FOSFOLİPİD METABOLİZMASI Eritrositlerin dışındaki bütün hücrelerde fosfolipid sentezi yapılır. Sentez hücrelerin düz endoplazmik retikulumunda gerçekleşir.

Gliserofosfolipidlerin Sentezi Gliserofosfolipidlerin sentezinde de triaçilgliserollerin sentezinde olduğu gibi önce fosfatidik asit sentezlenir. Bundan sonra gliserofosfolipidlerin sentezi için 2 mekanizma kullanılır. Bunlardan birincisinde, fosfatidik asitte bulunan fosfat grubu bir fosfataz yardımıyla uzaklaştırılarak, diaçilgliserol elde edilir.

Bundan sonra diaçilgliserol, aktive edimiş kolin (CDP-kolin) veya etanolaminle (CDP-etanolamin) reaksiyona girer ve fosfatidil kolin ya da fosfatidiletanolamin sentezlenir. Kolin ve etanolamin, CTP (sitidin trifosfat) ile reaksiyona girerek aktive edilirler.

Fosfatidilserin, fosfatidiletanolamindeki etanolamin ile serin’in yer değiştirdiği bir reaksiyonla sentezlenir. Fosfatidilserin’den dekarboksilasyon reaksiyonuyla fosfatidiletanolamin’in tekrar sentezlenmesi de mümkündür.

Fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin’e 3 tane metil grubunun transfer edilmesiyle de sentezlenebilir. Bu reaksiyonda metil vericisi olarak S-adenozilmetiyonin kullanılır.

Gliserofosfolipidlerin sentezlendiği ikinci mekanizmada ise, fosfatidik asit önce CTP ile reaksiyona girer ve CDP-diaçilgliserol sentezlenir. Bundan sonra CDP-diaçilgliserol; gliserol 3-fosfat’la reaksiyona girerek fosfatidil gliserol’ü, fosfatidil gliserol ile reaksiyona girerek kardiyolipin’i veya inozitol ile reaksiyona girerek fosfatidil inozitol’ü oluşturur.

Daha sonra, yapıda bulunan inozitol’ün 4 ve 5inci karbonlarına fosfat grupları bağlanarak fosfatidil inozitol 4, 5-bisfosfat (FİF2) sentezlenebilir. FİF2, hücre zarına gelen çeşitli sinyallere (örneğin hormonların reseptörüne bağlanması) cevap olarak, zarda bulunan fosfolipaz C tarafından diaçilgliserol ve inozitoltrifosfat’a parçalanır. Parçalanma ürünlerinin her ikisi de hücre içi ikinci haberci olarak görev yaparlar.

Eter lipidleri, bir glikoliz ara ürünü olan dihidroksiasetonfosfat (DHAF)’tan peroksizomlarda sentezlenirler. Plazmalojen’in sentezinde önce, DHAF’ın 1 nolu karbonuna bir yağ asidi bağlanır. Sonra, bir yağ asidinin indirgenmesiyle oluşan alkol, 1 nolu karbona bağlı olan yağ asidi ile yer değiştirir ve böylece eter bağı oluşur.

Bundan sonra, DHAF’ın ikinci karbonuna (keton grubu indirgendikten sonra) bir yağ asidi bağlanır ve üçüncü karbonuna bağlı fosfat grubu uzaklaştırılır. Daha sonra, fosfatidiletanolamin veya fosfatidilkolin sentezindekine benzer şekilde üçüncü karbona etanolamin veya kolin bağlanır.

Son olarak, 1 nolu karbona eter bağıyla bağlı olan grubun 1 ve 2 nolu karbonları arasına bir çift bağ ilave edilir. Yapısında etanolamin bulunduran plazmalojenler daha çok sinir dokusunda, kolin bulunduranlar ise ağırlıklı olarak kalp dokusunda bulunurlar.

Gliserofosfolipidlerin Parçalanması Gliserofosfolipidler, hücre zarlarında, lizozomlarda ve pankreas salgısında bulunan fosfolipazlar tarafından parçalanırlar. Fosfolipaz A1 gliserolün 1 nolu karbonuna, A2 ise 2 nolu karbonuna bağlı olan yağ asitlerini ayırır. İki nolu karbona bağlı olan yağ asidi genelde doymamıştır ve çoğunlukla araşidonik asittir.

