif (çekinik) geçişlidir. Otozomal resesif karakterdeki bir hastalığa sahip “hasta” bir kişinin hücrelerinde genin iki mutant kopyası (alleli) bulunur. Genellikle sadece genin bir mutant kopyasını içeren (heterozigot) ebeveyn (anne-baba), hasta değildir ve taşıycıdır. Bu yüzden 4 çocuktan biri hasta (homozigot), ikisi taşıycı, hiç mutant kopya içermeyen biri de sağlıklı olur. Hasta olma riski ¼’tür.

X-e bağlı resesif Burada mutant gen X kromozomunda olduğu için sadece bir X kromozomu içeren erkeklerin hasta olma olasılıkları daha fazladır. Bu ailelerde kadınlar taşıyıcı olurlar. Babalar X’e-bağlı hastalığı oğullarına geçiremezler.

1819-1901 Kraliçe Victoria

İngiltere Kraliyet ailesinde Hemofili Prens Albert Leopold Öldü İngiltere Kraliyet ailesinde Hemofili

Otozomal dominant Dominant hastalıkların daha nadir görülmesinin nedeni taşıyıcı sağlıklı bireylerin olmaması nedeniyle yaşam ve dolayısıyla çoğalma şansının daha az olmasıdır.

Genel Klinik belirtileri Kusma Gelişme yetersizliği Hepatosplenomegali Uzun süreli sarılık Mental gelişim geriliği, spastisite Özel bir koku veya bebek ara bezinin boyanması Hipoglisemi Metabolik asidoz Dirençli raşitizm Böbrek taşları

Enzim anomalilerinin tanısı İNDİREKT: artmış substrat veya artmış ürün ölçülmesi DİREKT: doku kültürü veya lökosit enzim analizleri PRENATAL TANI: Amniosentez: Nöral tüp defektleri tanısı için: a. Biokimyasal b. Kromozomal analizler Amniosit kültürü: Enzim analizleri Direkt DNA analizleri a. Amniositlerde hemoglobinopati b. Koryon villuslarında

Fetal kan analizleri - talasemi - hemoglobinopati - kanama hastalıkları Anne kanı analizleri - anansefalik, spina bifida, Rhesus uyuşmazlığı

Prenatal Tanı 1-Ultrasonografi 2-Amniosentez 3-Koryonik villus analizi (CVS) 4--Fetoprotein analizi (AFP)

Ultrasonografi Gelişen embriyo, gebeliğin 6. haftasından itibaren görüntülenebilir. Anormal bir durumun varlığı ise 16-20. haftalardan sonra anlaşılabilir. Ancak eğer anormallikler gözle görülmeyecek kadar azsa (örneğin Down sendromunda sadece ense kalınlaşması) bu yöntemle fark edilmeyebilir. Şüphe varsa veya annenin yaşı büyükse diğer yöntemlere başvurulur.

Amniyosentez Bu yöntemde annenin uterusuna bir iğneyle girilir ve amniotik sıvıdan örnek alınır. Amniotik boşluğa girereken fetusa zarar vermemek için tüm işlem ultrasonografik muayene altında yapılır (Resim 4). Prenatal tanı için gebeliğin 14-20. haftalarında amniosenteze başvurulur. Amniotik sıvı genellikle fetusun derisinden gelen fetal hücreleri içerir, bu hücreler kültürle çoğaltılarak kromozom analizi ve biokimyasal analizler yapılır. Örneğin Down sendromu 21. kromozomdaki trizomiden meydana geldiği için kromozom analizi ile kesin olarak tanı konabilir. Amniosentezde düşük olasılığı % 0.5’tir.

Koriyon villus analizi (CVS) Ultrasonografi altında, vajinadan girilerek uterus serviksinden bir kateter sokulur . Plasentadan korionik villus hücreleri alınarak kromozom analizleri ve çeşitli analizler yapılabilir. Hücreler yine kültürde çoğaltılarak biokimyasal analizler de yapılabilir. CVS amniosenteze göre daha erken, gebeliğin 9.5-12.5. haftalarında yapılabilir. % 0.5-1 arasında fetusa zarar verme ihtimali vardır.

Anne serumunda alfa-fetoprotein (AFP) analizi Fetus kanı erişikinde bulunan albuminin dışında AFP adlı bir protein içerir. Genelde bu proteinin çok az bir kısmı amniotik sıvıdan geçerek anne kanına geçer. Nöral tüp defektlerinde (anansefali ve spina bifida) bu miktar artar. Bu miktar fetus büyüdükçe arttığından artışın ay be ay izlenmesi önem taşır.  

Doğuştan metabolizma kusurlarının tedavisi Besinsel kısıtlama: fenilketonüride fenilalaninsiz diyet; galaktozemide laktozsuz (sütsüz) diyet. Eksik metabolitlerin yerine konması: konjenital adrenal hiperplazide, kortizol; lizozomal enzim eksikliklerinde enzimin i.v. verilmesi. Biriken metabolitin uzaklaştırılması: hemokromatozda: Fe+2; Wilson hastalığında: Cu+2 Kofaktör vitaminlerin büyük dozda verilmesiyle enzim endüksiyonu Organ transplantasyonu: Fabry hastalığında: böbrek; galaktozemi, Wilson, familial hiperkolesterolemi: karaciğer Semptomatik: kistik fibrozis, Duchenne müsküler distrofi

AMİNO ASİD METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI Amino asidler glomerül zarlarından süzülürler fakat renal tübüllerden tekrar geri emilirler. Amino asidlerin kandaki düzeylerinin yükselmesi, böbreklerden fazla miktarda atılmalarına ve dolayısıyla idrara taşmalarına (aminoasidüri) neden olur.

