Depresan Madde Zehirlenmeleri Prof. Dr. Arzu Denizbaşı, MD,PhD Türkiye Acil Tıp Derneği Klinik Toksikoloji Çalışma Gurubu Marmara Üniversitesi Acil Tıp Anabilim Dalı

SUNUM PLANI 1) TANIM (OPİOD VE TCA) 2) TOKSİSİTE ve KLİNİK ÖZELLİKLER 3) TANI ve AYIRICI TANI 4) TEDAVİ , TAKİP-TABURCULUK 5) DİKKAT

Opioid terimi, yaygın kullanılan anlamıyla analjezik ve sedatif özellikleri olan afyon (opium) ile ilişkili tüm bileşikleri ifade etmektedir.

Opiat Sentetik Yarı sentetik Kodein Morfin Difenoksilat Fentanyl Meperidine Metadon Pentazosin Propoksifen Tramadol Yarı sentetik Buprenorfin Hidrokodon Hidromorfon Oksikodon Oksimorfin

EPİDEMİYOLOJİ 1999-2006 yılları arasında opioid analjezikleri de içeren ölümcül zehirlenme 4.000’den 13.800’e çıkmıştır. 2010 yılında ABD’nde (CDC) 15.000’den fazla opioid analjezik nedenli ölüm rapor edilmiştir.

Ankara AMATEM’de eroin kullanımının tedavisi için başvuran hastaların tüm hastalara oranı 2004 yılında %8,7 iken bu oran 2009 yılında %38’lere kadar çıkmıştır. Yatarak tedavi gören 18 yaş altı gençlerin 2004 yılında %2’si eroin kullanırken 2009’da bu rakam %47 olmuştur. 2014 yılında bu oran %53.2 dir.

FARMAKOLOJİ Opioidler başlıca 3 opioid reseptere agonistlerdir. μ (mü): analjezi, sedasyon, miyozis, solunum ve öksürüğün baskılanması, öfori ve gis hareketlerinde yavaşlama

K (kappa): daha zayıf analjezi, sedasyon, miyozis, gis hareketlerinde azalma, halüsinasyonlar ve disfori. δ (delta): daha az analjezi, bir miktar antidepresan etki.

TOKSİSİTE Opioid Teropatik ajanlar Yasadışı maddeler Bilinçli aşırı doz alım Toksisite Kötüye kullanım Tedavinin yan etkisi

SSS depresyonu Toksidrom solunum depresyonu miyozis KLİNİK ÖZELLİKLER SSS depresyonu Toksidrom solunum depresyonu miyozis

NÖROLOJİK SSS depresyonu SSS depresyonu + respiratuar depresyonu hipoksi nöbet (sekonder) Meperidin, propoksifen overdozunda hipertonisite, miyoklonus, nöbetler

Parkinsonizm semptomları: Meperidine MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridie) SSS hücreleri mitokondrilerinde birikim substantia nigra'da fokal lezyon

Spongiform leuko-ensefalopati: eroin inhalasyonu mitakondriyal hasar hipoksi psikomotor reterdasyon, dizatri, ataksi, tremor, ve diğer nörolojik anormallikler

SOLUNUMSAL ETKİLERİ Solunum merkezinde baskılanma: Hiperkarbi, hipoksi, solunum sayısında azalma gözlenir: Uzun süreli opioid kullanımında santral uyku apnesi Bronkospazm: nadir görülür. Bronkospazm görüldüğünde ciddi, uzun süreli ve beta-agonist tedaviye dirençlidir. Mekanik ventilasyona ihtiyaç duyulabilir. ARDS

KARDİYOVASKÜLER Ilımlı hipotansiyon ve bradikardi Hipotansiyon tipik olarak ortostatiktir. Ve supin pozisyon ile düzelir. Propoksifen / norpropoksifen: geniş QRS kompleksi (sodyum kanal blokajı – tip1a antiaritmik) Levometadil: QT uzaması (K kanal blokajı) Metadon: QT uzaması (K kanal blokajı)

OFTALMOLOJİK OTOLOJİK Sensonöral işitme kaybı görülebilir. Üçüncü kraniyal sinir Edinger Westpal çekirdeğindeki μ reseptörlerinin uyarılması: Miyozis Meperidin, propoksifen ve difenoksilat -atropin (Lomotil ®) overdozunda nadir görülür. OTOLOJİK Sensonöral işitme kaybı görülebilir.

