Jenerik İlaçlar ve Yan Etki Prof. Dr. Ata Nevzat Yalçın Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hast. ve Klinik Mikrobiyoloji AD.

Jenerik İlaçlar Öncelikle gelişmiş ülkeler olmak üzere dünyanın birçok yöresinde jenerik ilaçlar 1980 yılından bu yana yaygın olarak kullanılmaktadır. Yapılan değişik araştırmalarda klinik uygulamalarda Japonya’da % 20.2, ABD’de % 63, İngiltere’de % 83 oranında jenerik ilaçlara yer verildiği belirtilmektedir. Fujimura S, et al. J Infect Chemother. 2012;18: 421-427

Jenerik İlaçlar Bu ilaçların kullanım amacı aynı etkinliği sağlamakla birlikte özellikle maliyeti ve ulusal tıbbi harcamaları düşük tutmaktır. Jenerik ilaçların klinik kullanıma girmesinden 3 ay sonra orijinal ilacın pazar payını % 50, 1 yıl sonra % 80 oranında kaybettiği bildirilmektedir. Gallelli L, et al. J Pharmacol Pharmacother. 2013;4: S110-S114

Jenerik İlaçlar Japonya’da 2012 yılında yapılan bir araştırmada poliklinik hekimlerinin % 15.1’inin, hastanede çalışan hekimlerin % 9.6’sının jenerik ürünleri reçete etmediği ve bu sonucun istatistiki olarak anlamlı olduğu ifade edilmektedir. Ayrıca hekimlerin % 17.2’sinin, hastaların % 37.2 kadarının jenerik ilaçları kullanmadığı belirlenmiştir. Fujimura S, et al. J Infect Chemother. 2012;18: 421-427

Jenerik İlaçlar Antibiyotikler Antipsikotikler Antihipertansifler Antiepileptikler (levetirasetam, topiramat…) İmmunsupresifler (siklosporin, takrolimus…) Antikoagulanlar (Düşük molekül ağırlıklı heparinler, warfarin…) Proteaz inhibitörleri Antidiabetikler (metformin) Bifosfonatlar…..

Jenerik İlaçlar Jenerik ilaçların etkinliği ve yan etkileri konusunda araştırmacılar farklı görüşler sergilemektedir. Çalışmaların bir kısmında jenerik ilaçlarla sağaltım ya da orijinal ilaçlarda jeneriklere geçildiğinde etkinlik ve güvenilirlik açısından anlamlı bir istatistiki fark olmadığı ileri sürülmesine karşın, bir başka kesimde ise bu tür ilaçların orijinal ilaçlara göre etkinliğinin eşdeğer düzeyde olmadığı belirtilmektedir.

Jenerik İlaçlar Orijinal ilaçlardan jeneriklere geçilmesinin % 30 hastada tam sağaltımı sağladığı, % 30 kadarında herhangi bir düzelmeye yol açmadığı,% 10 kadarında yan etkiler oluşturduğu ve % 30 dolayındaki hastada ise klinik etkinliğinin olmayışı ve yan etkilerden ötürü sağaltımın sonlandırıldığı belirtilmektedir. Gallelli L, et al. J Pharmacol Pharmacother. 2013;4: S110-S114

Jenerik ilaçlar Jenerik ürünlerle gerçekleştirilen etkinlik ve güvenilirlikleriyle ilgili birtakım çalışmalarda tedavi başarısızlığı sonucunda hastalık süresi uzamakta ve hastalar bu durumdan olumsuz olarak etkilenmektedir. Ayrıca hastalara daha yüksek dozda ilaç verilmesi gündeme gelmekte, bu da doza-bağlı yan etki sıklığında ciddi artışlara neden olmaktadır. Gallelli L, et al. J Pharmacol Pharmacother. 2013;4: S110-S114

Jenerik İlaçlar Japonya’da Sağlık Bakanlığı tarafından gerçekleştirilen bir anket çalışmasında jenerik ilaçların kullanılması durumunda hekimlerin yaklaşık % 70’inden fazlası tarafından reçete edilmediği ortaya konmuştur. İlacın kalitesindeki şüphe olmak üzere, etkinliğinin yetersiz olduğu, yan etkileriyle ilgili sorunlar oluşabileceği sebepler ileri sürülmektedir. Fujimura S, et al. J Infect Chemother. 2012;18: 421-427

Jenerik İlaçlar PubMed.NCBI 22.Mayıs.2014 Generic drugs AND safety…..543 makale Generic antibiotics AND safety….52 makale

