Organ Alıcılarında Latent Viral Enfeksiyonların Yönetimi CMV,BK,EBV Hande Arslan Başkent ÜTF Enfeksiyon Hastalıları Klinik Mikrobiyoloji AD

Rejeksiyon Süreci Immune response against transplants. Graft antigens that are expressed on donor dendritic cells or captured by recipient dendritic cells are transported to peripheral lymphoid organs where alloantigen-specific T cells are activated (the sensitization step). The T cells migrate back into the graft and destroy graft cells (rejection). Antibodies are also produced against graft antigens and can contribute to rejection (not shown). The example shown is that of a kidney graft, but the same general principles apply to all organ grafts.

REJEKSİYON SÜRECİ Immune response against transplants. Graft antigens that are expressed on donor dendritic cells or captured by recipient dendritic cells are transported to peripheral lymphoid organs where alloantigen-specific T cells are activated (the sensitization step). The T cells migrate back into the graft and destroy graft cells (rejection). Antibodies are also produced against graft antigens and can contribute to rejection (not shown). The example shown is that of a kidney graft, but the same general principles apply to all organ grafts.

REJEKSİYON SÜRECİ Amaç: - Rejeksiyonu engellemek Bedel: Immune response against transplants. Graft antigens that are expressed on donor dendritic cells or captured by recipient dendritic cells are transported to peripheral lymphoid organs where alloantigen-specific T cells are activated (the sensitization step). The T cells migrate back into the graft and destroy graft cells (rejection). Antibodies are also produced against graft antigens and can contribute to rejection (not shown). The example shown is that of a kidney graft, but the same general principles apply to all organ grafts. Amaç: - Rejeksiyonu engellemek Bedel: - Enfeksiyonlar - Neoplazmlar

CMV SOT alıcılarını etkileyen en önemli viral patojen Çok Eski Latent Evolusyoner

Zarfını çıkarır, hücreye girer CMV Konak ilişkisi Latent infeksiyon Hücreye bağlanır İmmün sistem etkisi Zarfını çıkarır, hücreye girer Viral DNA replike olur

Zarfını çıkarır, hücreye girer CMV Konak ilişkisi Latent infeksiyon CMV aktivasyonu İmmün yetmezlik Hücreye bağlanır İmmün sistem etkisi Zarfını çıkarır, hücreye girer Viral DNA replike olur

CMV Konak ilişkisi LATENT ENFEKSİYON Konak hücre -PMNL -Mononükleer hücreler -PMNL -Vasküler endotel -Fibroblast -nöronal hücreler -Renal epitel hücreler, vb. Konak hücre Dolaşımda>%10 CD4+ ve CD8+ bellek T

CMV Konak ilişkisi LATENT ENFEKSİYON İMMÜN ETKİ Konak hücre T hücre ilişkili T hücre cevabı uzun süreli ve kuvvetli (CD4/CD8 ) Latent enfeksiyon patogenezi? - CMV - peptid salınımını azaltır - hücre yüzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler ? -Mononükleer hücreler -PMNL -Vasküler endotel -Fibroblast -nöronal hücreler -Renal epitel hücreler, vb. Konak hücre Dolaşımda>%10 CD4+ ve CD8+ bellek T

CMV Konak ilişkisi LATENT ENFEKSİYON İMMÜN YETMEZLİK AKTİVASYON T hücrelerin baskılanması -Mononükleer hücreler -PMNL -Vasküler endotel -Fibroblast -nöronal hücreler -Renal epitel hücreler, vb. Konak hücre AKTİVASYON Dolaşımda>%10 CD4+ ve CD8+ bellek T

Primer CMV enfeksiyonu Nadiren ; Çocuklarda Latent Aktif (infeksiyon) i (Kanda vireminin saptanabilir düzeye gelmesi) iimmünsüpresyon Asemptomatik Semptomatik Asemptomatik enfeksiyondan, şiddetli ve muhtemelen de ölümcül hastalığa kadar, çeşitli klinik belirtilerle ilişkilidir. CMV enfeksiyonunun SOT hastalarındaki etkilerinden en önemlisi hem graftın hem de hastaların uzun dönemde sağkalımında azalmadır. CMV sendromu CMV hastalığı

