Adneksiyel Kitle Yönetiminde Tümör Belirteçlerinin Yeri Doç.Dr.Ercan Yılmaz İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi 17-21 Mayıs 2017, Antalya

İyi Bir Tümör Belirtecinin Özellikleri Tümör varlığını göstermeye yardımcı olmalı Hastalığın progresyonunu monitörize etmeli Tedaviye cevabın takibinde kullanılmalı

Tümör Belirteçleri CA 125 CEA HE 4 İnhibin AFP AMH HCG LDH CA 15-3

CA 125 19. kromozom MUC 16 geni 2001 yılında klonlandı Yüzey glikoproteini EOC için ilk kez 1983 yılı Spesifitesi düşük Coelomic epitel Felder M, Mol Cancer, 2014

CA 125 Ne Zaman Yükselir? Jinekolojik Diğer PID Akut hepatit Adenomyozis Akut pankreatit Benign over neoplazi Siroz Endometriosis Kolit Fonksiyonel over kisti Diabet Menstruasyon Divertikülit İnfertilite Perikardit Myoma uteri Pnömoni Gebelik Renal hastalık

Miyagi E, Int J Clin Oncol, 2017 Tanıda CA125 Ca125 > 35 U/mL değerleri için Premenapozal dönem Spesifite: %69-78 Sensitivite: %50-74 Postmenapozal dönem Spesifite: %81-93 Sensitivite: %69-87 Miyagi E, Int J Clin Oncol, 2017

Tanıda CA125 Premenapozal hastalar için 200 U/mL CA125 >200U/mL (very elevated CA125 levels) Postmenapozal dönem için 35 U/mL ACOG, 2011

Tanıda CA125 Referral of women with a pelvic mass to a gynecologic oncologist: ACOG guidelines Premenopausal women (refer if any are present) Very elevated CA 125 level Ascites Evidence of abdominal or distant metastases Postmenopausal women (refer if any are present) Elevated CA 125 level Nodular or fixed pelvic mass ACOG, 2011

Tarama Testi Olarak CA 125

Tarama grubunda over kanseri mortalitesinde azalma saptanmamış Buys SS, JAMA, 2011

Jacobs I, Lancet, 2016

UKCTOCS & Sonuçlar & Eleştiriler Over kanseri mortalite oranlarında fark yok, ilk 7 yıl göz önüne alındığında Sonraki yıllarda (7-14 yıl) tarama yapılmayan grupta mortalite oranı artış göstermekte Mortalite düşüşleri ancak uzun dönem takiplerde elde edilmekte MMT programı için uzun dönem maliyet-etkinlik analizi yapılmalı

Yüksek Riskli Grupta Tarama Testi Olarak CA 125

Rosenthal AN, Int J Gynecol Cancer, 2012 Yakın akrabalarda over kanseri varsa CA 125 ile tarama önerilmektedir. BRCA1, MLH1, MSH2 ve MSH6 gen mutasyonları varığında 30-35 yaş BRCA2 varlığında ise 35-40 yaşlarında taramaya başlanmalıdır. Rosenthal AN, Int J Gynecol Cancer, 2012

HE4 Human epididymis secretory protein 4 Tarama amacıyla kullanımı FDA tarafından onaylı değil Normal over dokusunda sekresyonu minimal Endometrioziste yükselmez Renal yetmezlik en önemli yalancı pozitiflik nedeni Pitta DR, BMC Cancer, 2013

Hamed et al, Diagnostic Pathol, 2013 CA125 & HE4 Sensitivite Spesifite PPV NPV HE4 % 90 % 95 % 93.1 % 92.7 CA125 % 83.3 % 85 % 80.7 % 87.2 HE4+CA125 % 96.7 % 80 % 97 Hamed et al, Diagnostic Pathol, 2013

ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) Premenapozal <%13 Postmenapozal <%28 düşük risk Glaz AM, Clinica Chimika Acta, 2015