Primer aminoasidüriler Doğuştan gelen bir metabolizma bozukluğundan veya kalıtsal bir enzim eksikliğinden ileri gelirler. Bozukluk, amino asidin metabolizma yolunda veya amino asidin geri emilmesini sağlayan renal tübüler taşınma sisteminde olabilir. 1-Taşma aminoasidürisi 2-Renal aminoasidüri 3-Böbrek eşiğine bağlı olmayan aminoasidüri Primer aminoasidürilerin hepsi otozomal resesif hastalıklardır

Taşma aminoasidürisi: amino asidin plazma düzeyi tübüler geri emilme kapasitesini aşacak düzeyde olunca, kandaki miktarı böbrek eşiğini aşar ve amino asid idrara çıkar. Renal aminoasidüri: amino asidin plazma düzeyi normaldir ancak renal taşınma sisteminde konjenital ya da sonradan edinilmiş bir bozukluk vardır. (örn: sistinüri) Böbrek eşiğine bağlı olmayan aminoasidüri: kalıtsal metabolizma bozukluğuna bağlı olarak aşırı amino asid düzeyleri idrara çıkar, ancak plazma düzeyi normaldir çünkü amino asidin tümü dışarı atılır.

Sekonder aminoasidüriler Amino asid metabolizmasının meydana geldiği başlıca organ olan karaciğerin bozukluğuna bağlı Genel renal tübüler disfonksiyona bağlı Protein-enerji beslenme bozukluğuna bağlı

Homojentizat dioksijenaz eksikliği (Alkaptonüri) 1900’larda Archibald Garrod tarafından incelenmiş ve tek bir enzimin yokluğuna bağlı kalıtsal bir eksiklik olduğu ilk kez tanımlamıştır. Tirozin   Homojentizik asid (HGA) HGA oksidaz maleil asetoasetik asid fumaril asetoasetik asid asetoasetat+ fumarat yolu bozulur. HGA hücrelerde ve dolayısıyla vücut sıvılarında birikir.

ALKAPTONÜRİ (Ochronosis)

FENİLKETONÜRİ (PKU) İlk kez Fölling 1934’te hastalığı tarif etti Fenilalanin-4-monooksijenaz eksikliği. Otozomal resesif Fenilalanin düzeyi normalin 10 katına çıkabilir. Fenil piruvik asid ve fenil laktik asid artar. Zeka geriliği

Fenilalanin metabolizması Tirozin Hidroksilaz Fenil laktik asit, Fenil piruvik asit, Fenil asetik asit İdrarda fare sidiği, küf kokusu Fenilalanin metabolizması H4 biopterin H2 biopterin O2 H2O Diyet proteini Doku Epinefrin Melanin Tiroksin CO2+H2O Melanin

E.K. 5 aylık, Beslenirken kusma, havale ile getirildi.

PKU Nedenleri Fenilalanin-4-monooksijenaz (hidorksilaz) eksikliğinden dolayı fenilalnin tirozine dönüşemez. Fenilalanin diğer yıkılma yollarıyla oluşan fenilasetik asid, fenil laktik asid kanda birikir ve idrara çıkar (karakteristik koku) Tirozin oluşmadığından, tirozinden oluşan melanin de oluşamaz (sarı saç, açık ten) Fenilanin beyinde birikir (zeka geriliği)

PKU belirtileri Egzema Kusma Egzema (deri lezyonları) Mikrosefali Tremor (titremeler) Spastisite (istemsiz kol ve bacak hareketleri) İdrar, nefes ve terde karakteristik “fare sidiği” (küf) kokusu Epilepsi nöbetleri Hiperaktivite Zeka geriliği Saç, cilt, göz rengi açık

PKU Tanısı Guthrie testi: Bacillus subtilis’in üremek için fenilalanine ihtiyaç göstermesine dayanır. Kan fenilalanin tayini Spekrofotometrik yolla, Florometrik yolla, Yüksek basınçlı sıvı kromatografisi (HPLC) FeCl3 testi: 6 damla idrar üzerine 3 damla % 10 FeCl3 damlatılır. Meydana gelen ve 1-2 dakika içinde açılan zeytuni yeşil renk hastalığı düşündürür.

PKU tarama testleri

PKU tedavisi Fenilalaninsiz özel diyet yıllarca (en az ergenliğe kadar) Aspartam yasak (ömür boyu) Doğum sonrası tarama Prenatal tanı (Aile hikayesi olanlarda bilhassa) DNA analizi ile Görülme sıklığı 1/10000

Tirozinemiler Tirozinemi Tip I (Herediter Tirozinemi, Hepatorenal Tirozinemi) Otozomal resesif geçişlidir. Fumaril asetoasetat hidrolaz enziminin eksikliği sonucu tirozin ve metabolitleri orta derecede artar. Karaciğer, böbrekler ve santral sinir sistemi ciddi derecede etkilenir. Tirozin ara metabolitleri vücutta birikir, özellikle süksinilaseton. Ölüm genellikle 2 yaşından önce karaciğer yetmezliğinden olur. Tanı, Karaciğer biyopsisinde veya fibroblast kültüründe fumarilasetoasetat hidrolaz aktivitesinin yokluğunun veya eksikliğinin gösterilmesi ile konulur.

