Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Yenidoğan Yoğun Bakım Birimi Olgu Sunumu 5 Şubat 2013 Uzm. Dr. İlkay Er Doç. Dr. Ayla Günlemez

BEBEK A., 1 haftalık, E Şikayet: Emmeme, ağlamama hareketlerinde azalma Hikaye: 35 y anne, G6D2P4Y3 2850 gr, 38+3 GH, C/S, özel hst 2 gün önce, dış merkez özel hst FM: Dehidrate, ikterik, bradikardik, hipoaktif Lab: Na:117 mEq/l K+:11 mEq/l Cl:95 Cr:0,82 Tedavi: SF yükleme, hidrasyon, ventolin nebül, IV Ca glukonat, insülin+glukozlu mayi, NaHCO3 İzlemde hipoglisemisi ve hipotansiyonu yok K+ devam etmesi üzerine hastanemize sevk

G3: Kız, 1 haftalıkken emmeme, ishal ZKKD hst K yüksek, Tuz eksikliği Prenatal: Aylık takipli, USG N Soygeçmiş: Anne 35 Y, ss, 0 Rh(-) Baba 36 Y, ss, 0 Rh (+) Hastamız 0 Rh (-) DC (-) Aynı köyden G1- G2: Düşük G3: Kız, 1 haftalıkken emmeme, ishal ZKKD hst K yüksek, Tuz eksikliği Ailenin adını hatırlayamadığı bir hormonu yüksek 29 günlükken eks G4: 8 Y, E, ss G5: 4 Y, E, ss G6: Hastamız

Fizik Muayene GD: Orta, bilinç açık, aktivitesi azalmış VA:2420 gr (%15 kayıp) SS:48/dk TA:86/52(64) Turgor tonus azalmış, mukoza kuru İkterik, boyun altı ve kollarda milia KVS: Ritmik, S1+ S2+ Üfürüm yok SS: N GIS: Organomegali yok GÜS: Haricen E, penis boyu 3 cm, Hiperpigmentasyon yok, Testisler scrotumda.

LABORATUVAR KG: ph: 7,35 HCO3:18,8 PCO2:35 Na:122 K:6,4 KŞ:130(stik) Yatışın 2. saatinde hiperpotasemiye bağlı kardiyak arrest ve resüsitasyon gereksinimi KG: ph: 7,o8 HCO3:12 PCO2:50,4 Na:120 K:9,2 EKG: Ciddi hiperpotasemi bulguları Biyokimya Na:120 K:10↑ Cl:96 Cr: 0,71 İdrar Na:104 K:5,1 Abdomen USG: N Hormonlar

ÖN TANINIZ NEDİR? PATOLOJİK BULGULAR Emmeme, hareketlerde azalma Aritmi Dehidratasyon Benzer şikayetlerle kardeş ölüm öyküsü Ağır hiperpotasemi Ağır hiponatremi Metabolik asidoz İdrar Na’u yüksek (TA ve BFT normal ) ÖN TANINIZ NEDİR?

ACİL TEDAVİ Hiperpotasemi Tedavisi: İnsülin+glikozlu mayi NaHCO3, Ca glukonat Ventolin nebül Periton diyaliz hazırlığı SF yükleme (Ca polistren sulfanat) 200-300 cc/kg/gün Na: SF→50 mEq/kg/g , NaHCO3 (6-8↑) Akut adrenal kriz tedavisi

Hiperkalemi; serum K+ düzeyinin >6,5 mEq/l Yanlış pozitiflik: Kan alım tekniğindeki hatalar (Hemoliz, pıhtı, heparinize umblikal kateterden kan alımı) Artmış potasyum alımı Azalmış potasyum atılımı Potasyumun hücre içinden hücre dışı alana kayması İntrakranial kanama Hemoliz Perinatal asfiksi Asidoz Glukoz intoleransı Böbrek yetmezliği Ekimoz, hematom

