KİSTİK FİBROZİS Dr. NAZAN ÇOBANOĞLU ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ABD ÇOCUK GÖĞÜS HASTALIKLARI BİRİMİ

4 yaş, kız Öksürük, hışıltı yakınması 2 aylıktan beri 7-8 kez hışıltı, öksürük ve solunum sıkıntısı nedeniyle inhale bronkodilatör ve antibiyotik tedavisi Ebeveynleri öptüğünde tuz tadı alıyorlar Günde 3-4 kez yumuşak, kötü kokulu ve yapışkan gaita Mekonyum ileus ameliyatı Anne ve babasının babaları kardeş Fizik muayene: Göğüs ön-arka çapı artmış bilateral yaygın ronküsler ve sağ alt ve sol orta kesimlerde kaba raller duyuluyor parmaklarda çomaklaşma var. TANI: KİSTİK FİBROZİS

“ «Alnından öpüldüğünde tuz tadı alınan bir çocuk lanetlenmiştir ve kısa bir süre sonra ölecektir» Alonso y de los Ruyzes de Fonteca-İspanyol hekim-1606

“Kaşlarından öpüldüğünde tuz tadı alınan bir çocuk kısa bir süre içinde ölecektir” Rocholz EL. In the almanac of children’s songs and games from Switzerland. Liepzig, JJ Weber, 1857

Kistik Fibrozis (KF) Bazı bezlerin işlevsel bozukluğu ile karakterizedir: ekzokrin bezler: ter bezleri pankreas müköz bezler: solunum sistemi gastrointestinal sistem üreme kanalları

4 yaş, kız Öksürük, hışıltı yakınması 2 aylıktan beri 7-8 kez hışıltı, öksürük ve solunum sıkıntısı nedeniyle inhale bronkodilatör ve antibiyotik tedavisi Ebeveynleri öptüğünde tuz tadı alıyorlar Günde 3-4 kez yumuşak, kötü kokulu ve yapışkan gaita Mekonyum ileus ameliyatı Anne ve babasının babaları kardeş Fizik muayene: Göğüs ön-arka çapı artmış bilateral yaygın ronküsler ve sağ alt ve sol orta kesimlerde kaba raller duyuluyor parmaklarda çomaklaşma var. TANI: KİSTİK FİBROZİS

Kistik Fibrozis (KF) Bazı bezlerin işlevsel bozukluğu ile karakterizedir: ekzokrin bezler: ter bezleri pankreas müköz bezler: solunum sistemi gastrointestinal sistem üreme kanalları

4 yaş, kız Öksürük, hışıltı yakınması 2 aylıktan beri 7-8 kez hışıltı, öksürük ve solunum sıkıntısı nedeniyle inhale bronkodilatör ve antibiyotik tedavisi Ebeveynleri öptüğünde tuz tadı alıyorlar Günde 3-4 kez yumuşak, kötü kokulu ve yapışkan gaita Mekonyum ileus ameliyatı Anne ve babasının babaları kardeş Fizik muayene: Göğüs ön-arka çapı artmış bilateral yaygın ronküsler ve sağ alt ve sol orta kesimlerde kaba raller duyuluyor parmaklarda çomaklaşma var. TANI: KİSTİK FİBROZİS

Kistik Fibrozis (KF) Bazı bezlerin işlevsel bozukluğu ile karakterizedir: ekzokrin bezler: ter bezleri pankreas müköz bezler: solunum sistemi gastrointestinal sistem üreme kanalları

4 yaş, kız Öksürük, hışıltı yakınması 2 aylıktan beri 7-8 kez hışıltı, öksürük ve solunum sıkıntısı nedeniyle inhale bronkodilatör ve antibiyotik tedavisi Ebeveynleri öptüğünde tuz tadı alıyorlar Günde 3-4 kez yumuşak, kötü kokulu ve yapışkan gaita Mekonyum ileus ameliyatı Anne ve babasının babaları kardeş Fizik muayene: Göğüs ön-arka çapı artmış bilateral yaygın ronküsler ve sağ alt ve sol orta kesimlerde kaba raller duyuluyor parmaklarda çomaklaşma var. TANI: KİSTİK FİBROZİS