Tirozinemi Tip I Büyüme ve gelişme geriliği Hepatomegali Sarılık Erken Bulgular Sık Rastlanan Bulgular Büyüme ve gelişme geriliği İrritabilite Kusma, Diare Ateş Hepatomegali Sarılık Hipoglisemi, Kanama eğilimi (melena, hematüri ve ekimoz) Ayak ağrıları Hastaların bazılarında artmış metionin metabolitlerine bağlı çürük lahana kokusu vardır. Hastalarda ayak ağrıları, ciddi karın ağrısı, hipertoni ve kusma, paralitik ileus, kendi kendini sakatlama-zarar verme (self-mutilasyon)  olur.

Tedavi Tirozin, metionin ve fenilalaninden kısıtlı diyet: hastaların çoğunda tek başına diyet ile gidiş kontrol altına alınamamaktadır. En etkili tedavi erken dönemde karaciğer transplantasyonudur.

Tirozinemi Tip II (Richner Hanhart Sendromu) (Okulokütanöz Tirozinemi) Belirtileri: Gözlerde aşırı sulanma, gözlerde kızarıklık, gözlerde ağrı, ışığa karşı hassasiyet (fotofobi), göz çevresindeki kızarıklıklar, cilt lezyonlarından önce görülebilir. Deride kızarıklıklar. Göz lezyonları yaşamın ilk aylarında, cilt lezyonları ise daha sonra çıkar.

Otozomal resesif geçişlidir. Mental retardasyon, elde ve ayak tabanında hiperkeratoz ve herpetiform korneal ülserasyonlarla karakterizedir. Ciddi hipertirozinemi (25-50 mg/dl) ve tirozinüri vardır. Tirozin transaminaz (aminotransferaz) eksikliği vardır. Tirozinemi tip 1’den farklı olarak karaciğer, böbrek fonksiyonları ve diğer aminoasidlerin serum konsantrasyonları normaldir. Tedavi: Tirozin ve fenilalaninden kısıtlı diyet verilmesiyle klinik ve laboratuar bulgular hızla düzelir. Diyet erken dönemde başlanırsa zeka geriliği gelişimi önlenebilir.

Akçaağaç Şurubu İdrar (Maple Syrup Urine) Hastalığı (MPU) -Keto asid dehidrojenaz’ın kalıtsal yokluğu Yan dallar içeren amino asidler, lösin, izolösin ve valin, oksidatif dekarboksilasyona uğrayamazlar , -keto asidler kanda birikir ve idrara taşar İdrarda keto asidlerin varlığından kaynaklanan yanmış şeker kokusu Kusma, nörolojik nöbetler, koma, ölüm Geri zekâlılık

Hiperhomosisteinemi, Homosistinüri Metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) ve sistationin sentetaz enzimlerinde defekt Ayrıca koenzim görevi yapan folat ve B12 vitaminlerinin eksikliğinden kaynaklanabilir Metioninden homosistein sentezi olamaz Homosistein düzeylerinde yükselmenin gerek arteriyel, gerekse venöz tromboza eşlik edebildiği bildirilmiştir

Amino asidlerin taşınma bozukluklarından ileri gelen doğuştan bir hastalık olduğu gibi, kalıtsal başka hastalıklara bağlı olarak (galaktozemi, herediter fruktoz intoleransı, von Gierke hastalığı, Wilson hastalığı, talasemiler) da gelişebilir. Ağır metal zehirlenmeleri (Cd, Pb,Hg), ciddi beslenme bozuklukları (Kwashiorkor), nefrotik sendrom, renal tubuler nekroz gibi durumlarda da ortaya çıkabilir.

Fanconi sendromu Böbrek mikrotübüllerinde, mikrofilamanlarda, lizozomlarda ve/veya (Na+/K+)-ATPaz pompasındaki bir bozukluktan dolayı, glomerüler filtratın geri emilmesinde bir yetmezlik söz konusudur. Sendrom, kemik bozuklukları (raşitizm, osteomalazi), poliüri, glukozüri, aminoasidüri, hiperfosfatüri, hipokalemi, hipoürisemi ile seyreder.

KARBOHİDRAT METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI Laktoz intoleransı Laktozu glikoz ve galaktoza çeviren laktaz (β-galaktozidaz) enzimindeki genetik eksiklik Gastrointestinal semptomlar (Bağırsak gazı ve diyare) Laktoz içeren ürünlerin tüketilmesi kısıtlanır

Kalıtsal fruktozüri, esansiyel fruktozüri Kalıtsal fruktoz intoleransı Aldolaz B (fruktoz-1,6-difosfat D- gliseraldehid-3-fosfat liyaz)’nin doğuştan eksikliği Hipoglisemi, kusma, gelişme geriliği Fruktozüri 250 mg/kg i.v. fruktoz alımından 5-40 dakika sonra hipoglisemi görülmesi ile tanı Diyette sakkaroz (şeker), fruktoz, sorbitol kısıtlaması

Esansiyel fruktozüri Fruktozu fruktoz-1-fosfata çeviren hepatik fruktokinazın doğuştan eksikliği Genellikle indirgeyici maddeler için idrar testi yapılırken tesadüfen saptanır

Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği (favizm, primakine duyarlılılık Kore savaşı sırasında Amerikalı zencilerde sıtma tedavisinde kullanılan primakin adlı ilacın verilmesinden sonra ciddi hemolitik anemi görülmüştür. Ayni etki duyarlı kişilerin çiğ bakla tohumu yemesinden sonra veya bu bitkinin polleni ile temasa gelmesinden sonra da görülmüştür. Eritrositler, primakin, sülfonamidler, analjezikler, diüretikler, hipoglisemiyan ajanlar gibi yükseltgen maddelerin etkisine maruz kaldığında H2O2 meydana gelir.