HİPERKALEMİ TEDAVİSİ Varsa K artıran ilaçları kesmek (indometazin, ACE inhibitörleri, K tutucu diüretikler ) K+ un hücre içine geçişini sağlamak Glukoz- insülin Salbutamol Bikarbonat Yıkanmış eritrositle kan değişimi K+ atılımını sağlamak Hipovolemi varsa bunu düzelterek tübüllerden K atılımını ↑ Sodyum/Kalsiyum polistren sulfanat Oligüri ve böbrek yetmezlik durumunda renal replasman ted Hayatı tehdit eden kardiyak sorunlarda periton diyalizi K+ un aritmojenik etkisini azaltmak Ca glukonat

Renal tuz kaybettiren nedenler Türkiye klinkleri Journal of Pediatric Science 2008;4:90-105

Yenidoğan döneminde tuz kaybı Öncelikle KAH düşünülmelidir. Bebeklerdeki cinsiyet farklılaşma sorunu çarpıcı Adrenal yetmezlik; hayatı tehdit eden ciddi ve acil tablo Tuz kaybettiren KAH türleri 21 hidroksilaz eks (en sık) 3 ß hidroksi steroid dehidrojenaz eks 20-22 desmolaz eks Geçici olarak 11 ß hidroksilaz ve 17 α hidroksilaz eks Tuz kaybettiren tipte aldosteron ↓, 11- DOC ↓, plazma renin aktivitesi ↑ Hastamızda genital muayenenin normal olması, hiperpigmentasyonun ve hipogliseminin olmaması KAH’tanısında uzaklaştırmakla birlikte Hayatı tehdit edici bulgular nedeniyle hormonal tetkikler alınarak sonuçlar çıkana kadar adrenal kriz tedavi protokolü başlandı

Kortizol: 28,76 μgr/dl ACTH:12 pg/ml Kardeş epikrizi: 7 günlükken emmeme, ishal FM: GD kötü, şok tablosu, GÜS N Na:116 K:10,7 Cl:92 Cr:1,41 Ph:6,76 HCO3:7,3 PCO2:52 Renal USG:N Periton diyalizi Met Hst? Hormon: 17 OH P: 7 ng/ml Aldosteron >10000 pg/ml Renin > 50,00 ng/ml/sa HASTAMIZIN; Kortizol: 28,76 μgr/dl ACTH:12 pg/ml T. Testosteron: 72 ng/dl DHEA-SO4: 256 microgr/dl ALDOSTERON: >2500 pg/ml (dilüsyonlu) (50-1750) Renin: 37 ng/ml/sa (2-35)

Şikayet Emmeme, tartı kaybı FM Dehidratasyon, GÜS muayenesi N Öykü Kardeş ölüm öyküsü Laboratuvar Hiponatremi, Hiperkalemi, Asidoz İdrarda Na atılımı↑, TTKG↓ Renal USG N İleri tetkik ACTH-Kortizol N Aldosteron- Renin ↑

Tanımız; Pseudohipoaldesteronizm Tip 1 PHA 1 (OR, sistemik)

ALDOSTERON Adrenal korteks zona glomerulozada sentezlenen steroid yapılı bir hormon, mineralokortikoid Sentezinde başlıca 4 enzim Renal distal tubüller, distal kolon, tükrük bezleri, ter bezlerinde sodyum düzeyinin korunmasında kritik role sahip

Hedef organlarda mineralokortikoid reseptörü (MR) aracılığıyla spesifik amilorid-sensitif epitelyal sodyum kanalı (ENaC) ve Na-K ATPaz pompasını aktive ederek sodyum transportunu, potasyum atılımını sağlar Aldosteronun sitoplazmaya lokalize MR’ne bağlanmasıyla oluşan reseptör-ligand kompleksi aracı proteinler vasıtasıyla transkripsiyonu düzenleyen genler üzerinden ENaC subunitleri , Na-K pompası ya da ilgili proteinlerinlerin regulasyonunda rol oynayabilirler Distal tubül,nefron

Amilorid sensitif sodyum kanalı (ENaC) ENaC, 3 subunitten ve amilorid bağlayıcı proteinden oluşur Renal epitelin apikal yüzüne lokalize ENaC, yine mineralokortikoidler aracılığıyla pasif sodyum transportunda da rol alır.

