Hipofiz Hiperfonksiyonları Prof.Dr. Demet ÇORAPÇIOĞLU Eylül,2017

Hipofiz Adenomları Hipofiz bezinin anormal büyümesidir. Tüm intrakraniyal tümörlerin  % 15’i Tüm glandüler hipofiz tümörleri benigndir. Vücudun başka bölgelerine yayılmazlar. Hormon hipersekresyonu yapabilirler. Hormonal hiposekresyona yol açabilirler. Bası belirtilerine yol açabilirler. İnsidans 0,2 -2,8 /100.000

Sellar yapıların ve kavernöz sinüsin koronal kesiti. Hipofiz bezi Optik kiazma İntrakraniyal karotis arter Okulomotor Sinir (3) Troklear sinir (4) Kavernöz sinüs Abdusen sinir (6) Temporal lop Oftalmik Sinir (5) İntrakavernöz karotis arter Maksiller Sinir (5) Sfenoid sinüs Sellar yapıların ve kavernöz sinüsin koronal kesiti. Kaynak : Silver SI, Sharpe JA. Neuro-ophthalmologic evaluation of pituitary tumors. In: Thapar K, Kovacs K, Scheithauer BW et al., eds. Diagnosis and Management of pituitary Tumor, NJ: Humana Press; 2001: 173- 200.

Optik kiazma Hipofiz bezi ve optik kiazma ilişkisi. C: Anterior klinoid D: Dorsum sella tursika Kaynak: Miller NR. Walsh and Hayt’s Clinical Neuro- Ophthalmology, 4th ed, vol, Baltimore: Williams and Wilkins ; 1985, 60-69.

Hipofiz Adenomları Risk faktörleri Yaşlanma Genetik faktörler (MEN 1)

Bası Semptomları Baş ağrısı, Görme kaybı (kırmızı görme kaybı,özellikle periferik) Bulantı , kusma Hipofizer hipofonksiyon semptomları Yorgunluk Oligomenore veya amenore Vücut kıllarında dökülme Cinsel fonksiyon kusuru Pollakiüri ve poliüri İstemsiz kilo kaybı veya kilo artışı

Görme alanı testi. A: Hipofiz tümörünün optik kiazmaya bası yapması nedeniyle superiorda bitemporal hemianopsi . B: Hipofiz tümörü büyümüş ve bitemporal hemianopsi gelişmiş. Melmed S, Kleinberg D. Pituitary Masses and Tumors 12th Editions Williams Textbook of endocrinology, 236, 2011.

Lokal invazyon belirtileri Hipotalamus: Baş ağrısı, Kırmızı görme kaybı ,periferik görme kaybı, Susamanın kaybı, Isı regülasyon bozukluğu, İştah bozuklukları, Diabetes insipidus, Uyku ve davranış bozuklukları, Otonom sinir sistemi bozuklukları

Lokal invazyon belirtileri Kavernöz sinüse: pitozis,diplopi, oftalmopleji, yüzde hissizlik Frontal loba: kişilik değişiklikleri, anosmi Santral: başağrısı, hidrosefali, psikoz, demans,

Figure 7-2 Normal anatomy of the human hypothalamic-pituitary unit in sagittal (A) and coronal (B) planes. Structures that are visible in the T1-weighted magnetic resonance images (left panels) are identified in the corresponding diagrams (right panels). The hypothalamus is bounded anteriorly by the optic chiasm, laterally by the sulci formed with the temporal lobes, and posteriorly by the mammillary bodies (in which the mammillary nuclei are located). D orsally, the hypothalamus is delineated from the thalamus by the hypothalamic sulcus. The smooth, rounded base of the hypothalamus is the tuber cinereum; the pituitary stalk descends from its central region, which is termed the median eminence. The median eminence stands out from the rest of the tuber cinereum because of its dense vascularity, which is formed by the primary plexus of the hypophyseal-portal system. The long portal veins run along the ventral surface of the pituitary stalk. Notice the location of the pituitary stalk, the hyperintense signal (white) from the posterior pituitary (PP) (panel A, left), and the anatomic relationships of the pituitary gland to the optic chiasm (oc) and the sphenoidal and cavernous sinuses. ac, anterior commissure; AP, anterior pituitary; cc, corpus callosum; MB, mammillary body; pc, posterior commissure. (Magnetic resonance images courtesy of Dr. D.M. Cook.)