Meta analiz Medline, Embase, 2008-2012 37 orjinal araştırma makalesi seçilmiş. 15 beta-laktamlar, 10 glikopeptidler, 12 diğerlerini içeriyormuş. Analitik çalışmalar, in vitro duyarlılık çalışmaları, hayvan deneyleri, nötropenik fare modelleri, insan klinik çalışmaları Tattevin P, et al. CID 2014;58: 458-469

Meta-analiz sonuclar 37 çalışmada jenerik ilaç orjinal antibiyotikle karşılaştırıldığında 14’ünde (% 37.8) sadeliği, 3’ünde in vitro etkinligi, ikisinde klinik etkinliği ve ikisinde tad hususunda sorun olduğu belirlenmiş. Çalışmaların büyük bir bölümünde (% 76.8) her iki grup arasında istatistiki olarak anlamlı bir fark olmadığı bulunmuş. Çalışmaların kanıt değerinin düşük olduğu sonucuna varılmış. Tattevin P, et al. CID 2014;58: 458-469

1. Klinik çalışma (1) Siriraj Hastanesi, Bangkok,Tayland 2007-2010 yılları arası 18 yaş üzeri hastalar Orijinal ve jenerik meropenemin etkinliği, yan etkileri ve mortalite üzerine etkileri, non-inferiority çalışması Her iki grupta 260 hasta üzerinden planlama yapılmış…….. Angkasekwinai N, et al. J Med Assoc Thai. 2012; 95 (Suppl.2): S34-S41

Klinik çalışma (2) Bu çalışmada orijinal ve jenerik ilaçların etkinliği sırasıyla % 72.5 ve % 65.8 (p=0.108), mortalite % 38.6 ve % 39.3, p=0.918 olarak bulunmuştur. İki grup arasında yan etkiler yönünden herhangi bir farklılık saptanmadığı belirtilmiştir. Jenerik meropenemin de orijinal antibiyotikle karşılaştırıldığında non-inferiority kriterlerini karşıladığı görülmüştür. Angkasekwinai N, et al. J Med Assoc Thai. 2012; 95 (Suppl.2): S34-S41

2. Klinik çalışma (1) Siriraj Hastanesi, Bangkok,Tayland 2007-2009 yılları arası 18 yaş üzeri hastalar Orijinal ve jenerik meropenemin etkinliği, yan etkileri ve mortalite üzerine etkilerini araştıran çalışma Angkasekwinai N, et al. J Med Assoc Thai. 2011; 94 (Suppl.1): S217-S224

Klinik çalışma (2) Başlıca etkenler; Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, ESBL (+) E.coli Etkinlik orijinal ve jenerik antibiyotikler için sırasıyla % 70, % 63 olarak bulunmuş. Mortalite oranları sırasıyla % 32, % 38 olarak bulunmuş. Yan etki oranları açısından arada herhangi bir istatistiki fark tanımlanmamış. Angkasekwinai N, et al. J Med Assoc Thai. 2011; 94 (Suppl.1): S217-S224

3. Klinik çalışma Tayland’da Siriraj Hastanesi’nde meropenemle ilgili olarak bir eşdeğerlilik çalışmasında orijinal ve jenerik antibiyotikler arasında birbirine yakın klinik etkinlik tanımlanmıştır. Orijinal grupta bir, jenerik grupta üç hastada döküntü ve artmış karaciğer enzim düzeyleri önemli yan etkiler olarak bildirilmiş ve bu yan etkilerin kendiliğinden düzeldiğini belirtmişlerdir. Leelarasamee Aet al. J Med Assoc Thai. 2008; 91: 980-988

4. Klinik çalışma Tayland’da Queen Sirikit Hastanesinde meropenem ile gerçekleştirilen retrospektif bir çalışma. Her iki (orijinal, jenerik) antibiyotiğin etkinliklerinin (% 73.9,% 71.7) benzer olduğu bulunmuştur. Her iki antibiyotiğin iyi tolere edildikleri ve yan etki düzeylerinin % 1.6 dolayında olduğu belirtilmiştir. Punpanich W et al. J Med Assoc Thai. 2012; 95: 895-902

5. Klinik çalışma (1) Tayland, Siriraj Hastanesi İmipenem çalışması 2007-2008, toplam 300 hasta Etkinlik orijinal ve jenerik antibiyotikler için sırasıyla % 65 ve % 58.7 olarak bulunmuştur. Piyasirisilp S et al. J Med Assoc Thai. 2010; 93: S117-S125