Hipovolemik Hiponatremi Ekstrasellüler sıvı volümünün azalması ADH salınımı Renin-Anjiotensin Aldosteron sistemi ↑ (RAA) Su ve tuz tutulumu Su tutulumu İdrar Na < 20 mEq/L

Hipoaldosteronizmde Sınıflandırma Aldosteron sentezinde ya da sekresyonunda primer defekt Primer adrenal yetmezlik Konj. Adrenal Hipoplazi Konj. Adrenal Hiperplazi Adrenolökodistrofi/adrenomyelonöropati Edinilmiş adrenal yetmezlik Primer hipoaldesteronizm (aldesteron sentez defekti) Kortikosteronmetil metiloksidaz tip I/tip II ( CMO I /CMO II) defekti Edinsel nedenler Kritik hasta (hipovolemik ya da hipotansif), heparin, metastatik tm Aldosteron sekresyonunda defektif stimülasyon Kongenital veya edinilmiş (hipo veya hipereninemik) Aldosteron resistansı Pseudohipoaldesteronizm tip 1 Sodyum kaybettiren durumlar Spiranolakton ve analogları Progesteron, 17 hidroksiprogesteron Bu grup genellikle defektif kortizol senteziyle birliktedir Bu mineralokortikoid antagonistleri aldosteronu MR düzeyinde antagonize eder, sıklıkla aldosteron ↑

PHA1 Klinik Bulgular İlk olarak Cheek ve Perry, 1958, sporadik Aldosteronun hedef dokularda etki edememesi sonucu oluşan mineralokortikoid resistansı, göreceli eksikliği (pseudo) Genellikle yenidoğan döneminde Tartı kaybı, kilo alamama, Beslenme bozukluğu, Kusma, huzursuzluk, şok ile başvurmakta

PHA 1 Ciddi hiponatremi Hiperkalemi Metabolik Asidoz + idrar sodyum kaybı +plazma aldesteron ve renin yüksekliği +renal fonksiyonlar/görüntüleme ve adrenal kortikosteroidler normal ↓TTKG mineralokortikoid eksikliği ya da resistansı PHA 1 Sekonder nedenleri ekarte et (Örn: obstruktif üropati)

Transtubuler K+ Gradienti MR aracılı K sekresyonunun nefron düzeyinde cevabı Hormon sonuçlarını beklerken TTKG, MC resistansı ya da eksikliğini düşünmede yardımcı Normal dietle 8-9; hiperkalemide K idrardan atılımına bağlı 10↑ Hiponatremi, ↑ idrar Na atılımı, hiperkalemi → TTKG ↓ →→ MC resistansı ya da eksikliği Hastamızın 1,5

Artmış Serum K K itrahı azalmış GFR>20 ml/dak GFR<20 ml/dak Azalmış Aldosteron Normal ya da Artmış Aldosteron Düşük Renin Normal Renin Düşük Kortizol Normal Kortizol Addison hastalığı Azalmış Ang II Normal Ang II Azalmış K atılımı Artmış K geri emilimi PHA I K tutan diüretikler Transplant ilaçları TMP Amiloidoz Obstruktif üropati PHA II Orak hücreli anemi KBY İnterstisyel nefrit Diabetes mellitus İzole Aldosteron ekskliği ACE inhibitör Heparin Angiotensin Reseptör Bloker AİDS End Organ Rezistansı

Patofizyoloji MR ve ENaC gen mutasyonları; PHA1 patogenezinde ENaC α (SCNN1A), ß (SCNN1B), γ (SCNN1G) subunit gen mutasyonları akrabalık öyküsü olan OR Sistemik Tip PHA1, MR mutasyonları da OD Renal Tip PHA1 vakalarında Hiç mutasyon bulunmayan vakalarda da moleküler heterojenite olduğu düşünülmekte

OD PHA1; Renal Tip MR mutasyonu Renal tuz kaybı Ciltte miliaria rubra (tuz kaybı krizinden hemen önce ter bezlerindeki tuz birikimi nedeniyle ) Daha hafif seyirli Na suplementasyonuna yanıt iyi Zamanla spontan düzelme (Renal Na taşıyıcılarındaki maturasyon ya da proksimal tübülden artmış Na reabsorb.) Hayatın geç dönemlerinde asemptomatik bile olsalar renin ve aldosteron ↑ olabiliyor OR PHA1; Sistemik Tip ENaC mutasyonu Böbrek dışında ter bezleri,kolon, tükrük bezlerinde de kayıp Ciltte miliaria rubra Daha ciddi klinik tablo ve fatal hiperkalemi, hayatın erken döneminde bulgu Tipik olarak çok yüksek dozlarda Na ihtiyacı Spontan remisyon henüz bildirilmemiş Çoğu etkilenmiş hastada öksürük ve hışıltı (pulmoner bulgular+ gelişim geriliği+↑ter Na; KF ?)

