BPH Tedavisinde Doksazosin Etkinliği ve Güvenilirliği Prof.Dr. Ateş Kadıoğlu, FECSM Androloji Bilim Dalı Üroloji Anabilim Dalı İstanbul Tıp Fakültesi

Doksazosin Kinazolin bileşiği Etken madde doksazosin mesilat Doksazosin, tüm α1-adrenerjik reseptör alt tipine eşit afinitede

α-blokerlerin üroselektivitesi Schwinn DA, Roehrborn CG. Int J Urol 2008; 15: 193-199

a-1 blokerler

Doksazosin Xl Doksazosin’in kontrollü salınımlı GITS formülasyonudur. GITS; Gastroİntestinal Terapötik Sistem

GITS Nedir? Sabit hızla Doksazosin salınım Salınım orifisi Genişleyen itici kompartman Su Salınım orifisi Ozmotik Doksazosin Merkezi Yarı geçirgen membran Polimerik itici kompartman GITS, kontrollü salınımlı bir mekanizmadır. Tablet, gastrointestinal sistemden geçerken suyun emilimiyle itici kompartman genişler. Doksazosin sabit bir hızla orifisten salınır.1,2 1.Cases A. Drugs of Today 2000, 36 (10):679-688 2.Chung M et al. Br J Clin Pharmacol, 48, 678-687.1999

Maksimum plazma seviyesine ulaşmak için gerekli süre (Tmax) standart formun yaklaşık 2 katı kadardır, yani ilaç daha yavaş emilir Maksimum plazma seviyeleri (Cmax) aynı dozdaki standart formun yaklaşık üçte biri kadardır, yani plazma seviyesi oynamaları ve buna bağlı yan etkiler önlenebilir. Doruk – plato oranı standartın yarısından azdır.

Neden GITS? 24 Saat Boyunca Semptom Kontrolü 24 Saatlik Kararlı Durumda Ortalama Plazma Doksazosin Konsantrasyonları 30 25 20 15 10 5 Doksazosin XL 4 mg Doksazosin standart form 4 mg GITS sayesinde Daha yavaş emilim1 Daha düşük maksimum plazma konsantrasyonu1 Standart Plazma doksazosin konsantrasyonu (ng/ml) GITS 3 6 9 12 15 18 21 24 AYNI GÜÇLÜ ETKİ2 Zaman (saat) n=31 1.Chung M et al. Br J Clin Pharmacol, 48, 678-687.1999 2.Cases A. Drugs of Today 2000, 836 (10):679-68

Tedaviye etkin terapötik doz olan günde bir kez 4 mg ile başlanır GITS teknolojisi ile; Kontrollü ilaç salınımı Gelişmiş farmakokinetik profil Tedaviye etkin terapötik doz olan günde bir kez 4 mg ile başlanır Cases A. Drugs of Today 2000, 36 (10):679-688

BPH’lı hastalarda AÜSS tedavisinde alfa bloker olan doksazosinin etkinliği araştırılmıştır. 14 randomize kontrollü çalışma, 6261 erkek hasta, ortalama yaş 64 7 çalışma doksazosin/plasebo 1 çalışma doksazosin/doksazosin GITS ve plasebo 2 çalışma doksazosin/finasterid 3 çalışma doksazosin/diğer a blokerler 1 çalışma doksazosin GITS/doksazosin+propiverin

Sonuçlar Doksazosin/plasebo Doksazosin/doksazosin GITS ve plasebo -IPSS değişikliği -Qmax Doksazosin 4mg: -5,7 2,9 Plasebo: -2,5 0,7 Doksazosin/doksazosin GITS ve plasebo Andersen N=795 -Doksazosin 4 /8 mg: -8,4 2,2 -Doksazosin GIST 4/8 mg: -8,0 2,6 -Placebo: -6,0 0,8

