Doç. Dr. Ömer Lütfi TAPISIZ Jinekolojik Kanserlerde Genetik Risk Değerlendirmesi/ Proflaktik Yaklaşımlar Doç. Dr. Ömer Lütfi TAPISIZ Etlik Zübeyde Hanim Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi/Ankara

Konu ile İlgili Tarihçe 2010s Gen haritası, yeni tanımlamalar, yeni genler…. MS 100 Ailesel Meme Ca ROMA 1994 HBOS 1957 Peutz-Jeghers Sendromu 1963 Cowden Send. Lloyd & Dennis 1990 BRCA 1 1994 BRCA 2 2017 1866 Paul Broca İlk ailesel meme ca’ı tanımlanması (Modern anlamada) 1967 H.T. Lynch Lynch Send. 1969 Frederick Li Li-fraumeni Send. 1997 Ashkenazi Yah. BRCA Mut. Fazlalığı 1895 A.S. Warthin Lynch Send. ilk aile tanımı

Kanserlerde Kalıtsallık Nagy R, et al. Oncogene 2004 OLTAPISIZ/20.05.2017

x12 x11 OLTAPISIZ/20.05.2017

Over Ca Her yıl ABD’de 22,000 kadın over ca tanısı almakta Hayat boyunca over kanserine yakalanma riski %1.4 (1/71)…!!! Aile hikayesi (+) ise risk artmakta Anne (+)  Risk  %7 Kız kardeş (+)  Risk  %2.5 POP nedeni ile cerrahiye ihtiyaç  1/9 kadın Kadınların yaklaşık %20’si SUİ veya POP nedeni ile opere olmakta. Ziogas A, et al. Cancer Epi Bio Prev 2000 Ballinger LL. Obstet Gynecol Clin N Am 2012 OLTAPISIZ/20.05.2017

Lynch Send. Risk  %21-57 Endometrium Ca ABD ‘de en sık karşılaşılan jinekolojik malignite Her yıl yaklaşık 46470 yeni olgu ve 8120 ölüm Hayat boyunca endometriyum kanserine yakalanma riski %2.5 (1/40)…!!! Lynch Send. Risk  %21-57 OLTAPISIZ/20.05.2017

Jinekolojik Kanserler & Genetik Kondisyon BRCA 1/BRCA 2 Herediter Meme-Over Sendromu (HBOS) Mismatch Repair Genleri (MLH1, MLH2, MLH6 veya PMS2) Lynch Sendromu PTEN Cowden Sendromu STK11 Peutz-Jeghers Sendromu TP53 Li-Fraumeni Sendromu PALB2 PALB-2 ilişkili Meme Ca Randall LM, Pothuri B. Gynecol Oncol (2016)

2015 OLTAPISIZ/20.05.2017

Kanseri Sendromu (HBOS) BRCA1/2 Herediter Meme/Over Kanseri Sendromu (HBOS) OLTAPISIZ/20.05.2017

BRCA 1/ BRCA 2……….HBOS İnsidans  1/300-800 (1/500) Yeni tanı almış over ca’ların %8-13’ünde BRCA1  Over Ca risk  %35-60 (70y) BRCA 2  Over Ca risk  %10-27 (70y) BRCA 1+ BRCA 2  Over Ca risk  %56-84 (70y) OLTAPISIZ/20.05.2017

Chen and Parmigiani. JCO (2007) OLTAPISIZ/20.05.2017

OLTAPISIZ/20.05.2017

OLTAPISIZ/20.05.2017

NCCN Guidelines Version 2.2017-December 7, 2016 NCCN.org OLTAPISIZ/20.05.2017

NCCN Guidelines Version 2.2017-December 7, 2016 NCCN.org OLTAPISIZ/20.05.2017

MEME/OVER KANSERİ SENDROMULU AİLELERDE ÖNERİLEN TAKİP Gronwald J, et al. Hereditary Cancer in Practice (2008) OLTAPISIZ/20.05.2017