CA125, HE4, CA125+HE4, ROMA Lin JY, E J Reprod Biol, 2013 TETKİK Araştırma Sayısı Sensitivite Spesifite HE 4 11 % 74 % 87 CA 125 % 80 % 76 HE 4+CA 125 7 % 82 % 78 ROMA 4 Lin JY, E J Reprod Biol, 2013

RMI (Risk of Malignancy Index) RMI : CA 125 x Menopozal durum x Ultrason skoru Serum CA 125 düzeyi (U/ml) Hastanın menopozal durumu Premenopoz:1 Postmenopoz:3 Transvajinal sonografik değerlendirme Multiloküler kist:1 Solid alanların varlığı:1 Metastaz lehine bulgular:1 Ascite varlığı:1 Bilateralite:1 Ca riski %75 RMI > 250

RMI

RMI vs ROMA Benign (n=315) vs EOC (n=35)Evre Ive II Sensitivity (% ) Pre & Post menopozal Benign (n=315) vs EOC (n=35)Evre Ive II Sensitivity (% ) Specificity (% ) RMI 66 75 ROMA 86 Pre & Post menopozal Benign (n=315) vs EOC (n=124) Tüm evreler Sensitivity (%) Specificity (% ) RMI 85 75 ROMA 94 Jacop F, Gynecol Oncol, 2011

OVA1 CA-125 β2-microglobulin Transferrin Premenapozal 5.0 Apolipoprotein A1 Transthyretin Menapozal durum FDA onayı 2009 yılında Tarama testi değil Premenapozal 5.0 Postmenapozal 4.4

OVA1 Ueland FR, Obstet Gynecol, 2011 Spesifite (%) Epitelyal Over Kanseri 99 Non epitelyal Over Kanseri 82 Borderline 75 Metastatik 76 Ueland FR, Obstet Gynecol, 2011

Diğer Tümör markerları

CA 15-3 Kanda dolaşan bir meme kanser antijeni Over kanserlerinin önemli bir bölümü bu antijeni salgılar Kanser dışında yükselebilir: – Kronik hepatit, siroz, sarkoidoz, tüberküloz, SLE

Sagi-Dain L, Am J Clin Oncol, 2017 CA 15-3 Sagi-Dain L, Am J Clin Oncol, 2017

CA 19-9 Monosialogangliozid yapısındadır Over kanserinde %29‐%48 oranında artmış olarak saptanır (özellikle müsinöz tümörler) Musinöz tümörlerin monitorizasyonunda daha yararlı olduğu iddia ediliyor

Nakagawa N, Acta Med Okayama, 2015 CA 19-9 Nakagawa N, Acta Med Okayama, 2015

CEA Glikoprotein Over kanserlerinde lokal nüks ve metastaz tespitinde kullanılabilir Tarama testi değil Over tümörleri için sensitivitesi %25 Ueda Y, Cancers, 2010

Germ Hücreli Tümörlerde Kullanılan Tümör Markerları

AFP Glikoprotein Karaciğer kanserleri, testis kanseri ve overin endodermal sinüs tümörlerinde kullanılan bir belirteçtir

HCG Glikoprotein Alfa ve beta subüniteleri var: Beta subünitesi trofoblastik dokularda sentezlenir Alfa subünitesi hipofiz hormonları ile benzer Gestasyonel trofoblastik hastalıkla beraber overin koryokarsinomunda ve mikst germ hücreli tümörlerde yükselir. Tanı ve tedavi takibinde bakılır Nüks saptamada çok etkin

LDH LDH A ve B olmak üzere 2 alt ünitesi bulunur LDH-A, 1. kromozom LDH-B, 12. kromozom Erkeklerde seminom ve kadınlarda disgerminom varlığında seviyesi yükselir

Germ Hücreli Tümörlerde Tümör Markerlarının Kullanımı AFP hCG LDH Disgerminom - ± + Emriyonel Karsinom İmmatür Teratom Koryokarsinom Endodermal Sinüs Tümörü Gonadoblastom Polyembryoma Mikst Germ Hücrelİ Tümör Nogales FF, Arch Pathol Lab Med, 2014