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları Primer enfeksiyon CMV + verici CMV - alıcı Re-enfeksiyon CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon) Re-aktivasyon Geçmişte CMV(-) olan bir alıcının bir CMV(+) donörden aldığı latent bir virüsle enfeksiyon oluşmasıdır. Semptomatik infeksiyon riski: % 50-65. Endojen latent virüsün, immünosupresyonda artışın bir sonucu olarak yeniden aktive olmasıdır. Semptomatik infeksiyon riski %15-20. CMV + alıcı Pereyra F 2004

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski Hastalar (%) 477 renal transplant alıcısı ile yapılan bir çalışmada, nakil sonrası ilk 100 günde gelişen CMV enfeksiyonu ve CMV hastalığı gelişme riski Hartmann A et al. Transplantation 2006; 82: 15 – 17. 82: 15 – 17. CMV enfeksiyonu CMV hastalığı Hartmann A et al. Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU NEDEN ÖNEMLİ

CMV’nin Direkt Ve İndirekt Etkileri İnfeksiyon sıklığı çok yüksek

Mononukleoz benzeri tablo Direkt Etki CMV sendromu Mononukleoz benzeri tablo CMV Hastalığı Hepatit Pnömonit Nefrit Pankreatit Kolit vb. Virtually any organ system can be affected byCMV(1, 29, 55), but gastrointestinal involvement is the most common presentation of tissue-invasive CMV disease in SOT recipients (54). It can affect any segment of the gastrointestinal tract and manifests clinically as dysphagia, nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea, and gastrointestinal hemorrhage, depending on the site of involvement (54). Findings on endoscopy or colonoscopy include mucosal hyperemia, erosions, and ulcerations (54). Dropulic LK. Adv Stud Med 2006 Hjelmesaeth J Diabetologia 2004 Funch DP . Am J Transplant 2005

Allograft Rejeksiyonu İndirekt etki Allograft Rejeksiyonu Kronik Ateroskleroz B.Obliterans Vanis. bile duct send Akut Allograft Hasarı Sistemik İmmunsupresyon Fırsatçı infeksiyonlar Dropulic LK. Adv Stud Med 2006 Hjelmesaeth J Diabetologia 2004 Funch DP . Am J Transplant 2005

CMV, allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır CMV ile infekte olmuş TNF IFN  HLD DR  HLA Klass I  ICAM-1  VCAM-1 Sitoliz Tc’ye farklılaşma Aktive olmuş T hücreleri Waldman WJ et al. Transplantation. 1998;

Post-tx ilk 100 gündeki asemptomatik CMV enfeksiyonu, graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır Sagedal S et al. Kidney International, Vol. 66 (2004), pp. 329–337

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi CMV yok (n = 193) Graft Sağkalımı (%) CMV hastalığı (n = 63) P < 0.01 Zaman (ay) Giral M et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1758-1763.

CMV seropozitivite (p < 0.01) Renal tx. Sonrası Kardiyovasküler mortalite için bağımsız risk faktörleri: İleri yaş (p < 0.004) Diyabet (p < 0.04) CMV seropozitivite (p < 0.01) Kalil RSN et al. Am J Transplant 2003; 3:79-81.

CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında CMV infeksiyonu, CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için bağımsız risk faktörü Sagedal S. Am J Transplant 2002 CMV-Kronik Rejeksiyon Riski Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı %28 Solez K et al. Transplantation. 1998

BK Virus

BK VİRUS Polyomavirüs Çift sarmallı DNA virusu 13 üyesi var

Epidemiyoloji

İmmün sağlamlarda reaktivasyon %10(virüri) semptomsuz İmmün yetmezliklerde virüri ve viremi %90 Genelde asemptomatik Bilinen 5 suş hastalık yapıyor Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell hücreli karsinoma gb.)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları BKV ( Böbrek dokusu): Polyoma Virüs Nefropatisi PVN, Hemorajik sistit JCV ( Beyin dokusu) Progresif multifokal lökoensefalopati New Jersey Polyoma (göz) Retinal körlük

Böbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu Böbrek alıcılarında %1-10 oranında polyoma virüs ilişkili nefropati (PyVAN) BKV %10-20 BKV+ JCV Nadiren izole JCV veya SV40Virus Yüksek düzey virüri 1/3’ü viremi PyVAN Greft kaybı %10-90 Ramos E 2002 Wadei HM 2006

Banff çalışma grubu Am J transplant 2014 PVN grade-1 Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis graft kaybı %10 PVN grade-2 Daha yüksek PVN replikasyonu ve fibrozis graft kaybı %30 PVN grade-3 En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis graft kaybı %50 Banff çalışma grubu Am J transplant 2014

Bugün için transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokolü Transplantasyon sonrası BKVvirüri ve viremi takibi Tüm PVN hastalarında viral replikasyon olur  Viremi ve virüri olan hastaların çok azında PVN olur

Viral yük; İdrarda > 7log10 Kanda > 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak için Viremi;4log10 Virüri 7log10 KESİN TANI ?? PCR standart değil BKV siz polyomalar 17 PVN siz 4log10 viremik hasta Singh 2009 Dadhania 2008

Tarama; Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV açısından taranması ve takibi çok önemli İlk 2 yıl en az 3 ayda bir Sonrasında yılda bir (posttranspant 5. yıla kadar) Hastaların%80-90’ı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol açmadan saptanabilir MALİYET ETKİN Hirsch, 2013 . 

İdrarda polyoma-haufen (küme) testi Hasarlanmış tübüllerde çoğalan Virusların konak hücresini patlatarak tübüler lümende oluşturdukları silendirler

rejeksiyon???- olası PVN ??? Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular Olası PVN BKV replikasyonu gösteren pVN biyopsi sonuçları olmayan tübüler hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi) rejeksiyon???- olası PVN ???

Organ Alıcılarında Viral enfeksiyonların yönetimi CMV,BK Hande Arslan Başkent ÜTF Enfeksiyon Hastalıları Klinik Mikrobiyoloji AD

Proflaksi Preemptif tedavi Tedavi SOT’da CMV Yönetimi Proflaksi Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun yönetimi Aktif Enfeksiyon Latent Enfeksiyon Hastalık Viremi Semptomlar Preemptiv Tedavi Proflaksi -100 gün süreyle -Asemptomatik viral yük takibi -Optimal cut off? -Semptomdan önce antiviral tedavi Etkene yönelik tedavi 10-100/200 gün antiviral Uygulanacak grup -Yüksek risklilere (D+ R-) -Tüm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv CMV hastalığı +++ Geç CMV hastalığı ++ - Relaps/ başarısızlık Fırsatçı infeksiyonlar + Uzamış greft sürviyi Rejeksiyonu önleme Surviy Diğer viruslar Posttransplant lenfoma Kaposi Sarkomu Güvenirlik Kolay uygulanabilirlik Düşük ilaç maliyeti Düşük takip maliyeti Dirençli CMV Kotton CN, Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv CMV hastalığı +++ Geç CMV hastalığı ++ - Relaps/ başarısızlık Fırsatçı infeksiyonlar + Uzamış greft sürviyi Rejeksiyonu önleme Surviy Diğer viruslar Posttransplant lenfoma Kaposi Sarkomu Güvenirlik Kolay uygulanabilirlik Düşük ilaç maliyeti Düşük takip maliyeti Dirençli CMV Kotton CN, Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv CMV hastalığı +++ Geç CMV hastalığı ++ - Relaps/ başarısızlık Fırsatçı infeksiyonlar + Uzamış greft sürviyi Rejeksiyonu önleme Surviy Diğer viruslar Posttransplant lenfoma Kaposi Sarkomu Güvenirlik Kolay uygulanabilirlik Düşük ilaç maliyeti Düşük takip maliyeti Dirençli CMV Kotton CN, Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi? Yüksek riskli hastalarda proflaksi Akciğer/ Barsak alıcıları (R+/-) D+/R- transplantasyon Lenfosit deplese edici immünsüpresif ajanlarla tedavi sırasında OKT3 ATG Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı Cut off değer belirle Eski düzen Haftalık CMV PCR 12-16. haftaya kadar haftalık CMV PCR Pozitiflik Valgansiklovir / iv gansiklovir 1 veya 2 negatif sonuç elde edene kadar tedavi Razonable ,2013