Tedavi Primer hastalıkta tuz kaybı krizi sırasında standart MC replasmanına yanıt alınamaz Bu durumda yüksek miktarda Na replasmanı gerekir (50 mEq/l/g ulaşan) Hiperpotasemi hayatı tehdit edecek kardiyak sorunlara yol açarsa periton diyalizi Uzun dönemde oral tuz tedavisi İleri yaşlarda : Fludrokortizon / + Fludrokortizon+karbeneksolon tedavisine yanıt alınan olgular bildirilmiş

2

Ortak Özellikler Şikayet; 1 haftalıkken kilo kaybı, kusma FM: Dehidratasyon, (sarılık), normal genital muayene, (hipoglisemi-hipotansiyon yok ) LAB: hiponatremi (<130 mEq/l), hiperkalemi (>8 mEq/l), metabolik asidoz , (iHB) Öykü: Kardeş ölüm öyküsü, akrabalık İzlem: Sürrenal yetmezlik ? (Kardiyak arrest) Acil sürrenal kriz tedavisiyle serum elektrolitlerine ve idrar Na atılımında belirgin düzelme olmaması, 300 cc/kg ulaşan sıvı ve 50 mEg/kg Na kadar ulaşan replasmanı gerektirmesi, hiperkalemi tedavisi (bazı vakalarda periton diyalizi) İleri tetkik: Kortizol-ACTH normal, Aldosteron-renin ↑ Renal USG N, TTKG ↓ Tedavi: Oral Na replasmanı Mutasyon

Hastamız Anne sütü Oral 7-8 gr/gün (5,5 gr NaCl+ 2 gr NaHCO3) Kalsiyum polistern sülfonat 4x 0,5-1gr/doz Mutasyon için genetik kan ayrıldı Ter testi:67 Anne- baba ter testi(0-60), Anne-Baba İdrar Na↑

Son olarak… Hayatın ilk haftalarında görülen ve hayatı tehdit eden tuz kaybının ayırıcı tanısı güç olsa da kesin tanıya yönelmek önemli Konjenital metabolik hastalıklarda olduğu gibi kardeş ölüm öyküsü mutlaka derinleştirilmeli Anormal ürogenital muayene bulguları ve beraberinde tuz kaybının en sık ve en önemli nedeni KAH iken akraba evliliklerinin yaygın olduğu ülkemizde nadir genetik hastalıkların sık görüldüğü unutulmamalı Nadir olmasına rağmen hiponatremik dehidratasyon, hiperkalemi ve asidoz tablosunda pseudohipoaldosteronizm de düşünülmelidir. Tanıda Yüksek idrar Na, TTKG yardımcı Pseudohipoaldesteronizm düşünüldüğünde de sekonder nedenleri ekarte etmek için üriner sistem görüntülemesi gerekli

Kaynaklar Aldosteron Deficiency and resistance Chapter 24 Keiko A, Tamotsu S. J Clin Res Ped Endo 2011;3(2):98-100 Guran T, Degirmenci, Bulut I et all Curr Opin Pediatr 21;269-271 Case report: Severe Neonatal Hyperkalemia due to pseudohypoaldosteronsm Type 1 Bahareh S, Moriarty M W, Cadnapaphornchai M Erciyes Tıp Dergisi 2010;32(3):207-212

TEŞEKKÜRLER

Karbeneksolon 11-ß hidroksisteroid dehidrogenaz inhibitörü Kortisolün kortizona dönüşünü engelleyerek Aldosteron resistansı olan orgalarda (örn böbrek) intrasellüler kortizol düzeyini ve MR üstündeki etkisini arttırıyor

Tip II pseudohipoaldosteronizm= Klorid şant sendromu = Gordon sendromu Ailevi Hipertansiyon, hiperpotasemi, hiperkloremik metabolik asidoz Hiporeninemik hipoaldosteronizm