Doksazosin - Finasterid 4 yıllık takipte sadece doksazosin ve finasterid kombinasyonu AÜSS azaltmış ve BPH’nın genel progresyonunu azaltmıştır. MTOPS N=3047 -IPSS değişikliği -Qmax Kombinasyon: -7,4 (p≤0,05) 4.0 Doksazosin: -6,6 3.2 Finasterid: -5,6 5.1 Plasebo: -4,9 nr PREDICT N=1095 -IPSS değişikliği -Qmax Kombinasyon: -8,5 (p≤0,05) 3,8 Doksazosin: -8,3 3.6 Finasterid: -6,6 1,8 Plasebo: -5,7 1,4 Kombinasyon tedavisi uzun dönemde BPH nedeniyle invaziv girişim ihtiyacını azaltmıştır. Kombinasyon %3.5 , finasterid %3.2, doksazosin monoterapi %1.6 oranında cerrahi tedaviyi placeboya göre azaltıyor

Doksazosin/diğer alfa blokerler -IPSS değişikliği -Qmax De Reijke N=210 -Doksazosin mean 6,1 mg: -9,2 2,5 -Alfuzosin mean 8,8 mg: -7,4 2,8 Kaplan N=43 -Doksazosin 4mg(AM): -4,9 2,8 -Doksazosin 4mg (PM): -5,0 3,1 -Terazosin 5mg (AM) : -4,6 3,0 -Terazosin 5m (PM) : -5,4 3,1 Kirby N=52 -Doksazosin GIST 4/8 mg: -8,0 2,6 -Tamsulosin 0,4/0,8 mg : -6,4 1,7 Doksazosin terazosinle benzer etkinlikte, alfuzosin ve tamsulosinden daha etkili

Doksazosin GITS&doksazosin+propiverin Lee N=228 -IPSS değişikliği -Qmax Doksazosin GITS 4mg: -7.3 1.7 Doksazosin+Propiverin 20mg: -7.4 1.0 Dolum semptomlarında propiverin grubunda daha fazla azalma

124 çalışma 58,548 hasta Monoterapi placebo ile karşılaştırılması 89 çalışmada IPSS , 105 çalışmada Qmax incelenmesi Medikal tedavi sonucu IPSS -3,69 ile -7,06 , Qmax 0,95 ile 2,91 ml/s arasında değişim Medicine Volume 94, Number 27, July 2015

Sonuçlar Doksazosin 7 çalışma Monoterapide IPSS ve Qmax üzerinde en etkin ajan Doksazosin Doksazosin IPSS -7,06 Qmax:2,91 ml/s Medicine Volume 94, Number 27, July 2015

Medicine Volume 94, Number 27, July 2015

17 çalışma, 656 hasta 2 çalışma Doksazosin Mesane çıkım tıkanıklığı indeksi (BOOI), Qmax, PdetQmax sonuçları ile değerlendirme Fusco F et al, Eur Urol 2016

Genel BOOI -14,19 (p<0.0001) PdetQmax -11,39 cm H2O (p<0.0001) Qmax 2,27ml/s (p<0.0001) Alfa blokerler, BPH hastalarında PdetQmax’ı azaltarak BOOI’ni iyileştirmektedir. Bu etki başlangıç ürodinamilerinde obstrüksiyon olan hastalarda daha yüksektir.

Doksazosin - Alfuzosin BOOI -19,41 PdetQmax:-15,02 PdetQmax -18,50 cm H2O -Tamsulosin Qmax 2.60ml/s PdetQmax :-7,25 -Silodosin PdetQmax :-16,46 -Terazosin PdetQmax :-7,47 Tüm alfa blokerler dolum ve boşaltım semptomları üzerine olumlu etki yapmakta Fusco F et al, Eur Urol 2016

. 9 çalışma, 1051 hasta 1 çalışma Doksazosin 4mg Başarı oranı: Plasebo %38.9 (161/414) Alfa bloker %56.8 (362/637) Doksazosin [RR = 1.09 (0.66, 1.81), Heterogeneity = 0.16, I2 = 37 %] . Guang-Jun D et al, Ir J Med Sci 2015