Figure 9-2 D istribution of normal adenohypophyseal cells is reflected in pituitary adenomas. Left panels, normal pituitary with GH cells in lateral wings (lower left) and also diseased (lower right). Right panels depict adenoma distribution with multiple incidental adenomas shown by arrows. Nonfunctioning tumors, on the other hand, are typically macroadenomas that efface pituitary landmarks. The localization and frequency of functioning microadenomas reflect the maximal concentration of their corresponding normal pituitary cells. ACTH, adrenocorticotropic hormone; GH, growth hormone; N, neurohypophysis; PRL, prolactin; TSH, thyroid-stimulating hormone. (Reproduced from Scheithauer BW, Horvath E, Lloyd RV, et al. Pathology of pituitary adenomas and pituitary hyperplasia. In: Thapar K, Kovacs K, Scheithauer BW, et al., eds. Diagnosis and Management of Pituitary Tumors. Totowa, NJ: Humana Press; 2001:91-154.)

Hipofiz tümörü ile ilişkili genetik sendromlar MEN Tip 1 MEN Tip 4 McCune-Albright Sendromu Carney Sendromu veya Carney kompleksi Familyal Akromegali

Ailevi hipofiz tümör sendromları İsim Gen Mutasyonu Kromozom yeri Klinik tablo Multip Endokrin Neoplazi 1 (MEN 1) MEN 1 (11q13) Hiperparatiroidi Pankreasın nöro-endokrin tümörleri Önbarsak karsinoitleri Adrenal adenomlar Cilt lezyonları Hipofiz adenomları (% 40) Multip Endokrin Neoplazi 4 (MEN 4) CDKNIB (12p13) Hipofiz adenomları Diğer tümörler Carney kompleksi veya Carney Sendromu PRKAR1A (17q23-24) Hipofiz hiperplazisi ve adenomları (% 10) Atrial miksoma Şıvannoma Adrenal hiperplazi Hiperpigmentasyon Ailevi izole hipofiz adenomları (FIPA) AIP (11q13.3) Akromegali / Gigantizm , (MEN1 yok, Carney kompleksi yok)

Hipofiz Mikroadenomu 1 cm’ den küçük, İntrasellar yerleşimli, Hiperfonksiyon nedeni ile tanınmış, Sella dışında yayılımı yok, Panhipopituitarizme neden olmaz, Tedavisi başarılıdır.

MİKROADENOM

Hipofiz Makroadenomu 1 cm’den büyük, Sellada yaygın olarak genişlemeye neden olurlar, Tümör 1 cm-2 cm arasında ve sella tursika ile sınırlı ise tedavisi başarılı, Büyük tümörler > 2 cm supra sellar , sfenoid sinüs ve laterale yayılırlar Tümör büyüdükçe, panhipopituitarizm ve görme kaybı olasılığı artar Tedavisi güçtür.

MAKROADENOM

Hipofizer İnsidentaloma sıklığı MRG ile :%10 Otopsi serilerinde :%1.5-26.7

Fonksiyonel Adenomlar Prolaktinoma 4/10 Somatotropinoma 2/10 Cushing hastalığı % 7 Gonadotropinoma < % 1 Tirotropinoma < % 1 Bazı adenomlar birden fazla hormon salgılayabilir.

Fonksiyonsuz Adenomlar Diğer ismi “null cell adenoma” dır. 10 hipofiz tümörünün 3 ü fonksiyonsuz hipofiz tümörüdür. Tanındıklarında, çoğu makroadenomdur. Tanı alma sebebi, bası semptom ve-veya bulgularıdır.