Eikosanoidlerin sentezine ihtiyaç olduğunda gelen sinyalle, eikosanoidlerin sentezlendiği temel yapı olan araşidonik asit, fosfolipaz A2 tarafından molekülden koparılır. Gliserolün 3 nolu karbonu ile fosfat arasındaki bağ fosfolipaz C tarafından kırılır.

Fosfolipaz C’nin katalizlediği bu reaksiyon yukarıda da açıklandığı şekilde substratın fosfatidil inozitol olması durumunda iki tane hücre içi habercinin açığa çıkmasını sağlar. Son olarak, moleküle fosfat üzerinden bağlanan grubu, geride fosfatidik asiti bırakacak şekilde ayıran enzim ise fosfolipaz D’dir.

Sfingofosfolipidlerin (sfingomyelinlerin) Sentezi Sfingomyelin sentezi için önce seramid (sfingozin + yağ asidi)’in sentezlenmesi gerekir. Bunun için önce, palmitoyl-KoA serin aminoasidi ile birleşir. Birleşme esnasında KoA ve serin’e ait karboksil grubu ayrılır, reaksiyon için piridoksal fosfat gereklidir.

Bundan sonra, koenzim olarak NADPH’ın katıldığı bir reaksiyonla sfinganin sentezlenir ve sonra sfinganin’e amino grubu üzerinden bir yağ asidi bağlanır. Son olarak FAD’nin katıldığı bir reaksiyonla moleküle bir çift bağın ilavesi ile seramid elde edilir.

Bundan sonra seramid fosfatidilkolin ile reaksiyona girer ve moleküle fosforilkolin bağlanır, böylece sfingomyelin sentezlenir. Sfingomiyelin, sinir hücrelerinin zarlarında (miyelin tabakada) bulunur.

Sfingofosfolipidlerin (sfingomyelinlerin) Parçalanması İlk olarak sfingomyelinden, sfingomiyelinaz enzimi aracılığıyla fosforilkolin kısmı koparılır ve geriye molekülün seramid kısmı kalır. Sfingomiyelinaz lizozomal bir enzimdir. İkinci olarak seramid, seramidaz enziminin yardımıyla sfingozin ve yağ asidine parçalanır.

Niemann-Pick hastalığı otozomal resesif karakterli bir hastalıktır. Sfingomiyelinaz enzimi yetersizliği nedeniyle sfingomiyelinler parçalanamaz ve birikir. A ve B olmak üzere iki formu vardır. A formunda enzim aktivitesi normalde olması gerekenin %1’inden daha azdır ve B formuna göre daha ağır seyreder.

Parçalanamayan sfingomiyelinlerin birikmesi nedeniyle karaciğer ve dalakta aşırı büyüme, merkezi sinir sisteminde hızlı ilerleyen nörodejenerasyon ve erken çocukluk döneminde ölüm görülür. B formunda enzim aktivitesi A’ya göre daha yüksektir, merkezi sinir sisteminde çok az (ya da hiç) hasar görülür.

Ancak, karaciğer, dalak, kemik iliği gibi dokularda sfingomiyelin birikmesi söz konusudur. B formu görülen hastalar erişkin yaşa kadar gelebilirler. Hastalığın her iki formu da Aşkenazi Yahudileri’nde genel topluma göre daha büyük sıklıkta görülür.

GLİKOLİPİD METABOLİZMASI Glikolipidlerin Sentezi Glikolipidlerin sentezi için de sfingomyelinlerde olduğu gibi önce seramid’in sentezlenmesi gerekir. Seramid sentezlendikten sonra, seramid’in yapısında bulunan sfingozin’in 1 nolu karbonuna bir ya da daha fazla monosakkarit ünite bağlanır. Glikolipidlerin sentezi golgi kompleksinde gerçekleşir.