Seks-Kord Stromal Tümörlerde Kullanılan Tümör Markerları

İnhibin Overdeki granüloza hücreleri tarafından salgılanır. İnhibin A ve B olmak üzere 2 alt tipi var Granuloza hücreli tümörlerde İnhibin B daha değerli Glikoprotein yapıda

Anti-müllerien Hormon (AMH) İnhibin B’den daha özgül Postmenopozal kadınlarda ölçülemeyecek düzeylerde olması avantaj

Haltia UM, Gynecol Oncol, 2017

Seks-Kord Stromal Hücreli Tümörlerde Tümör Markerlarının Kullanımı Seks Kord Stromal Tümörler E2 İnhibin Testosteron Androstenedion Tekoma-Fibroma - Granuloza Hücreli Tümör + ± Sertoli-Leydig Hücreli Tümör Nogales FF, Arch Pathol Lab Med, 2014

Adneksiyel Kitle Tanısında Kullanılabilecek Potansiyel Tümör Belirteçleri

MicroRNA (miRNA) 22 nükleotid uzunluğunda, kodlama yapmayan İnsan genomunda yaklaşık 2000 miRNA geni bulunmaktadır Embriyogenez, apoptozis, metabolizma gibi pek çok fonsiyonda rol alırlar

Smith B, Endocr Relat Cancer, 2017 MicroRNA (miRNA) Tümör süpressör Onkogen Let-7 miR155 miR-15a miR17-92 miR-16-1 miR-21 miR-143 miR-372 miR-145 miR-373 Smith B, Endocr Relat Cancer, 2017

Mahdian SA, Biomed Pharmacother, 2017

Lipofosfatidik asit (LPA) Kanser gelişimi, büyümesi ve metastaz oluşumuna neden olduğu biliniyor Epitelyal over kanserli hastalarda VEGF ve IL-8 aktivasyonu yaparak metastaz gelişimine katkı sağladığı gösterilmiş Rancoule C, Oncotarget, 2017

Potansiyel Tümör Belirteçleri L1 (CAM): Hücre adezyon molekülü, seröz over kanserlerinde artmış oranda ekspresyon olduğu gösterilmiş Mezotelin: Over tümörlerinde seviyesi artış gösterir, idrarla ekspresyon özelliği nedeniyle tanı için idrar analizi kolaylığı

Potansiyel Tümör Belirteçleri Osteopontin: Nükslerin erken saptanmasında CA 125’ten daha avantajlı IL-6: Over kanserli hastaların serum ve asit sıvısında yüksek oranda saptanır

Potansiyel Tümör Belirteçleri Prostasin: Serin proteaz, over kanseri tanısında spesifitesi %92, sensitivitesi %94’e kadar çıkabiliyor* CASA: Kanserle ilişkili serum antijeni,over kanserinin bütün tipleri için % 46-73 oranında spesifiteye sahip** *Rein BJD, J Oncol, 2011 **Chan DW, 2009

Eve Götürülecek Mesajlar Adneksiyel kitlelerin tanısı için henüz %100 sensitivite ve spesifiteye sahip tek tümör markerı bulunmamaktadır Tümör markerlarının birlikte kullanımı tanı için özgüllüğü arttırmaktadır Adneksiyel kitle saptanan hastalarda tanı amacıyla tümör markerı isterken hasta yaşı önemli bir parametre

Eve Götürülecek Mesajlar CA 125 değerleri değerlendirilirken hastanın menapoz durumuna dikkat edilmeli Epitelyal over tümörü için populasyonun tamamının taranması uygun değil Over kanseri için yüksek riskli gruplarda tarama önerilmekte Germ hücreli ve seks kord stromal tümörlerin tanı ve takibinde tanımlanmış daha spesifik tümör markerları bulunmaktadır.