Çalışmanın başarı kriterleri -24 saat rekateterizasyon olmadan miksiyon -PMR<200 ml ve/veya -UV>100 ml ve/veya -Akım hızı>5ml/s Prieto N:46 - Akut üriner retansiyon gelişen 46 hastaya uretral kateter -2. gün 22 hastaya doksazosin başlanmış,23 hasta kateterle takip -32. gün kateter alınmış, doksazosin grubunda 13 hasta da normal miksiyon, 9 hasta tekrar retansiyona girmiş -Kontrol grubunda işeyen 13 hastanın 11 inde tekrar retansiyon gelişmiş Guang-Jun D et al, Ir J Med Sci 2015 Prieto et al. Urol Int 2008

Guang-Jun D et al, Ir J Med Sci 2015

Guang-Jun D et al, Ir J Med Sci 2015

Time Course of Incident Adverse Experiences Associated with Doxazosin, Finasteride and Combination Therapy in Men with Benign Prostatic Hyperplasia: The MTOPS Trial MTOPS: The Medical Therapy of Prostatic Symptoms Randomize plasebo kontrollü çalışma 3047 hasta Seksüel yan etkiler Erektil disfonksiyon Azalmış libido Ejakülasyon bozuklukları Diğer yan etkiler Baş dönmesi Ortostatik Hipotansiyon Halsizlik The Journal of Urology, Vol. 195, 1825-1829, June 2016

İlk bir yıl takiplerde Plasebo ile karşılaştırıldığında; Erektil disfonksiyon Kombine tedavi grubunda 2.4 kat fazla Finasteride grubunda 1.9 kat daha fazla Bir yıl sonrası takiplerde plasebo ile diğer gruplar arası anlamlı fark yok Azalmış libido Doksazosin grubunda anlamlı fark yok Finazteride grubunda 1.7 kat fazla Kombine tedavi grubunda 2 kat daha fazla Ejakülasyon bozuklukları Finasterid grubunda 2.5 kat fazla Kombine tedavi grubunda 5.5 kat fazla Bir yıl sonrası takiplerde sadece kombine tedavi grubunda plaseboya 1.5 kat fazla oranda görülmekte The Journal of Urology, Vol. 195, 1825-1829, June 2016

BPH tedavisinin Ejakülasyon üzerine etkisi araştırılmış BPH ile ilgili 100 makale 23 makale meta-analize dahil Alfabloker vs plasebo=7 5ARI vs plasebo=5 Kombine tedavi=4 Alfabloker vs Alfabloker=3 Alfabloker vs 5ARİ=2 5ARI vs 5ARI=1 BPH tedavisinin Ejakülasyon üzerine etkisi araştırılmış J Sex Med 2014;11:1554–1566

Ejakülasyon bozukluğu alfabloker kullananlarda daha fazla (alfabloker %7.7, plasebo %1.1) Diğer alfablokerlerden farklı olarak doksazosinde ejakülasyon bozukluğu oranı oldukça düşüktür (doksazosin OR:0,8 ) Ejakülasyon bozukluğu tamsulosinde placeboya göre 8,58, silodosinde 32,5 kat daha fazla J Sex Med 2014;11:1554–1566

n=220 Doksazosin (doksazosin 4mg + tolterodin 4mg ER) grubu n=110 Tamsulosin (Tamsulosin 0,2mg + tolterodin 4mg ER) grubu n=110 6. haftada yaşam kalitesi (QoL) skoru doksazosin grubunda anlamlı olarak yüksek 12 hafta sonunda Qmax, IPSS düşüşü, intravezikal basınç, mesane kompliansında doksazosin grubunda tamsulosine göre daha anlamlı iyileşme Med Sci Monit. 2016 Jun 4;22:1895-902.

6 ve 12. haftalarda semptom skorları ve akım hızı 12. Hafta ürodinamik parametreler Med Sci Monit. 2016 Jun 4;22:1895-902.