Normal olarak kanda hemoglobinin %1. 7’si metHb şeklinde bulunur Normal olarak kanda hemoglobinin %1.7’si metHb şeklinde bulunur. Eritrositlerde H2O2 birikmesi Hb’nin metHb’ne yükseltgenme hızını arttırarak eritrositlerin yaşam süresini kısaltabilir, yani hemolize neden olabilir. Eritrositlerde bulunan ve selenyum içeren bir enzim olan, glutation peroksidaz, H2O2 moleküllerini ortamdan uzaklaştırarak eritrositleri hemolize karşı korur. Bazı kanserlerin oluş sıklığı (insidansı) ile kan selenyum ve glutation peroksidaz aktivitesinin düşük düzeyleri arasında bağlantı olduğu bildirilmiştir.

Eritrositlerin içinde cereyan eden pentoz fosfat yolu, okside olmuş glutatyonun (G-S-S-G) glutatyona (2 GSH) indirgenmesi için gerekli olan NADPH’ı sağlar. Bu indirgenme olayı, FAD içeren bir flavoprotein olan glutatyon redüktaz tarafından kataliz edilir. İndirgenmiş glutatyon, Se içeren bir enzim olan glutatyon peroksidaz tarafından kataliz edilen bir reaksiyonla, eritrosit içindeki H2O2’yi ortamdan uzaklaştırır

Glukoz-6-P + NADP+ 6-fosfoglukonat + NADPH glukoz-6-fosfat dehidrogenaz GSSG + NADPH 2GSH + NADP+ glutation redüktaz H2O2 + 2GSH 2H2O + GSSG glutation peroksidaz

Pentoz fosfat yolu

glutation peroksidaz

Bu hastalığın nedeni glukoz-6-P dehidrogenaz enzimini belirleyen genin bulunmaması değildir. Gen öyle bir değişikliğe uğramıştır ki, sentezlenen enzim dayanıksızdır ve hücrenin içinde parçalanır. Enzim katalitik özelliği açısından değişmemiştir. Bu hata, parçalanan enzimin yerine yeni sentezlenen enzimi koymayı başarabilen hücreler için önemli değilken, protein sentezi için gerekli olan elemanlardan yoksun olan alyuvarlarda anemiye yol açar.

Glikojen depo hastalıkları Glikojenin yıkımında rol alan enzimlerin doğuştan yokluğu sonucunda glikojenin dokularda birikmesiyle oluşan hastalıklardır. Enzimlerine göre 9 tip hastalık belirlenmiştir. Karaciğer ve kas en çok etkilenen organlardır. Karaciğer formları: (Tip I, III ve VI), hepatomegali, (glikojen miktarının artmasına bağlı) ve hipoglisemi (glikojenin glukoza dönüşememesi nedeniyle), Kas formları (Tip II, III, V ve VII) daha ılımlı seyreder; genellikle gençlik çağında egzersizden sonra kas krampları ve yorgunlukla karakterizedir. Her tipin tanınmasında spesifik enzimin dokudaki noksanlığı saptanır.

Tip Eksik enzim Etkilenen organ Klinik bulgular I von Gierke Glukoz-6-fosfataz Karaciğer böbrek bağırsak Hepatomegali, hipoglisemi, ketozis, gelişme geriliği, hayat 1. yaşta durur II Pompe Lizozomal -1,4 glikozidaz Tüm organlar Kardiyomegali, kalp yetmezliği, normoglisemi, hayat 2. yaşta durur III Cori veya Farbe Amilo 1,6 glukozidaz (dallanmayı bozan enzim) Karaciğer, kalp, kas Tip I gibi ama ılımlı IV Andersen (amilopektinoz) Dallandırıcı enzim Karaciğer ve dalak Artan siroz, hayat 2. yaşta durur V Mc Ardle Kas fosforilazı Kas Kas krampları, egzersize dayanıksızlık, miyoglobinüri. Gelişme normal VI Hers Karaciğer fosforilazı Karaciğer VII Fosfofruktokinaz Tip V gibi VIII Fosforilaz kinaz Hepatomegali, hipoglisemi (ılımlı) IX Karaciğer fosforilaz kinazı Karaciğer kas Hepatomegali

Lizozom depo hastalıkları Hücrelerin lizozomlarında bulunan hidrolitik enzimler tarafından normal olarak parçalanması gereken maddelerin, bu enzimlerin doğuştan yokluğu yüzünden parçalanamayarak hücrede birikmesi sonucunda meydana gelen hastalıklardır. Lizozom depo hastalıkları dokularda biriken maddelerin veya idrardaki metabolitlerinin tayin edilmesiyle tanınır.