Gastrointestinal Sistem Bulantı, kusma GIS motilitesinde azalma ileus Bilier sistem basıncında artış, koledokoduodenal sfinkter spazmı bilier kolik semptomları

ÜROLOJİK Üretral sfinkterde spazm + detrüsör tonusta artış (üriner retansiyon) Kronik opioid bağımlılarında nefropati riski fazladır (son dönem eroin nefropatisi kliniği glomerülo-skleroz ve renal amiloidozis zemininde gelişir)

Kaşıntı Flushing Ürtiker DERMATOLOJİK Kaşıntı Flushing Ürtiker METABOLİK Hipoglisemi Hipotermi Enfeksiyon komplikasyonu olarak hipertermi

YOKSUNLUK TABLOSU Opioid bağımlılarında alım azalmasına bağlı ya da opioid antagonistlerinin verilmesine bağlı olarak ortaya çıkar. Yoksunluk belirtilerinin ortaya çıkması opioidin yarı ömrüne bağlıdır.

Bulantı kusma ishal abdominal kramplar dehidratasyon elektolit bozuklukları Miyalji, insomnia, piloereksiyon, esneme,

TANI Opioid zehirlenmesi klinik bir tanıdır: fizik muayene + anemnez en iyi araç

Niteliksel olarak idrar opioid taraması tanıda yardımcı olabilir Niteliksel olarak idrar opioid taraması tanıda yardımcı olabilir. Ticari olarak mevcut olan idrarda opioid tarama testlerinin çoğu morfini tanır. Ancak yarı sentetik opioidler olan hidrokodon ve oksikodon genelde tespit edilemez.

Eşik düzeye bağlı olarak haşhaş tohumları içeren gıdaların alınması sonrası yanlış pozitif sonuçlar görülebilir.

Muhtemelen immünassay tekniğiyle etkileşmesine bağlı olarak, rifampin, rifampisin, kinin ve florokinolonların yanlış pozitif sonuçlara neden oldukları bildirilmiştir.

Opioid overdozunda test sonuçları tedavi metodunu etkilemediği için, sonuçlar görülmeden antidot tedavisi uygulanabilir. Naloksan tedavisinden sonra uyandırılan çoğu hastada ileri teste ihtiyaç yoktur.

Testler komplikasyonların değerlendirilmesinde kullanılır: Aritmi, pulmoner ödem, ARDS, komorbid hastalıklar ayırıcı tanısında EKG, kan gazları, PAAC grafi, Hemogram, KCFT, CK.. gerekir Bilinmeyen opioid preperatlarının alımlarında asetominofen ve salisilat konsantrasyonları kontrol edilmelidir. Çünkü çoğu reçete edilen opioidler kombine preperatlardır.

AYIRICI TANI Opioid intoksikasyonunun ayırıcı tanısında diğer mental depresan ve hipoventilasyon yapan durumlar düşünülmelidir.

TEDAVİ A, B, C, D, E Naloksan verilmesi entubasyonu geciktirebilir. Santral Solunum Depresyonuna dikkat edelim

Naloksan, bir oksimorfon türevidir Naloksan, bir oksimorfon türevidir. Özellikle μ reseptörleri için afinitesi olmakla birlikte bütün opioid reseptörlerinin saf kompetetif bir antagonistidir. Naloksan, solunumun baskılanması, SSS baskılanması, miyozis ve analjezi dahil opioidlerin bütün etkilerini tam olarak geri çevirebilir. Naloksan ayrıca meperidin ve tramodol ile başlayanlar hariç opioidlere bağlı nöbetleri antagonize eder.