Hipofiz adenomlarının sınıflandırılması Hücre tipi Salgıladığı hormon Klinik tablo Laktotrop PRL Hipogonadizm Galaktore Gonadotrop FSH, LH, subüniteler Sessiz veya hipogonadizm Somatotrop GH Akromegali Gigantizm Kortikotrop ACTH Cushing hastalığı Miks somatotrop GH,PRL Akromegali, Hipogonadizm, Galaktore Diğer çok hormon üreten hücreler Herhangibiri Birden çok Mammosomatotrop PRL, GH Tirotrop TSH Hipertiroidi Null hücreli - Hipofizer yetmezlik Onkositoma

Fonksiyonlu hipofiz adenomlarının tarama testleri Tanı Test Yorum Akromegali Serum İGF-1 OGTT (0’ – 30’ – 60’) İGF-1 düzeyi yaşı ve cinsi uygun kontrollere göre değerlendirilir.GH < 1 μg/L Prolaktinoma Serum PRL Diğer nedenleri ekarte et. PRL düzeyine göre sellanın MRG’sini iste Cushing Hastalığı 24 saatlik idrar serbest kortizolü Kusursuz olarak biriktirilmeli (idrar kreatinini) 1mg DXM 23:00’te verilir ve açlık plazma kortizolü 08:00’de bakılır. Normal bireylerdeplazma kortizolü < 1,8 μg/L ACTH düzeyi (pg/ml) Adrenal adenomda ACTH baskılı<5 Cushing hastalığında ACTH N,  Ektopik Cushing’de ACTH  (Cushing h. 8 misli) N : Normal Kaynak: Harrison’s Internal Medicine 18.Edition

Tanı Test Yorum TSH salgılayan tümör TSH ST4 diyaliz ile TT3 ST4 veya ST3 ↑ ve TSH ölçülebilir veya ↑ ise TSHoma olabilir.

Hipofiz kanserleri Hipofiz bezinin kanserleri nadir görülür. Tıp literatüründeki olgu sayısı < 200 Herhangi bir yaşta görülebilir, en çok yaşlılarda görülür. Genellikle hormonal hiperfonksiyon (ACTH, PRL) vardır. Pek çoğu histolojik olarak adenoma benzer. Metastaz yapınca (ilk cerrahiden 5-10 yıl sonra) tanınırlar. Metastazları; beyin, omurga, meninksler ve hipofiz çevresindeki kemiklere olur. Nadiren karaciğer, kalp ve akciğere metastaz yaparlar.

Diğer Hipofiz Tümörleri Adenomlardan daha az görülür. Teratom, germinom, koryokarsinom,ratke kleft kistleri ve gangliositomalar. Bir başka kanser (meme,akciğer) metastazı olabilir.

Hipofiz Adenomlarının Tedavisi Cerahi Radyoterapi Medikal

HİPOFİZ ADENOMLARI PRL (PROLAKTİNOMA) FONKSİYONSUZ ADENOMLAR GH SEKRETE EDEN ADENOMLAR ACTH SEKRETE EDEN ADENOMLAR GONADOTROPİN ADENOMLARI TSH ADENOMLARI (NADİR)

PROLAKTİNOMA KADINDA(mikroadenom 20:1) Oligomenore,amenore,galaktore,infertilite Kilo artışı,Hafif hirsutism,osteoporoz ERKEKTE(makroadenom aynı sıklıkta) Hipogonadizm, libido kaybı, empotans İnfertilite, jinekomasti ,galaktore (nadir) BT veya MRG’ de hipofiz adenomu

Ne zaman prolaktin ölçülmeli? Galaktore (+) Sella tursikanın büyük olması Hipofiz tümörü şüphesi Hipogonadotropik hipogonadizm

Normal PRL değeri Erkekte normal PRL 20 ng/dl Kadında ise 25 ng/dl (gebelik ve emzirme dışında)