Lizozom depo hastalıkları 3 çeşittir: Mukopolisakkaridozlar (mukopolisakkaridler birikir) Oligosakkaridozlar (oligosakkaridler birikir) Mukolipidozlar, sfingolipidozlar (sfingolipidler birikir)

Mukopolisakkaridozlar (MPS) Hastalık Eksik enzim Biriken metabolit Bulgular Hurler sendromu (Gargyolizm*) L-iduronidaz Dermatan sülfat, heparan sülfat Kaba yüz, basık burun,büyük dil, kıllı kalın deri, kornea opasitesi, ilk 10 yılda ölüm Hunter (X’e bağlı) İduronat sülfataz Hurler’e benzer, daha hafif, kornea opasitesi (-) Sanfilippo (Geç infantil) 3 tip 3 tip için farklı Heparan sülfat Minimal iskelet kusurları, ciddi SSS etkileri, 2-10 yılda ölüm Morquio sendromu Asetil galaktozamin sülfataz Keratan sülfat Skolyoz, kilyoz, nanizm, hepatosplenomegali Maroteaux-Lancy sendromu Aril sülfataz-B (ARS-B) Dermatan sülfat Ciddi kemik ve kornea değişiklikleri

Hurler sendromu (Gargyolizm) Teşhis: Prenatal : amniosentez, eksik enzim aktivitesi araştırılır. Postnatal: biriken metabolitleri araştırılır (kan ve idrarda).

Gargoyle

Oligosakkaridozlar Hastalık Eksik enzim Biriken metabolit Bulgular Aspartilglikozilaminüri Aspartilglukozilaminaz Aspartilglukozamin Hafif iskelet bozuklukları, lens opasitesi, kaba yüz Mannozidoz Alfa mannozidaz Oligosakkaridler Hurler’e benzer Fukozidoz Alfa fukozidaz Glikopeptid, glikolipid Sialidoz Sialidaz Sialil oligosakkaridleri Ciddi iskelet kusurları, kornea opasitesi

Sfingolipidozlar Hastalık Eksik enzim Biriken metabolit Bulgular GM1 gangliozidoz β-galaktozidaz GM1 gangliozid Keratan-S benzeri glikozaminoglikan İlerleyici sinir sistemi dejenerasyonu Tay-Sachs (GM2 gangliozidoz) Heksozaminidaz A GM2 gangliozid Göz dibinde kiraz kırmızısı leke Gaucher -Tip I Erişkin, non-nöropatik Glukoserebrozidaz Serebrozid (dalak, karaciğer makrofajlarda) Hepatosplenomegali, anemi -Tip II Akut nöropatik " İlk 6 ayda başlar SSS bozukluğu, Hepatosplenomegali -Tip III (juvenil) subakut nöropatik Çocuklukta nörolojik bulgular (+) Niemann Pick A-tipi akut infantil tip Sfingomiyelinaz Sfingomiyelin SSS harabiyeti, Hepatosplenomegali, 3. yaşta ölüm

Hastalık Eksik enzim Biriken metabolit Bulgular Metakromatik lökodistrofi (en sık geç bebeklik) ARS-A 1. yaştan sonra motor fonksiyonu, sonra konuşma bozukluğu Juvenil, erişkin 4-8 yaşlarda öğrenme güçlüğü, 20 yaşından sonra demans Fabry (X’e bağlı resesif) -galaktozidaz Seramid TG Kornea distrofisi, katarakt, böbrek fonksiyonu bozuklukları Krabbe (globoid lökodistrofi) Galaktozil seramid β-galaktozidaz Galaktoserebrozid, sülfatid Zekâ ve motor geriliği, körlük, sağırlık, 2. yaştan önce ölüm Diğer lipidozlar Wolmon Lizozomal asid lipaz CE, TG Hepatosplenomegali, adrenal kalsifikasyon Hepatik kolesterol ester depo hastalığı Hepatik asit lipaz CE (karaciğer) Refsum Fitannik asid hidrolaz Fitannik asid Periferik nöropati, retinitis pigmentosa, deri ve kemik anomalileri

Tay-Sachs hastalığı GM2-gangliozidoz veya hekzozaminidaz A eksikliği adlarıyla da bilinir. Otozomal resesif geçişlidir. Bu hastalığın moleküler temeli HEXA genindeki bir mutasyona dayanır. GM2 gangliozidinin beyindeki sinir hücrelerinde birikmesinden meydana gelir. 1881 de ilk kez retinada kırmızı noktayı tanımlayan İngiliz göz hekimi Warren Tay’ın ve Amerikalı nörolog Brand Sachs’ın adı verilmiştir.

Tay-Sachs hastalığı Retinada kırmızı nokta

Eşkenaz musevilerinde daha çok görülür Eşkenaz musevilerinde daha çok görülür. Kistik fibroz ve orak hücre anemisine göre daha nadir bir hastalıktır. Ucuz bir enzim tarama testi geliştirilen ve kitlesel kan taraması yapılabilen ilk genetik hastalıktır. Kanda hekzozaminidaz A saptanır. Çocuk, genç ve erişkin tipleri vardır. Hepsinde oftalmoskopla retinada kırmızı nokta görülür. Tarama testleri sayesinde hastalık 2005 yılında eradike olmuştur.