Klinik çalışma (2) Toplam mortalite orijinal ve jenerik antibiyotikler için sırasıyla % 35.3 ve % 43 olarak bulunmuştur. Super- infeksiyon oranları % 4.7 ve % 9 olarak tanımlanmış, her iki grupta yan etkileri karşılaştırıldığında istatistiki olarak anlamlı fark görülmediği belirtilmiştir. Piyasirisilp S et al. J Med Assoc Thai. 2010; 93: S117-S125

Charoenpong L, et al. J Med Assoc Thai. 2013;96 (Suppl.2): S104-S110 6. Klinik çalışma Tayland, Siriraj Hastanesi 2011-2012 yılları arasında değişik infeksiyonlarda piperasillin/tazobaktam ile gerçekleştirilen bir çalışmada etkinlik orijinal ve jenerik antibiyotikler için sırasıyla %74 ve % 74.7 (p=1.00) olarak bulunmuştur. Yan etkiler açısından da iki grup arasında herhangi bir farklılık olmadığı ifade edilmektedir. Charoenpong L, et al. J Med Assoc Thai. 2013;96 (Suppl.2): S104-S110

Tansuphasawadukil S, et al. J Med Assoc Thai. 2011;94: 172-178 7. Klinik çalışma (1) Tayland, Siriraj Hastanesi 2007-8, 207 hasta orijinal, 190 hasta jenerik meropenem, 3, 7, 14. günlerde gerçekleştirilen değerlendirmeler Pnömoniler (% 48.6), kan-dolaşımı infeksiyonları (%29.5)…. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, ESBL (+) E.coli Tansuphasawadukil S, et al. J Med Assoc Thai. 2011;94: 172-178

Tansuphasawadukil S, et al. J Med Assoc Thai. 2011;94: 172-178 Klinik çalışma (2) Yan etkiler her iki grupta % 2 oranında bulunmuştur, aralarında herhangi bir istatistiki farklılık olmadığı ifade edilmektedir. Antibiyotiklerin kesilmesine neden olabilecek durumlar açısından her iki grup arasında fark tanımlanmamıştır. Tansuphasawadukil S, et al. J Med Assoc Thai. 2011;94: 172-178

8. Klinik calişma Toplum kökenli menenjit olguları Güney Afrika, Rwanda, 2010-11 Toplam 63 hasta Randomize çift kör çalışma Seftriakson grubunda 16, Aspen Seftriakson grubunda 9 ciddi yan etki gözlenmiş. Her iki grup arasında istatistiki olarak anlamlı bir sonuç bulunmamış. Richards GA, et al. SAMJ. 2013;103: 906-909

9. İnvaziv Pulmoner aspergillus Amfoterisin-B Maryland, ABD Hayvan deneyi Orijinal ve Jenerik Amfoterisin-B Etkinlik, güvenilirlik ve yan etki yönlerinden değerlendirildiğinde benzer sonuçlar alınmış. Petraitis V, et al. AAC. 2005;49: 1642-1645

Del Tacca M, et al. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68: 34-42 10. Klinik çalışma (1) Amoksisilin ve dört jeneriğinin farmakokinetik biyoyararlılığına ilişkin bir çalışma, İtalya, 2007 24 sağlıklı gönüllü birey, Randomize kontrollü çalışma Del Tacca M, et al. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68: 34-42

Amoksisillin formulasyonları Aktif katkı maddeleri (2) Orijinal Amoksisillin tetrahidrat Natrium karboksimetil amide, Kolloidal silica, Magnesium stearate, Microcrystalline sellüloz Jeneric A Natrium karboksimetil amide, Kolloidal anhydrous silica, Magnesium stearate, Mais amide, Povidone Jeneric B Natrium croscamellose, Magnesium stearate, Microcrystalline sellüloz Jeneric C Natrium karboksimetil amide, Magnesium stearate, Microcrystalline sellüloz, Talk, Precipitated silica Jeneric D Natrium karboksimetil amide, Magnesium stearate, Microcrystalline sellüloz Del Tacca M, et al. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68: 34-42

Del Tacca M, et al. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68: 34-42 Klinik çalışma (3) Bu çalışmada bir jenerik ürünün biyoyararlılığının orjinale göre yetersiz olduğu belirlenmiştir. Ciddi ve anlamlı bir yan etki gözlenmezken, sadece bir olguda fotosensitivite and orta düzeyde dermatit tanımlanmıştır. Del Tacca M, et al. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68: 34-42