Prolaktin sekresyonunu etkileyen faktörler Artıranlar Fizyolojik gebelik, emzirme, meme başı stimülasyonu, egzersiz, stres, uyku bozukluklaru, idyopatik, neonatal dönem

Prolaktin sekresyonunu etkileyen faktörler Farmakolojik Verapamil,simetidin, TRH, estrojenler, opiatlar, trisiklik antidepresanlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri,kokain Dopamin reseptör antagonistleri (fenotiazin, haloperidol, risperidon, metaklopramid, sulpirid, domperidon), Katekolamin inhibitörleri (rezerpin, alfa metil dopa) Nikotin

Prolaktin sekresyonunu etkileyen faktörler Patolojik Hipofiz tümörleri, hipofiz sapı lezyonları, hipotalamik lezyonlar, omurilik lezyonları Radyasyon, Göğüs duvarı lezyonları, Primer Hipotiroidi, Kronik böbrek yetmezliği, bazı karaciğer hastalıkları, sistemik lupus eritematosus, multip siklerozis

PRL seviyesi PRL seviyesi prolaktinoma boyutu ile ilişkilidir.

Prolaktin seviyelerine göre tanı olasılıkları Prolaktin seviyesi (ng/dl) Etyoloji > 250 (genellikle) Prolaktinoma 50-300 Mikroprolaktinoma 250-5000 Makroprolaktinoma 25-100 Psikoaktif ilaçlar, östrojen,stres idyopatik 25-150 (nadiren >150) Hipofiz sapı basısı Not: Bu tanısal değerlere rağmen yine de prolaktinomaların PRL seviyelerinde farklı yükselmelere yol açabileceği dikkatten kaçmamalıdır.

Hiperprolaktineminin klasik semptomları olmayan bir hastada Hipofiz adenomu olsun veya olmasın makroprolaktinemi (50-100kDa) akla gelmelidir. Hiperprolaktinemili olguların % 8-34’ünde makroprolaktin (+) dir. Genellikle klinik semptom ve bulguya neden olmaz. Hiperprolaktinemisi (25-150 ng/dl) bulunduğu halde klinik semptom ve bulgusu olmayan kişilerde gereksiz girişimlerden önce mutlaka makroprolaktinemi araştırılmalıdır Makroprolaktin likid kromotografi veya polietilenglikol (PEG) ile çöktürme ile değerlendirilir.

Stres faktörü Hiperprolaktinemide, stres faktörünü ortadan kaldırmak için, hastaya kanül takılarak, yarım saat arayla 3 defa kan alınması ve ortalama PRL değerinin hesaplanması daha doğru olacaktır.

PRL düzeyi makroadenomun boyutu ile oransız ise: Makroadenom var  PRL seviyesi hafif yüksekse “Hook” kanca etkisiserum dilüe edilerek, baştan çalışılır Fonksiyonsuz adenom, hipofiz sapına bası yapmış olabilir.

Tedavi Mikroprolaktinomada semptom yok, tedavi etmek şart değildir ancak izlenirler Makroprolaktinoma, mutlaka tedavi edilmelidir. Tedavide birinci seçenek dopamin agonistleridir.

Diğer özel durumlar ve tedavi seçenekleri. Dopamin agonistlerinden ergo türevleri: * kabergolin * bromokriptin Medikal tedavi ile PRL düzeyi 2-3 hafta içinde düşme başlar ve yaklaşık 1-2 hafta civarında tümör çapında küçülme gözlenebilir. Tümör boyundaki küçülme bazı vakalarda aylar sürebilir. Mikroadenomalarda %80 PRL düzeyleri normale döner ve %90’ın üzerinde fertilite sağlanır.