Gaucher hastalığı En sık görülen lizozom depo hastalığıdır. Enzim defekti glukoserebrosidaz (glukozil seramid ß-glukozidaz) dadır. Otozomal resesif geçiş gösterir. Eşkenaz Yahudileri arasında sık görülür. Glukoserebrozidler RES hücrelerinde birikir. Tipik Gaucher hücreleri

Gaucher Hastalığı Tip I; Yetişkin (Adult) Tip: Kronik nonnöropatik tiptir Başlıca belirtiler; Hepatosplenomegali Hipersplenizme bağlı hematolojik anormallikler (anemi, trombositopeni) Osteoporotik kemik lezyonlarına bağlı olarak patolojik kırıklar (özellikle femur erlenmayer şişesine benzer). Eklemlerde şişlik, deride sarı-kahverengi pigmentasyon bulunabilir. Santral sinir sistemi tutulmaz. 60-80 yaşına kadar yaşayabilir.   

Tip 2; Akut Nöropatik veya Çocuk (İnfantil) Tip: Santral sinir sistemi ağır olarak tutulur Beyin büyüklüğü azalır. Nöron dejenerasyonu oluşur 2 yaş civarında ölümle sonuçlanır. Hastalık ilerledikçe opistotonus, deserebre rijidite, strabismus gelişir. Kiraz kırmızısı maküla (Japon bayrağı) oluşabilir.

Tip 3; Subakut Nöropatik Tip: 10. yaşa doğru ortaya çıkar. Santral sinir sistemi yanında organlar tutulur. Davranış bozukluğu, nöbetler, ataksia, periferal nöropati, miyoklonus, oftalmopleji, ekstrapiramidal ve serebral belirtiler ve demans bulunur. 

Genel tanı prensipleri: 1- Klinik tablo ve röntgen bulguları (patolojik kırıklar, aseptik nekroz, femur alt ucunun erlenmayer şişesi şeklinde olması) hastalığı düşündürür. 2- Kemik iliğinde tipik Gaucher hücrenin görülmesi (Gaucher hücresi, retiküler veya sinusoidal endotelyal hücrelerden menşe alan fusiform histiositlerdir. 15-85 m büyüklüğünde, bir veya daha fazla küçük koyu nükleus ekzantrik olarak lokalize olur. Sitoplazması mavi boyanır. Buruşturulmuş ipek gibidir) tanıda önemlidir.

3- Serum asit fosfataz yüksektir. 4- Beyaz küre ve deri fibroblast kültürlerinde glukoserebrosidaz enzim aktivitesinin ölçülmesi (Normalin %20 sinin altında) ile tanı konulur. 5- Karaciğer iğne biopsisinde glukoserebrozid birikiminin gösterilmesi tanıda önemlidir. Prenatal tanı: Amniotik hücre kültürü ve koryonik villüsde enzim çalışması ile mümkündür.  Tip I, Eşkenazlarda ve bütün etnik gruplarda bulunur. Tip II, etnik orijinli değildir.

Tedavi Tedavi semptomatiktir. Tedavi prensipleri: a) Hipersplenizm varsa splenektomi yapılır. b) Ortopedik takip gereklidir. c) Enzimlerin İ.V verilmesi uzun süreli iyileşme sağlamaz. d) Analjezik; ağrılar için gerektiğinde verilir. e) Dalak, böbrek veya KI transplantasyonu yapılabilir. f) Somatik hücre gen tedavisi araştırılıyor.

ÜRE SİKLUSU ENZİMLERİNİN EKSİKLİĞİ Sitrulinemi: Argininosüksinat sentetaz eksikliği Argininosüksinik asidüri: Argininosüksinat liyaz eksikliği Argininemi: Arginaz eksikliği Hiperornitinemi: Ornitin dekarboksilaz eksikliği Hiperammonemi:

Hiperammonemi: Hiperammonemi tip I: Karbamoil fosfat sentetaz enziminin doğuştan yokluğu. Hiperammonemi tip II: Ornitin transkarbamoilazın doğuştan eksikliği.

Hiperammonemi tip I Hiperammonemi tip II

PURİN VE PİRİMİDİN METABOLİZMASI KUSURLARI Hiperürisemi : purin metabolizmasındaki bir defekt veya ürat metabolizmasını ikincil olarak etkileyen enzim eksiklikleri

Hiperüriseminin nedenleri İdiopatik (primer) ürisemi (mekanizması tam olarak bilinmeyen) Ürat yapım hızı artmıştır PRPP ve glutamin düzeyleri artmıştır Kalıtsal metabolik hastalıklar Purin metabolizmasındaki enzimlerin değişen aktiviteleri PRPP sentetaz HGPRT enzim defekti Diğer enzim defektlerine sekonder olanlar Glikojen depo hastalığı tip I (glukoz-6-fosfataz eksikliği)  

Hücre yapım ve yıkımının artması Malign hastalıklar Miyeloproliferatif ve lenfoproliferatif bozukluklar, multipl miyeloma, polisitemia vera rubra Eritrosit yapımı bozuklukları Hemoglobinopatiler, talasemi, pernisiyöz anemi Ürat sentezinin artması Etanol Etanolden asetat yapımının yol açtığı ATP yıkımı hızlanması

Ürat atılımının azalması Primer (idiopatik): gutlu hastalarda Sekonder: renal yetersizlikte glomerüler filtrasyon hızının düşmesine bağlı olarak ürat atılmasında bozulma Açlık, diabetik ketoasidoz İlaç tedavisi Aspirin, tiazid grubu diüretikler  

Lesch-Nyhan sendromu Hipoksantin guanin fosforibozil transferaz (HGPRT) aktivitesinin yetersiz olduğu, X’e bağlı nadir bir bozukluktur. Aşırı ürat yapımı yanında diğer bulgular nörolojiktir. Bunlar arasında, kendi kendine zarar verme (self destruction), mental gerilik ve spastisite sayılabilir.