Siprofloksasin Singal GL, et al. Indian J Pharmacol. 2011;43: 131-6

Siprofloksasin Gallelli L, et al. J Pharmacol Pharmacother. 2013;4: S110-S114

Levofloksasin Gallelli L, et al. J Pharmacol Pharmacother. 2013;4: S110-S114

11. Postoperatif infeksiyonlar (1) Onasis Kardiak Cerrahi Merkezi, Atina, Yunanistan, 2008 Prospektif, retrospektif çalışma Koroner arter by-pass cerrahisi Sefuroksim ile profilaksi (orijinal…jenerik) Toplam 618 hasta Postop. infeksiyon sıklığı Mastoraki E, et al. J Infect. 2008;56: 35-39

Postoperatif infeksiyonlar (2) O-SEF s:313 J-SEF s:305 Sayı % p değeri Cerrahi alan inf. 6 1.9 31 10.1 ˂ 0.0001 Bakteriyemi 2 0.6 8 2.6 0.1 Septik şok 2.0 0.04 Toplam postop. İnf. 2.5 39 12.8 ˂ 0.001 Mastoraki E, et al. J Infect. 2008;56: 35-39

Postoperatif infeksiyonlar (3) Jenerik ilaç grubunda 17 S.epidermidis, üç S.aureus ve üç S.epidermidis etken olarak gösterilmiş. Bu mikroorganizmaların önemli bir bölümü kalp cerrahisinde profilakside hedef alınan etkenlerdir. Mastoraki E, et al. J Infect. 2008;56: 35-39

Postoperatif infeksiyonlar O-SEF J-SEF KNS 4 17 S.aureus 2 3 S.hominis 1 Enterococcus - Bacillus spp. Klebsiella E.coli Diğerleri Mastoraki E, et al. J Infect. 2008;56: 35-39

12. Minosiklin-acne vulgaris 32 kadın hasta, 21-55 yaş Minosiklin (orijinal-jenerik formulasyon) Genel (baş ağrısı, halsizlik), vestibuler (vertigo, bulanık görme) , gastrointestinal yan etkiler (bulantı, kusma, diyare, kramp) yönünden karşılaştırılmış. Sadece vestibuler yan etkiler açısından (1:5.4 oranında) anlamlı fark bulunmuş (p˂0.0003). Sebepler: Jenerik ilacın hızlı erimesi, hızlı ilaç salınımı, serum düzeylerinde hızlı yükselme. Del Rosso JQ. Cutis 2006;77: 153-156

Minosiklin-acne vulgaris Minosiklin- (salınma oranları ~ zaman) İlk 4 jenerik, Beşinci orjinal Del Rosso JQ. Cutis 2006;77: 153-156

13. İtrakonazol -Onikomikoz 49 yaş, bayan hasta, Catanzero, İtalya Tanı: Onikomikoz (etken: Candida albicans) Sağaltım: Jenerik itrakonazol Yan etki: Cilt döküntüsü Sağaltım: Orjinal itrakonazol+betametazon Sonuç: Tam iyileşme De Vuono A, et al. J Pharmacol Pharmacother 2014;5: 158-160

İtrakonazol katkı maddeleri Sporanox® kapsül Şeker küreleri, hipromelloz, makrogol Itrakonazol Mylan jenerik® kapsül Şeker küreleri (sukroz ve nişasta), hipromelloz (E464), sorbitan stearat (E491), silica kolloidal idrata (E551) Sporanox® kapsül shell Jelatine, titanium dioksid (E171), eritrosin (E127), indigotin (E132) Itrakonazol Mylan jenerik® kapsül shell Jelatine; titanium dioksid (E171), kırmızı demir oksid (E172) De Vuono A, et al. J Pharmacol Pharmacother 2014;5: 158-160

Sonuç Orijinal ve jenerik ürünlerle gerçekleştirilen etkinlik ve güvenilirlikleriyle ilgili basılı çalışmalar kısıtlı sayıda ve heterojen olup bugün için genelleştirme yapılmasına olanak vermemektedir. Yakın gelecekte yapılacak araştırmalar ve düzenli bildirimlerle (farmakovijilans, pazarlama sonrası surveyans sistemleri…) jenerik ilaçların güvenilirliği ile ilgili daha detaylı bilgiler elde edilebilecektir.

Teşekkürler anyalcin@yahoo.com anyalcin@akdeniz.edu.tr