Prolaktinomada Tedavi Seçenekleri: 1.Medikal (Dopamin agonistleri: Kabergolin, bromokriptin Prolaktin normalleşmesi: % 80 Fertilizasyonun sağlanması: % 90 2. Cerrahi (endikasyonlar): Apopleksi Medikal tedaviye cevapsızlık Gonadal fonksiyonu normale çevirmek için gerekli PRL düşüşünün sağlanamaması Tümör büyümesi Yeterli PRL düşüşü sağlandığı halde tümör büyümesinin devam etmesi Gebelik isteği Bir önceki gebelik sırasında tümörün büyümesi Hastanın tercihi (Makroadenom) Gebelik sırasında ilaca rağmen tümörde büyümenin görülmesi 3.Radyoterapi: İnvaziv makroadenom

Akromegali Gigantizm: puberte öncesi

Akromegali Akromegali, büyüme hormonun (GH) ve insülin benzeri büyüme faktörü-1 (İGF-1) in uzun süre aşırı salınması sonucu gelişir. Senelik insidansı 3-4 ‘ dür. Tanı alma yaşı ortalama 40-45’ dir. Akromegali prevalansı milyonda ortalama 55-69 olarak belirlenmiştir. İnsidans senede milyonda ortalama 3-4 yeni vaka olarak hesaplanmıştır. Familyal olanı % 3den az.Her iki cinste aynı sıklıkta görülür. Genellikle hipofiz tümörüne bağlı gelişir, ektopik de olabilir. Malign akromegali (hipofiz tümörüne bağlı) < % 1.

Akromegali Klinik El ve ayaklarda büyüme Prognatizm (alt çenenin öne büyümesi) İç organlarda,dilde büyüme Yüz hatlarında kabalaşma,burunda büyüme, seste kabalaşma Amenore,baş ağrısı,terleme Hipertansiyon, glukoz intoleransı Yaşam beklentisi 5-10 yıl azalır. Mortalite 2-4 misli artar.

21 22 23 24

Topuk yastık kalınlığı > 22 mm

TANI İGF-1 yüksek ,GH yüksek, OGTT ile serum GH düzeyinin >1ng/ml (IRMA veya ICMA ) olması, Hipofiz MRG’de adenom saptanması (% 90).

TEDAVİ 1- Cerrahi TNTS hipofiz adenomektomi: EHİL CERRAH

Medikal: 2- Medikal Somatostatin analogları:Oktreotid(enj.), lanreotid(enj.) ve oral oktreotid GH reseptör antagonisti: pegvisomant, 10mg/sc, tümörü küçültmez. 3- Radyoterapi

CUSHİNG SENDROMU Vücutta glukokortikoidlerin anormal yükselmesidir.

Cushing Hastalığı Hipofizer adenom

Cushing Sendromu Cushing Hastalığı İyatrojenik Cushing Send. Ektopik ACTH Send. Adrenal kökenli Cushing Send. ACTH ,N   İdrar Serbest Kortizolü  

Cushing sendromu nedenleri Egzojen: oral, injektabl,inhalasyon,topikal Endojen: 1. ACTH- bağımlı CS %80-85 Cushing hastalığı 80 Ectopik ACTH sendromu 10 Nedeni bilinemeyen 5

Kortikotrop adenomlar Morfoloji Birkaç mm çap (ort. 6 mm) Olguların %6-20’si makroadenom

Obezite -gövdesel şişmanlık % 95 Ay dede yüzü 90 Plethorea 90 Libido kaybı 90 Deride incelme 85 Adet düzensizliği 80 Hipertansiyon 75 Hirsutizm , akne 75 Depresyon / psikoz 70 Deride kolay çürük oluşumu 65 Glukoz intoleransı 60 Miyopati (proksimal) 60 Osteopeni / kırık 50 Böbrek taşı 50 Çocukta lineer büyümede azalma

Klinik Yavaş gelişir (2-10 yıl) Santral obezite, DM, hirsutismus, akne, myopati, osteopeni, osteoporoz, geniş leylak rengi stria, tinea versikolor, ekimoz, psişik boz (dep, bilişsel ve fonk.) En sık görülen nedeni iyatrojenik Cushing’tir.