Kemoprevensiyon BRCA mutasyonlu hastalarda OKS kullanımı over ca riskini %50 azaltır 3 yıldan fazla kullanımda risk azalması >%50 OKS kullanımı meme ca riskini arttırmaz Kullanım genç hastalar için, hiçbir şekilde cerrahinin yerini almaz…!!! Andrews L, et al. Best Prac & Res Clin Obst Gynecol (2016) Iodice S, et al. Eur J Cancer (2010)

Proflaktik BSO (1) TVUSG ve Ca 125 ile tarama (>30y /yıl)  Yalancı (+)/ ileri evrede saptama  Proflaktik ooferektomi Over kanseri riskini %85-95 düşürür Meme kanseri riskini %50 düşürür Okült ca riski  %3-8  ÇOK DİKKATLİ PATOLOJİK İNCELEME..! Fertilitesini tamamlamış 35-40 yaş BRCA1 (+), 40-45 yaş BRCA 2(+) hastalara önerilmelidir Ailede ilk over ca görülme yaşı çok iyi sorgulanmalıdır…!!! HRT kullanımı için bir kontrendikasyon yoktur (50y) OLTAPISIZ/20.05.2017

OLTAPISIZ/20.05.2017

Proflaktik BSO; over/peritoneal ca gelişme riskini Prospektif Vaka-Kontrol BRCA 1/BRCA 2 mutasyonu (n) 170 551 BSO olan 98 259 Takip (yıl) 2 9 Cerrahi sırasında okült over ca 3 (%3) 6 (%2) Takiplerde Peritoneal Kars. Gelişme 1 (%1) 2 (%1) Rezidüel risk (Hazard ratio) HR= 0.15 HR= 0.04 Proflaktik BSO; over/peritoneal ca gelişme riskini %85-95 düşürür OLTAPISIZ/20.05.2017 Kauff ND, et al. N Engl J Med 2002;346:1609-15 Rebbeck TR, et al. N Engl J Med 2002;346:1616-22.

HASTA İLE DETAYLI KONUŞARAK Proflaktik Histerektomi ??? İntramural tubal komponent için gerekli midir? (GOG 199 sadece overde ca) Meme ca nedeni ile Tamoxifen kullanımı mevcutsa endometrium ca önlemi için gerekli midir? Progestin içeriksiz HRT kullanımına olanak sağladığı için gerekli midir? HASTA İLE DETAYLI KONUŞARAK KARAR VERİLİR…!!! OLTAPISIZ/20.05.2017

(Hereditary nonpolyposis colorectal cancer Send.) LYNCH SENDROMU (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer Send.) OLTAPISIZ/20.05.2017

Lynch Sendromu (HNPCCS) - Multipl kanser sendromu ( GİS, endometrium, over, hepatobilier…) DNA mismatch repair genlerinin mutasyonu (MLH1, MLH2, MLH6 veya PMS2) İnsidans  1/600-2000 Endometrium Ca’nın %2-3, Over Ca’nın %2’sinde görülür 50 yaş altı endometrium ca’da %9-20 görülür Holman LL, Lu KH. Hematol Oncol Clin N Am (2012) OLTAPISIZ/20.05.2017

Holman LL, Lu KH. Hematol Oncol Clin N Am (2012) OLTAPISIZ/20.05.2017

OLTAPISIZ/20.05.2017

Lancaster JM, et al. Gynecol Oncol (2015) OLTAPISIZ/20.05.2017

OLTAPISIZ/20.05.2017 Randall LM, Pothuri B. Gynecol Oncol (2016)

Lynch Sendromu/ Takip & Tedavi Endometrial biyopsi  1-2 yılda bir (30-35 y) (Kolonoskopi sırasında) Normal populasyonda OKS endometrium ca riskini %50 azaltır (Lynch Send. direkt veri yok) (KEMOPREVENSİYON) Fertilitesini tamamlamış kadınlarda histerektomi+BSO uygun proflaktik bir yaklaşımdır Endometrium ca nedeni ile opere Lynch Send. hastalarda Kolonoskopi/1-2 yıl 5 yıllık 75 mg/gün aspirin kullanımı Ca riskini azaltıyor. OLTAPISIZ/20.05.2017