Solunum Depresyonu Tedavisi için 2 ayrı TERCİH var Apneik hasta: 0,4 – 1mg Naloksan IV Kardiyopulmoner arrest: 2mg Naloksan IV Toplam doz 10mg olacak şekilde 3 dakika ara ile naloksan 2 mg ıv tekrarlanabilir. Solunum Depresyonu Tedavisi için 2 ayrı TERCİH var

Saatlik İnfüzyon dozu= Uyandıran doz x 2/3 Naloksan'ın etkisi dakikalar içinde başlar ve 20-90 dakika sürer. Uzun etkili opioidlerde ve uzatılmış salınımlı formullerde tekrarlayan dozlar ve infüzyon yapılabilir. Saatlik İnfüzyon dozu= Uyandıran doz x 2/3

DESTEK TEDAVİSİ Hipotansiyon: IV sıvı. SF 30 ml/ kg Hipoglisemi: IV Dekstrozlu sıvı Aktif kömür sadece uyanık ve entübe hastalarda kullanılabilir. Kanıtlanmış bir etkisi yoktur. Opioidlerin indüklediği nöbetler: Oksijen tedavisi + naloksan hızlıca başlanır. Dirençli nöbetler: BZD veya fenobarbital. RSI + MV

Hemodiyaliz, opioid overdozunda gerekli değildir çünkü bu ajanlar dolaşımda büyük ve değişken hacimlidir. Vd hesaplaması zordur. KAN DÜZEYLERİ tedavide yol gösterici değildir.

YOKSUNLUK TEDAVİSİ Santral bir α-2 agonist olan klonidin, antiemetikler ve antidiyare ilaçlar verilerek opioid çekilme belirtileri daha dayanılır bir hale dönüştürülebilir. Tıbbi nedenlerden dolayı yatırılan opioid bağımlı kişilerde yaklaşım halen tartışmalıdır.

Çekilme belirtilerini önlemek ve ilaç aramayı azaltmak için PO metadon (veya oral dozun yarısı IM metadon) önerilmektedir. Bir hastalık nedeniyle hastaneye yatırılan ve çekilme belirtileri gözlenen opioid bağımlı hastaya her 6 saatte bir 0,3-1,2mg IV-IM buprenorfin güvenle verilebilir.

TAKİP VE TABURCULUK Opioid zehirlenmesi sonrası optimal gözlem zamanı öykü ve klinik tabloyla belirlenir. Naloksan'a yanıt veren ve enjeksiyon yoluyla eroin kullandığı tahmin edilen hastalar klinik karar kurallarına uyuyorlarsa naloksan'a yanıt verdikten 1-2 saat sonra ACİLDEN taburcu edilebilir.

Tedavi hedeflerine ulaşmadan hasta taburcu edilemez 6 HEDEF KURALI Bağımsızca hareket SO2 > %92 SS> 10 soluk/dk Nabız > 50 /dk Normotermi GKS = 15 Tedavi hedeflerine ulaşmadan hasta taburcu edilemez

Eroin dışındaki opioidlere maruziyet olgularında acil serviste 4-5 saatlik gözlem süresi önerilmektedir. Orta veya ciddi belirtileri olan hastalar sıklıkla hastanedeki monitörlü birimlere yatış gerektirir. Ve sürekli naloksan infüzyonuna ihtiyaç duyulabilir.

DEPRESAN Antidepresanlar neler? Geç 1950’ler ilk trisiklik İMİPRAMİN 1973’e dek zehirlenmeden ölümlerde 1. sırada TCA Modern dünyada özkıyım girişiminde antidepresanlar hala 1. sırada, terapotik dozlarda bile ani ölüm. KVS için depresan etkili olan TCA gurubu. Son 15-20 yılda SSRI. Emniyetli.

SSRI/SNeRI ve ATİPİKLER ANTİDEPRESANLAR (T)CA SSRI/SNeRI ve ATİPİKLER MAOI

TRİSİKLİK ANTİDEPRESANLAR KLOMİPRAMİN İMİPRAMİN AMOKSAPİN NORTRİPTİLİN AMİTRİPTİLİN MAPROTİLİN DOKSEPİN DESİPRAMİN

TRİSİKLİK ANTİDEPRESANLAR (TCA) Muskarinik ACH reseptörlerin komp. antagonisti Santral ve periferik antikolinerjik yan etkiler; Ağız kuruluğu, idrar retansiyonu, görme bulanıklığı Periferik α1 reseptör antagonizması ORTOSTATİK HİPOTANSİYON Desimipramin hariç antihistaminik etki ile SEDASYON Membran stabilizasyonu ile NaKB etki GABA üzerine etkili, klorid akımı ile NÖBET Amoksapin NE gerialım inh+Dopamin blokeri; SEDASYON

(Tri)Siklik Antidepresan Zehirlenme Bulguları (1) Aritmi Hipotansiyon Antikolinerjik toksisite Hipertemi, flaşing, midriyaz, ileus, idrar retansiyonu, taşikardi SSS etkilenmesi Konfüzyon, deliryum, halusinasyon, nöbet, koma, apne, solunum yetm.