En basit glikolipidler olan serebrosidlerin sentezinde seramid, bir UDP-şekerle (UDP-glikoz veya UDP-galaktoz) reaksiyona girer ve seramid’e bağlanan şekerin cinsine göre glikoserebrosid veya galaktoserebrosid sentezlenir. Oluşan serebrosid’in başka UDP-şekerlerle reaksiyona girmesi sonucu moleküle yeni şekerlerin bağlanmasıyla globosidler oluşur.

Globosidde bulunan oligosakkarid grubuna en az bir NANA’nın dallanma oluşturarak (lineer değil) bağlanması sonucunda ise gangliozidler sentezlenir. Moleküle bağlanan NANA diğer şekerlerden farklı olarak, reaksiyona CMP-NANA şeklinde girer. Monosakkarid ünitelerin bağlanması glikozil transferazlar tarafından katalizlenir.

Galaktoserebrosidde bulunan galaktozun 3 nolu karbonuna bağlı –OH grubuna, aktif bir sülfat vericisi olan 3’fosfoadenozin, 5’fosfosülfat (FAFS)’dan sülfotransferaz enziminin yardımıyla bir sülfat grubunun taşınması ile, beyinde en çok bulunan sülfolipid olan galaktoserebrosid sülfat sentezlenir.

Glikolipidlerin Parçalanması Glikolipidler endositozla hücre içine alınırlar ve endositoz vezikülleri lizozomlarla birleşirler. Glikolipidlerin parçalanması için gereken bütün enzimler lizozomlarda bulunur. Molekülü oluşturan birimler, ilgili bağa ait özel enzim tarafından sırasıyla, moleküle en son bağlanan gruptan başlanarak hidrolitik olarak molekülden koparılırlar.

Glikolipidlerin parçalanmasında görevli olan lizozomal enzimlerden herhangi birinin eksikliği ya da yetersizliği, o enzimin katalizlediği reaksiyonun substratının lizozomlarda birikmesine neden olur. Enzim eksikliği veya yetersizliği nedeniyle ortaya çıkan bu lipid depo hastalıklarına sfingolipidozlar adı verilir.

Sfingolipidozların çoğu, çocukluk döneminde ölümle sonuçlanan ilerleyici karakterde hastalıklardır. Fabry hastalığı (X’e bağlı) dışındaki sfingolipidozların hepsi otozomal resesif geçiş gösterir.

GM1 Gangliozidozlarda GM1 gangliozidler ve keratan sülfat birikir GM1 Gangliozidozlarda GM1 gangliozidler ve keratan sülfat birikir. Nörolojik bozukluklar, hepatosplenomegali, iskelet bozuklukları ve deride kırmızı makulalar görülür. Tay-Sachs Hastalığında GM2 gangliozidler birikir. Hızlı ve ilerleyici nörodejenerasyon, körlük, kas güçsüzlüğü ve deride kırmızı makulalar görülür.

Sandhoff Hastalığında GM2 gangliozidler ve globosidler birikir Sandhoff Hastalığında GM2 gangliozidler ve globosidler birikir. Hızlı ve ilerleyici nörodejenerasyon görülür. Fabry Hastalığında globosidler birikir. Böbrek ve kalp yetmezliği, alt ekstremitelerde yanma tarzında ağrı ve kırmızı-mor deri döküntüleri görülür.

Gaucher Hastalığında glikoserebrosidler birikir Gaucher Hastalığında glikoserebrosidler birikir. Hepatosplenomegali, osteoporoz, merkezi sinir sistemi tutulumu görülür. En çok görülen lizozomal depo hastalığıdır. Metakromatik lökodistrofide sülfatidler birikir. Sinirlerde demiyelinizasyon vardır. Kognitif fonksiyonlarda bozulma, ilerleyici paralizi, demans görülür.

Krabbe Hastalığında galaktoserebrosidler birikir Krabbe Hastalığında galaktoserebrosidler birikir. Sinirlerde ileri derecede demiyelinizasyon vardır. Mental ve motor fonksiyonlarda bozulma, körlük ve sağırlık görülür. Farber Hastalığında seramid birikir. Cilt altında nodüller, ağrılı ve ilerleyici eklem rahatsızlıkları görülür.