Kistik Fibrozis (KF) Kalıtsal ve kompleks bir metabolik hastalık Bazı bezlerin işlevsel bozukluğu ile karakterizedir: ekzokrin bezler: ter bezleri pankreas müköz bezler: solunum sistemi gastrointestinal sistem üreme kanalları

Kistik Fibrozis (KF) Otozomal resesif kalıtım Beyaz ırkta daha sık görülüyor İnsidans 1/2000 canlı doğum

Genetik KF geni 7 numaralı kromozomun uzun kolunda bulunur Günümüze dek yaklaşık 2000 mutasyon tanımlanmıştır Kuzey Avrupa beyazlarında ve Türkiye’de en sık görülen mutasyon delta F508

Patogenez KF geni “cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)” isimli bir proteini kodlar

CFTR Klor kanalı olarak görev yapar Epitel hücrelerinin apikal membranlarından klorun geçişini sağlar

CFTR Bulunduğu yerler: Solunum yolu epiteli Pankreas Ter bezleri Hepatobiliyer sistem Barsaklar Üreme sistemi

4 yaş, kız Öksürük, hışıltı yakınması 2 aylıktan beri 7-8 kez hışıltı, öksürük ve solunum sıkıntısı nedeniyle inhale bronkodilatör ve antibiyotik tedavisi Ebeveynleri öptüğünde tuz tadı alıyorlar Anne ve babasının babaları kardeş Fizik muayene: Göğüs ön-arka çapı artmış bilateral yaygın ronküsler ve sağ alt ve sol orta kesimlerde kaba raller duyuluyor parmaklarda çomaklaşma var. TANI: KİSTİK FİBROZİS

CFTR mutasyonları

KF Akciğer hastalığının patogenezi Doğumda akciğerler normal(?) Solunum yollarında aşırı enflamasyon İlerleyici akciğer hasarı Akciğer fonksiyonlarında bozulma Solunum yetmezliği

Enflamasyon nasıl başlar? İyon transportundaki defekt nedeniyle: Düşük volüm hipotezi

Düşük volüm hipotezi

Anormal solunum yolu yüzey sıvısı Sonuç CFTR’da defekt Anormal solunum yolu yüzey sıvısı Kronik enfeksiyon

ASY enfeksiyonuna yol açan bakteriler Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia

KF ve bakteriler

Pseudomonas aeruginosa İlk olarak mukoid olmayan suşlar solunum yollarını enfekte eder Tedavi edilmezse/uygun tedavi edilmezse, hastalar genellikle aljinat-kaplı mukoid suşlarla kronik enfekte hale gelirler. -Eradike edilmesi zordur -Antibiyotiklere dirençlidir -Kötü prognozu gösterir

Bakteriler ve akciğer enflamasyonu Kronik enfeksiyon / P. aeruginosa ile kolonizasyon Endobronşiyal enflamatuar yanıt

KF’de akciğer enflamasyonu

Defektif CFTR Anormal havayolu yüzey sıvısı Enfeksiyon Anormal enflamatuar yanıt Anormal havayolu yüzey sıvısı Enfeksiyon Proenflamatuar sitokinler PMNL salınır DNA salınır Kemoatrektanlar PMNL ilişkili mediyatörler Havayolu obstrüksiyonu Artmış IL-8 Proteazlar artar Reaktif oksijen türleri Siliyer işlevlerde azalma Fagositozda azalma Organ hasarı Bronşiektazi

KF’in klinik bulguları Üst solunum Yolları Nazal polipler Pansinüzit

KF’in klinik bulguları Alt Solunum Yolları Kronik öksürük Tekrarlayan enfeksiyonlar Bronşiolit Bronşit Pnömoni Bronşiektazi

Gastrointestinal ve hepatobiliyer bulgular Pankreatik tutulum Yağlar, proteinler, karbohidratlar ve yağda eriyen vitaminlerin malabzorbsiyonuna bağlı steatore Gelişme geriliği Hipoproteinemi ve ödem Abdominal distansiyon Tekrarlayan karın ağrıları Tekrarlayan pankreatitler Vitamin A, D, E, K eksiklikleri Glukoz intoleransı: diabetes mellitus ( KF ilişkili diyabet)