(Tri)Siklik Antidepresan Zehirlenme Bulguları (2) Kardiyak toksisite; Hızlı Na kanallarının blokajı (PR, QRS, QT uzaması) Dal blokları, İletim anomalliklerine bağlı hipotansiyon Sinüs taşikardisi (vagolitik etki, periferik vazodilatasyon, artmış katekolaminler) VT (asidoz, hipotansiyon, uzamış QRS) Na kanal blokajı ile Ca akım azalmasına bağlı azalmış kontraktilite

Tanı; Terapötik doz ile toksik doz ayrımı zor (idrar testi ile) İdrar ve kanda ölçülebilir ama çapraz reaksiyon yanlış (+); (Karbamazepin, setrizin, siproheptadin, ketiapin… ) Tanı öykü+klinik+EKG Ancak EKG normalse ekarte ettirmez!!

EKG; Sinüs taşikardisi Son 40 ms’de sağ aks deviasyonu aVR’de rR’, dI’de derin S PR, QRS, QT uzaması Orta dereceli QT uzaması Nonspesifik ST-T değişiklikleri Sağ dal bloğu Yüksek dereceli AV bloklar Brugada paterni

TCA zehirlenmesinde Tedavi İkincil hasarlanmalar; Aspirasyon pnömonisi, Hipoksik ensefalopati Hipertermi, Rabdomiyoliz, Pulmoner ödem, Akut Böbrek Yetmezliği ABC-D-E (ilk 1 saat gastrik lavaj, 1 gr/kg aktif kömür) Asemptomatikleri bile, en az 6 saat takip Hipotansifse; Sıvı resüsitasyonu (İzotonikle maks. 30 mL/kg) Hipoksi-asidoz tedavisi NaHCO3, Noradrenalin (1 mcg/dk30 mcg/dk ) Dopamin önerilmez, glukagon denenebilir, mekanik dolaşım desteği?

TCA Sinüs taşikardisi varsa; İzole PR uzamalı/1o AV bloklu, asempt. Sinus taşikardisitakip >100 ms QRS varsa asemptomatik de olsa NaHCO3 KY, BY, pulmoner/serebral ödemhiperventilasyon Geniş kompleks taşikardide; Hızla NaHCO3, hipoksi-asidoz-hipotansiyon tedavisi Lidokain 1mg/kg yükleme, 20-50 mcg/kg/dk idame, 25-50 mg/kg MgSO4 Fenitoin verilebilir, Dirençli VTsenkronize KV, ILE

Yaklaşım-Yönetim Nöbette; (maprotilin ve amoksapinle sık) Benzodiyazepinler (Diazepam,lorazepam) Barbitüratlar (Fenobarbital; 15 mg/kg başlama) Benzodiyazepin+barbitürat/propofol infüzyonu+NM blok Refrakter zehirlenme (dirençli kardiyotoksisite); ILE/ECMO/KP By-pass/override pace, %20 ILE; 1,5 mL/kg yükleme, 0,25 mL/kg/dk idame

Yaklaşım-Yönetim NaHCO3 nasıl verilir?? 1-2 mEq/kg yükleme, 3-5 dak.da tekrarlanarak veya saatlik idame Her 10 kg’a 1-2 ampul NaHCO3 puşe Saatlik idame 100 mEq NaHCO3+1000 cc %0,45 SF / 2-3 ml/kg/sa (kabaca 100-150 cc/sa) kan pH<7,55, idrar pH<8,0 Hipokalemi, hipokalsemiye dikkat! (yine uzun QT!!)