Pseudocushing Sendromu Stres Kronik infeksiyonlar Ekzojen Obezite PKOS Depresyon Kronik alkolizm Estrojen içeren ilaçların kullanılması

ACTH:sabah (09.00) :<5-10 pg/ml ACTH bağımsız CS; >20 pg/mlACTH bağımlı CS

Cushing Sendromu tanısı 24 st idrar kortizolü (serbest kortizol) > 3xN Düşük doz deksametazon testi: gecelik 1 mg

Cushing Sendromu ayırıcı tanı Plazma ACTH 15 pg/ml > ise < 5pg/ml ise Cushing hastalığı Adrenal kökenli Cushing sendromu

Deksametazon Supresyon Testleri (DXM) Düşük doz (1 mg, 2 mg) gece verilenler 2 gün 2 mg. verilenler Yüksek doz gecelik test; gecelik 8 mg 2 gün 4x2mg deksametazon testi 8mg ile kortizolde süpresyon olması Cushing hastalığı lehine.

Cushing hastalığı primer tedavi TNTS cerrahi

Cushing hastalığında medikal tedavi Hipofize yönelik nöromodulatör ilaçlar* Hipofizer adenomun ACTH sekresyonunu inhibe etmeye yönelik rasyonel yaklaşım. Serotonin antagonistleri (ör. siproheptadin, ketanserin). GABA mimetikler (valproat). Somatostatin analogları(oktreotid,pasireotid) Dopamin agonistleri (bromokriptin). Çoğunlukla kısa süreli ve öngörülemeyen etkinlik.

Hipofiz Adenomlarının Medikal Tedavisi Hastalık Tedavi Ajanları Prolaktinoma Dopamin Agonistleri Akromegali Somatostatin analogları GH reseptör antagonisti TSH-Salgılayan tümörler ACTH salgılayan Tümörler Pasireotid

İnsanların çoğu sorumluluk getireceği için DÜŞÜNMEKTEN , Kaybetmekten korktuğu için SEVMEKTEN , Eleştirilmekten çekindiği için KONUŞMAKTAN, Gençliğin değerini bilmediği için YAŞLANMAKTAN , Dünyayı iyi bir şey veremediği için UNUTULMAKTAN, Aslında YAŞAMAYI BİLMEDİKLERİ için ÖLMEKTEN KORKUYOR.

“ Ufak şeylerden zevk alabilmek: Lüks yerine zerafet aramak, Saygı istemek yerine değerli olmak, Zengin olmak yerine kimseye muhtaç olmamak, Sıkı çalışmak, sessizce düşünmek ve dürüst konuşmak, Yıldızları, kuşları, kelebekleri ve bilgeleri açık kalple dinlemek. İşte benim senfonim!..” William Ellery Cahanning

NORMAL HİPOFİZ

Sol Okulomotor sinir

Görme alanı muayenesi

Erişkinlerde hipofizer yetersizliğin en sık nedeni Tümörler: Pituiter Adenomlar Erişkinlerde hipofizer yetersizliğin en sık nedeni İnsidans: 0,2–2,8 /100 000 Adenohipofizden köken alan, yavaş büyüyen benign epitelyal tümörler(nadiren Ca ; ancak malin davranış görülebilir:akromegali, makroprolaktinoma, Cushing hst)

HİPOFİZ ADENOMLARI PRL (PROLAKTİNOMA) GH (AKROMEGALİ) FONKSİYONSUZ ADENOMLAR ACTH (CUSHING HASTALIĞI) GONADOTROPİN ( nadir) TSH (nadir)

NONFONKSİYONE HİPOFİZ ADENOMLARI

Yukarı doğru Baş ağrısı Tümör durayı geriyor Hidrosefali, nadir

Görme alanı defekti Nazal retinal lifleri tümör itiyor Yanlara doğru Kranial sinir felci ve temporal lop epilepsisi Aşağı doğru, Rinore