Patoloji Sonucu Endometrial Prolif. azalma n= 46 (asemptomatik Lynch Send.’lu hasta) Prospektif-randomize MPA vs OKS Tedavi süresi: 3 ay Patoloji Sonucu Endometrial Prolif. azalma Daniels MS, et al. Cancer Prev Res (2013)

Schmeler KM, et al. N Eng J Med (2006)

COWDEN SENDROMU OLTAPISIZ/20.05.2017

Cowden Sendromu PTEN genindeki mutasyon sonucu oluşan HAMARTAMOZ SENDROM Prevelans 1/200,000 Meme Ca risk  %25-50 Endometrium CA risk  %5-10 Cowden Sendromlu birey ve aileleri genetik danışmanlık ve destek almalıdır. LS hastalar gibi takip edilebilir. OLTAPISIZ/20.05.2017

Lİ-FRAUMENİ SENDROMU OLTAPISIZ/20.05.2017

Li-Fraumeni Sendromu - Multipl kanser sendromu ( Osteosarkom, meme, kolon, lösemi, lenfoma…) Tümör süpresör TP53 geninin mutasyonu Prevelans  ??? 60 yaşa kadar %90 kanser görülür…!!! Yüksek penetrans gösteren bu sendromda kişi ve aile kanser genetiği danışmanlığı ve desteği almalıdır. Holman LL, Lu KH. Hematol Oncol Clin N Am (2012) OLTAPISIZ/20.05.2017

PEUTZ-JEGHERS SENDROMU OLTAPISIZ/20.05.2017

Peutz-Jeghers Sendromu - Multipl kanser sendromu ( Meme, over, servikal [adenoma magnum], uterus, pankreas, AC, mide…) [GİS’de ≥2 hamartamoz polip+ağız, dudak, göz, genitalya da hiperpigmentasyon] Tümör süresör STK11 geninin mutasyonu Prevelans  ??? Over Ca risk  %18-21 (seks-cord stromal tm) Serviks Ca  %10 (adeno ca) Uterin Ca  %9 Yüksek penetrans gösteren bu sendromda kişi ve aile kanser genetiği danışmanlığı ve desteği almalıdır. Yıllık smear (18y), USG (20y) ile takip OLTAPISIZ/20.05.2017 Neto N, Cunha TM. Insights Imaging (2015)

OLTAPISIZ/20.05.2017

OLTAPISIZ/20.05.2017

OLTAPISIZ/20.05.2017

OLTAPISIZ/20.05.2017

OLTAPISIZ/20.05.2017

Sonuç (1) Jinekolojik kanserin herediter kanser sendromları (HKS) ile birlikte olabileceği gerçeği akılda tutulmalıdır. Detaylı ve derinlemesine alınan bir anemnez sonrası HKS düşünülen hastalara genetik danışmanlık verilmeli ve tarama önerilmelidir. Genetik tarama öncesi hasta ve yakınları detaylı bilgilendirilmeli ve etik çerçevede hareket edilmelidir.

Sonuç (2) Genetik testler ile onaylanmış gen mutasyonu saptanan hastalar, guidelineların belirttiği şekilde takip edilmeli ve fertilitelerinin tamamlanması sonrasında kesin tedavi için bilgilendirilmelidir. Mutasyon taşıyıcılarına yönelik hedef tedavileri gelecek için ümit vaad etmektedir (PARP İnh). Gelecekte yapılacak multipl panel testleri ile konu ile ilgili daha büyük adımların atılacağı aşikardır. OLTAPISIZ/20.05.2017

1881 - ∞ TESEKKÜRLER…............. omertapisiz@yahoo.com.tr