TCA zehirlenmesinde; Aşağıdakiler varsa; >100 ms QRS >120 derece sağ aks deviasyonu, Brugada paterni ASLA VERME!! β bloker, Ca KB, sınıf Ia ve Ic antiaritmikler sınıf III antiaritmikler Fizostigmin ve flumazenil Kesinlikle yatarak, monitörize, NaHCO3 tedavisi

Olgu 42 y, K, uyanmama Hasta yakını ‘’yine geldik ‘’ İlk müdahale alkol koklatma GCS:3, Nb:150/dk, TA: 90/50 mmHg, SS: 10/dk, O2 sat: %92, Ateş: 37 oC, Pupiller dilate, IR (-)… Öykü; tartışma sonrası alkol alımı Evde boş ilaç kutusu (Laroxyl 25 mg, en az 20 tb)

Yönetim: ABCentübasyon, O2 , 20 cc/kg SF 60 meq NaHCO3 iv puşe (hasta 60 kg), 500 cc ½ SF’te 5O meq/5 sa Foley CBC, KCFT, BFT, βHCG, kan gazı parasetamol, salisilat Serebral CT Anyon gap (N), toksik alkol ekarte edildi. Tüm tetkikler normal, gebelik (-)

Olgu 1. ve 2. EKG   QTc=0,48 sn 60 meq NaHCO3 puşe Infüzyon 5 sa. devam Ca ve K kontrol  QTc=0,42 sn Infüzyon devam Yatışının 3. günü ekstübe 4. günü bilinç açıldı BPS +, R1 başlandı 5. gün taburcu 

Yeni Kuşak Antidepresanlar; depresan etkileri çok nadir Atipik antidepresanlar (trazodon, bupropiyon, mirtazapin) Serotonin gerialım inhibitörleri-SSRI (fluoksetin, sertralin, fluvoksamin, paroksetin, sitalopram, essitalopram) Serotonin ve Norepinefrin gerialım inhibitörleri-SNRI (venlafaksin ve duloksetin)

MAO İnhibitörleri (MAOI) depresan etkileri çok nadir Sentetik üretilen ilaçlar ve doğal veya başka amaçlı üretilmiş ilaçların yan etkisi (linezolid,furozalidon, prokarbazin) Monoaminleri (NE, dopamin, serotonin) yıkan enzimi inhibe ederler. Amfetaminlere benzer yapıdadırlar. Hiperadrenerjik kriz yaparlar KHK, 16.1.17, Antalya

Antidepresan zehirlenmesinde Yaklaşım-Yönetim ABC-D-E (ilk 1 saat gastrik lavaj, 1 gr/kg aktif kömür) En az 6 saat takip VT/ Torsade pointes; ACLS, MgSO4 Nöbet geçiriyorsa; genel BZD, Barb tedavisi Hipotansif ise; Sıvı resüsitasyonu NaHCO3, Noradrenalin (1 mcg/dk30 mcg/dk )

OPİOD Toksidrom DÜŞÜNELİM Özet (1) 1) Miyosis+Bradipne+ Bradikardi+EKG’de uzun QT, geniş QRS (PARASEMPATİK AKTİVİTE) OPİOD Toksidrom DÜŞÜNELİM 2) ABC-D-E+Nalokson tedavisi (maksimum 10 mg) Tekrarlayan dozda Nalokson çoğunlukla gerekli olabilir

Özet (2) 3) Midriasis+Takipne+Taşikardi+Tremor+ hipertansiyon (SEMPATİK AKTİVİTE) YOKSUNLUK TABLOSU DÜŞÜNELİM 4) YOKSUNLUK TABLOSU gürültülü olsa da intoksikasyon gibi MORTAL seyirli değildir

Özet (3) 5) Midriyazis+Taşikardi+EKG’de aVR RR’, uzun QT, geniş QRS Antikolinerjik/ Antidepresan zehirlenmesi?? NaHCO3 her 10 kg için 1-2 ampul puşe+EKG takip 6)SSRI/SNRI gurubu antidepresanlar ve MAO inhibitörleri kendi başlarına emniyetli ilaçlar olup nadiren dolaşımda depresyon yapabilir

Özet (4) TCA zehirlenmesinde ŞUNLARI VERMEYİN; β bloker, Dopamin, Flumazenil Mevcut antidepresan alan hastaya antigribal, antitussif, sentetik opiyat, linezolid reçete ederken dikkat!!

TEŞEKKÜRLER