CMV Hastalığında Tedavi İmmünsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta) Ağır infeksiyonlarda: Gansiklovir IV (2 x 5mg/kg) Hafif infeksiyonlarda: Valgansiklovir (2x900 mg ) Optimal tedavi süresi: Haftalık viremi takibi; iki kez negatif sonuç En az iki hafta Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar 1.Rekürren CMV hastalığı Risk faktörleri: Primer CMV infeksiyonu Kadavradan transplantasyon Yüksek viral yük Viral persistans Multiorgan tutulumu Rejeksiyon tedavisi 2.Antiviral ( Gansiklovir) direnci Risk faktörleri Uzamış antiviral maruziyeti İmmünsupresyonun derin olması Primer infeksiyon Düşük doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci İmmünsüpresif dozunu azalt Gansiklovir + Foscarnet Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mg/kg)

GANSİKLOVİR DİRENCİ Gansiklovirin etkin olabilmesi için CMV UL97 geninin kodladığı bir kinaz tarafından fosforile edilmesi gerekir. Aktif gansiklovir trifosfata dönüşüp UL54 tarafından kodlanan CMV DNA polimerazı inhibe eder. Böbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnç %1-2 Lurain NS, Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

GANSİKLOVİR DİRENCİ 2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artan/değişmeyen viral yük İmmünsupresyonu azalt Genotipik direnç testi + ise Ciddi CMV hastalığı Ciddi olmayan CMV hastalığı Razonable, R. R. Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation. American Journal of Transplantation, 13: 93–106 Foskarnete geç/ekle 60 mg/kg 8 saatte bir Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon Gansiklovir dozunu 10 mg/kg 2x1 çık veya foskarnet

ÜLKEMİZDE DİRENÇ J Neurovirol. 2010 Mar;16(2):174-8. doi: 10.3109/13550281003682539. Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient. Arslan F1, Tabak F, Avşar E, Midilli K, Mert A, Ozaras R, Soysal T, Ozturk R, Ferhanoglu B. a 41-year-old patient, a bone marrow transplant,developed cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment. Analysis of sequential viral isolates recovered from the patient's cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance. Foscarnet resistance mutations were not found.

ÜLKEMİZDE DİRENÇ

BK Virus Yönetimi

Patolojik görüntünün en çok karıştığı durum TEDAVİ Patolojik görüntünün en çok karıştığı durum REJEKSİYON

GREFT KAYBI İMMÜNSUPRESYON DÜŞÜK DOZ YÜKSEK DOZ BK VİREMİSİ REJEKSİYON BK NEFROPATİSİ GREFT KAYBI

İmmünsupresyonun azaltılması;Gözlemsel çalışmalarda başarı %85 TEDAVİ İmmünsupresyonun azaltılması;Gözlemsel çalışmalarda başarı %85 Strateji1: Kalsinörin inhibitörünün %25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin%50 azaltılması/veya kesilmesi Strateji2:- Antiproliferatif ilaçların %50 azaltılması Kalsinörin inhibitörünün %25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaçların kesilmesi

İmmünsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaçlar -IVIG (0.2-2.0 g/kg) -Sidofovir (sitozin nükleozid analoğu) 0.25-1mg/kg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitörü) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitörü DNA topoizomeraz inhibitörü) Uptodate 59, 60 Prev and man of bk in kidnry

İmmünsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaçlar -IVIG (0.2-2.0 g/kg) -Sidofovir (sitozin nükleozid analoğu) 0.25-1mg/kg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitörü) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitörü DNA topoizomeraz inhibitörü) Kar – zarar oranı dikkate alınmalı! Uptodate 59, 60 Prev and man of bk in kidnry