Adenozin deaminaz (ADA) eksikliği= Kombine immun yetmezlik (SCID=severe combied immune deficiency) 5’-nukleotidaz adenozin deaminaz AMP Adenozin İnozin Deoksi ATP 100 kat artar ve ribonukleotid redüktaz inhibe olduğundan DNA sentezi inhibe olur. B ve T lenfositler gelişemez. Otozomal resesif bir hastalıktır. Bebekler doğuştan çok ağır bir immun yetmezlik gösterdiklerinden, ancak steril balonlarda yaşamlarını devam ettirebilirler. Tek bir genin bozukluğundan ileri geldiği için, gen tedavisi için ABD’de denenen ilk hastalıktır.

“Bubble boy” David Wetter

Kistik fibrozis Beyaz ırkın çocuklarında 1/2500 oranında rastlanır Membran iletkenlik düzenleyicisindeki (CFTR=cystic fibrosis tranmembrane conductance regulator) kusur nedeniyle oluşur. CFTR kodlayan gendeki eksiklik, CFTR’de bir amino asidin, fenilalaninin yokluğuna neden olur  hücre zarından klor taşınması bozulur.

Kistik fibrozisin sonuçları Bunun sonucunda: Salgıların elektrolit içeriğinde anormallikler oluşur Salgıların su içerikleri azalarak kıvamları koyulaşır. Epitel hücrelerinden salgılanan proteinler sindirim, kayganlaştırıcı ve koruyucu işlevlerini yapamazlar. Ayrıca koyulaşmış salgılar bazı kanallarda tıkanıklıklara da yol açarlar.

Kistik fibrozis

Kistik fibroziste klinik bulgular İlerleyici akciğer hastalığı (bronkopnömoni,bronşektazi=bronşların genişlemesi) Pankreas yetmezliği ve enzimlerin eksikliğinden dolayı steatore (=yağlı dışkı) Mekonyum* ileusu (sindirim bozukluğundan dolayı) Genitoüriner sistemde kanalların tıkanmasından dolayı sonraki yıllarda infertilite * Mekonyum, anne karnındaki bebeğin dışkısına verilen isimdir. Mekonyum anne karnındaki dördüncü aydan itibaren birikmeye başlar. Normalde doğumu takiben ilk 24 saat içinde mekonyum atılır. Özellikle kistik fibrozis denilen vücut içinde sıvı değişimi ile ilgili kanalları ilgilendiren genetik bir hastalıkta ve mukopolisakkaridozlar denilen bir diğer hastalık grubunun yeni doğan bebeklerdeki ilk bulgusu olarak dikkat çekmektedir. 

Kistik fibrozis tanısı Ter klor konsantrasyonunun 60 mmol/L’nin üzerinde olması Mekonyumun albumin içeriğinin belirlenmesi Kandaki immunoreaktif tripsin düzeylerinin saptanması DNA analizi ile prenatal tanı

Kistik fibrozis tedavisi Kistik fibroz değişik şekillerde ilerler. Yaşam şansı son yıllarda giderek artmaktadır. Şu anda hastaların yarısından fazlası 20’li yaşların sonlarına kadar yaşamakta, bazıları 50’li yaşların ilerisine gitmektedir. Günümüzdeki tedavinin amaçları, enfeksiyon kontrolü, mukus temizlenmesini uyarmak ve beslenmeyi düzeltmektir. Antibiyotik tedavisi, pankreas enzimlerinin dışardan verilmesi. Bozuk genin lipozomla birleştirilerek yerine konması ve inahalasyonla verilmesi araştırma aşamasındadır.

HEM METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI Hem, porfirin sentezinin son ürünüdür. Son basamakta porfirin halkasının merkezine demir atomu yerleştirilir ve ferroprotoporfirin (hem) meydana gelir. Porfirinler besinlerle de alınabilir, ancak besinlerle alınan porfirin halkası hem sentezi için kullanılamaz ve dışkıyla atılır. Organizma porfirin halkasını düz zincirli öncül maddelerden “de novo” (yeniden) sentezler. Bu öncül maddeler glisin ve süksinil CoA’dır. Glisin endojen olarak sentezlenebilen bir amino asittir. Süksinil CoA ise sitrik asit siklusunun ara maddesidir.

Porfiriler Grekçe “porphura” (mor, koyu menekşe rengi, eflâtun, purpur). Porfirialar hem sentezindeki enzimlerin kısmen eksikliği sonucu hem (porfirin) sentezinin bozulması ve kusurlu basamağın öncesindeki hem öncüllerinin aşırı birikimi ile karakterize bir hastalık grubudur. Klinik belirtileri: karın ağrısı, kabızlık, taşikardi, hipertansiyon, kas krampları, fotosensivite (ışığa aşırı duyarlılık), deride kabarcıklar, psikozdur.