Yan etkiler Med Sci Monit. 2016 Jun 4;22:1895-902.

Alkolle alım hipotansif özelliğini arttırmakta Yemekle almak klinik etkinliği etkilememekte, yan etkileri ise azaltmakta (doxazosin 8 mg GITS) Doksazosin sabah veya akşam alınması arasında istatistiksel fark yok(1) 1- Kaplan Eur Urol 1995

PDE5 inh.+ alfa bloker kullanımı AÜSS hastaları genellikle altta yatan koroner arter hastalığı olan yaşlı erkeklerdir a1AR blokerlerinin ve tip 5 PDE inhibitörlerinin etkileşimi potansiyel bir endişedir, çünkü oluşan düşük diyastolik kan basıncı azalmış koroner perfüzyon ve miyokard iskemisine yol açabilir Schwann DA., International Journal of Urology (2008) 15, 193–199 EAU Gudieline 2016

PDE5 inh.+ alfa bloker kullanımı Doksazosin Terazosin PDE5 inh. Vardenafil Alfa-bloker > 25 mg sildenafil ve a1AR antagonistlerini kullanırken 4 saatlik bir pencere önerilir. Schwann DA., International Journal of Urology (2008) 15, 193–199 EAU Gudieline 2016

Yan etkiler Anormal Ejakulasyon % Alfuzosin 10mg XL 3 6 4 1,66 <2 Asteni % % Başağrısı % % Anormal Ejakulasyon % Alfuzosin 10mg XL 3 6 4 1,66 <2 Tamsulosin 11 14 1,42 10 T. Ocas 5 13 2.5 Terazosin 12 13.3 7 Doxazosin GITS 3,86 Silodosin Ding H Novara G 1-2 1.9 1.1 1.3 22 M a c Donald et al, BJU International 2 0 0 4 M.C. Michel et al. / European Urology Supplements 4 (2005) 15–24 Mischel G Neill et al Therapeutics and Clinical Risk Management 2008 :4(1) 11-18 AUA guideline 2016 Masaki y. Et al. Clinical Interventions in Aging 2011:6 161–172

İntra-operatif floppy iris sendromu(IFIS) 2005 yılında katarakt cerrahi sırasında keşfedilmiştir. Alfa 1A reseptör inhibisyonu sonucu, zayıf midriazis, flask iris ve kornea insizyonundan iris prolapsusu ile karakterizedir. Pupil dilate kaslarının devamlı inhibisyonu sonucu atrofiye uğramasıyla oluştuğu düşünülmektedir. Tüm alfa blokerler ile görülmesine rağmen en sık tamsulosin ile gözlenmiştir. Bir meta analizde IFIS için OR, Tamsulosin 393.1 Alfuzosin 9.7 Doksazosin 6.4 Terazosin 5.5 AUA guidlines 2016 da Doksazosin ve Terazosinin IFIS riskini artırmadığını plaseboya benzer etki gösterdiği belirtilmiştir Katarakt cerrahisi planlanan hastalarda tedaviye başlanmamalı yada ilaçlar 1-2 hafta öncesinde kesilmeli BPH ve katarakt olan hastalarda önce katarakt tedavisi planlanmalı BPH tedavisi verilmesi gerekiyorsa selektif alfa-1A blokerler (tamsulosin, silodosin) tercih edilmemeli EAU Guideline 2016 González Martín-Moro J et al Arch Soc Esp Oftalmol. 2013  AUA Guidline 2016

Varılan Sonuç Küçük prostatta monoterapide etkin Büyük prostatta kombine tedavide güvenli kullanım(AUA guideline:>30 cc,EAU guideline:>40cc PV) Ejakülasyon üzerine minimal etkili Dolum semptomları ön planda olan hastalarda antimuskarnik ilaçlarla birlikte kullanılabilir EAU Guideline 2016 AUS Guideline 2016