Gastrointestinal ve hepatobiliyer bulgular İntestinal tutulum Yenidoğan: mekonyum ileus Daha ileri yaşlarda: fekal sertleşme (distal intestinal obstrüksiyon sendromu) İnvajinasyon Rektal prolapsus

KF Tanısı Ter Testi Pilokarpin iyontoforezi Terde klor düzeyi > 60 mEq/L ise KF düşünülür 40-60 mEq/L ise şüpheli, tekrarlanmalı

KF Tanısı DNA analizi

Nazal potansiyel farkı ölçümü KF tanısı Nazal potansiyel farkı ölçümü Nazal epiteldeki potansiyel farkının artmış olması KF tanısının doğrulanmasında kullanılır.

Pankreatik fonksiyonlar KF tanısı Pankreatik fonksiyonlar 3 günlük gaita toplanarak yağ düzeyi ölçümü Duodenal entübasyon ve pankreozimin-sekretin stimülasyonu sonrasında enzim düzeylerinin ölçümü Fekal kemotripsin veya elastaz düzeylerinin azalmış olduğunun gösterilmesi

KF tanısı Yenidoğan taraması KF olan yenidoğanların serum immunoreaktif tripsinojen düzeyleri yüksek bulunur. Prenatal tanı -amniosentez -CVS

KF Tedavisi Solunum sisteminin tedavisi Gastrointestinal sistem tedavisi

Solunum sistemi tedavisi Antibiyotik tedavisi: * oral antibiyotikler * intravenöz antibiyotikler * aerosolize antibiyotikler

Solunum sistemi tedavisi Aerosolize antipsödomonal antibiyotikler Tobramisin Kolistin Kronik kolonize ise

Solunum sistemi tedavisi Bronkodilatörler Antienflamatuar ilaçlar: * Azitromisin * Kortikosteroidler * Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar

Solunum sistemi tedavisi Mukolitikler İnsan rekombinant DNAzı (Pulmozyme) PMNL parçalanmasıyla ortaya çıkan DNA nedeniyle viskozitesi artmış balgamı parçalar Hipertonik salin (6-7% NaCl)

Solunum sistemi tedavisi Göğüs perküsyonu ve postural drenaj İstemli öksürme Tekrarlayan zorlu ekspiratuar manevralar (PEP ile birlikte veya değil)

Solunum sistemi tedavisi Transplantasyon -Akciğer -Akciğer ve kalp 1 yıllık sağkalım: 80% 5 yıllık sağkalım: 50%

Gastrointestinal sistem tedavisi Beslenme Yüksek enerjili diyet enerjinin 35-40% ‘ı yağdan sağlanır

Gastrointestinal sistem tedavisi Pankreatik enzimler Pankreatik yetmezliği olan hastalar ana ve ara öğünlerde pankreatik enzim almalıdır (pH-rezistan enterik kaplı granüller)

Gastrointestinal sistem tedavisi Vitaminler: A,D, E, K içeren ilaçlar Tuz: Yemeklerine fazladan tuz koymalılar

Yeni tedaviler Gen tedavisi Adenoviral vektörler Lipid vektörler Henüz başarı sağlanamadı

İyon transportunun düzeltilmesi Yeni tedaviler İyon transportunun düzeltilmesi Klor sekresyonunun artırılması Denufosol tetrasodium Moli1901, SPI-8811, INO4995 Sodyum transportunun inhibe edilmesi Nebülize amilorid

CFTR mutasyonunun düzeltilmesi

Yaşam süresi

Sonuç KF kompleks bir multiorgan hastalığı Tekrarlayan ve tedaviye iyi yanıt vermeyen alt solunum yolu enfeksiyonu ve hışıltı öyküsü olanlarda mutlaka araştırılmalı Erken tedavi hastaların morbidite ve mortalitesini azaltmada çok önemli