Kral III. George 1738-1820 arasında hüküm sürdü. Amerikan kolonilerini kaybeden kral olarak da bilinir. Kral 50, 63, 66 yaşlarında “delilik atakları” geçirdi. Doktorların tuttuğu notlarda, hızlı nabız, ateş, sarı veya kırmızı (kanlı) gözler, karın ağrısı, kabızlık, bacak krampları, kollarda kabarcıklar, kırmızı şarap renkli idrar, düzensiz konuşma, halüsinasyonlar gibi belirtiler kaydedilmiştir. 1738-1820

Talasemiler Hemoglobinde, globin zincirinin sentezindeki doğuştan kusurdan ileri gelirler.  zinciri sentezlenmez, hemoglobin A’nın yapısı 22 yerine  olursa, -talasemi,  zinciri sentezinde bir bozukluk olursa ve Hb  olursa, -talasemi meydana gelir. Talasemilerin Akdeniz civarındaki halkların hastalığı olarak bilinmelerine rağmen, artık dünyada yaygın oldukları gözlemlenmektedir. Siyah Amerikalıların %30’unda -talasemi geni görülmektedir. - talasemi’ye Akdeniz anemisi adı verilmektedir ve gerçekten de daha çok güney Asya ve Akdeniz civarındaki halklarda yaygındır. Homozigot -talasemi’ye majör talasemi adı da verilir. Çok ciddi belirtileri vardır ve genellikle fetal hayatta ölümle sonuçlanır. Ciddi anemi, hemoliz, karaciğer ve dalak büyümesi, gelişme ve zekâ geriliği ile karakterizedir. Heterozigotlarda hastalık daha ılımlı seyreder.

Yetişkin hemoglobini iki alfa ve iki beta zincirinden oluşur

Hemoglobinopatiler Globin zincirlerinden birindeki yapısal bozukluklardan ileri gelen patolojik durumlardır. Aşağı yukarı 600 değişik tipte Hb belirlenmiştir. En çok bilineni orak hücre anemisidir. Burada globinin -zincirinde 6 No.lu glutamat yerine valin geçmiştir. Bu bozukluktan dolayı eritrositlerin bir kısmı orak biçimde kıvrılırlar, hastalığın adı da buradan gelmektedir. Homozigotlarda hastalık ağır seyrder: ciddi anemi, eklem ağrıları, kemik nekrozu çeşitli organlarda infarktlar. Heterozigotlarda ise daha ılımlı seyreder.

Orak hücre anemisi (Sickle cell anemia)

Kalıtsal hastalıkların tedavisi Eksik olan enzimi yerine koymak Besinsel Kısıtlama Organ transplantasyonu Gen tedavisi Biriken metaboliti yok etmek Semptomatik Ailede hastalık olanlarda evlilik öncesi test. Akraba evliliklerinin ve kapalı toplumların önlenmesi.

Gen tedavisi Geleceğin tedavisidir Henüz araştırma aşamasındadır. 2000 klinik çalışma yürütülmüştür Gen tedavisi ilacı piyasadadır, 2012’de onay almıştır: Lipoprotein lipase deficiency (LPLD)’de kullanılacak: Alipogene tiparvovec (Glybera) Henüz araştırma aşamasındadır. Güvenliği tartışılmaktadır Başarı azdır Yan etkileri vardır Pahalı (Glybera 2013’te dünyanın en pahalı ilacı)

Gen tedavisi Mutasyona uğramış geni sağlıklı genle değiştirmek Mutasyona uğramış geni inaktive etmek (“knock-out”) Hastalıkla savaşacak yeni bir geni organizmaya sokmak Genler direkt olarak hücrelere sokulamazlar “vektör” adı verilen taşıyıcılar kullanılır, bunlar: Virusler Kök hücreler Lipozomlar

Gen tedavisi için denenen hastalıklar Leber’s Congenital Amaurosis (LCA) retina hastalığı ADA-SCID (Adenosin deaminase-severe combined immunodeficiency) Hemofili Talasemi Müsküler distrofi www.mayoclinic.org ghr.nlm.nihgov/handbook/therapy/genetherapy Wikipedia/genetherapy

Meme kanseri riski taşımayan ilk bebek dünyaya geldi. Laboratuarda elde edilen 5 embriyodan ikisinde ileride kansere sebep olan genin bulunmadığı tespit edildi ve bu embriyolar ana rahmine yerleştirildi, bunlardan biri doğumla sonuçlandı. Mutasyona uğratılmış BRCA1 geninin taşınmasının yumurtalık kanseri riskini de % 50 oranında artırdığı belirtilerek bebeğin bu kanserden de bağışık olacağı belirtildi. Bebeğin, babasının annesi, büyükannesi, kız kardeşi ve yeğeninde 20li yaşlarda meme kanseri görüldüğü için anne ve baba genetik tarama testine başvurdu. Embriyo tarama ve doğum işlerini yürüten doktorlar, bu bebeğin aile tarihindeki kanser zincirini kıracağını umuyor. Hürriyet Gazetesi 10.1.2009

akraba evliliklerinden doğan 100 bebekten 9'u özürlü veya hastalıklıdır.

El kızından gelinim olsun Sağlıklı bebeklerim doğsun...

Doğum oranı çok olan bir ulustan, insan hayatına önem vermesi, her kişiye aynı biçimde saygı göstermesi beklenemez. André Gide

Bir ulusun büyüklüğü, nüfusunun çokluğu ile değil, akıllı ve erdemli kişilerin sayısı ile belli olur. Victor Hugo (Saatli Maarif Takviminden)