NÖROGELİŞİM Prof Dr Süheyla Ünal

Sinir sisteminin gelişimi

Döllenmeden insan yavrusuna Zigot Morula İmplantasyon Döllenmeden 35 saat sonra zigot Döllenmeden sonra 4. hafta Döllenmeden sonra 7. hafta

Döllenmeden insan yavrusuna

Embriyo içinde hücre göçü animal pole Gastrula blastocoel blastula = hollow ball of cells vegetal pole Embriyo içinde hücre göçü gastrula dorsal lip of blastopore dorsal lip of blastopore lateral lip of blastopore archenteron 3 tabaka dorsal lip yolk plug ventral lip endoderm ectoderm mesoderm

Sinir sisteminin erken gelişimi Döllenmeden iki hafta sonra embriyo üç farklı tabaka geliştirir ektoderm deri sinir sistemi mezoderm iskelet dolaşım sistemi endoderm sindirim sistemi solunum sistemi

Sinir gelişiminin erken dönemi Nöral tübün iç tabakasından ventriküller gelişir 24. günde beynin major yapılarını oluşturacak kabartılar oluşmaya başlar

Ektodermden nöroektoderme neural tube neural crest neural groove somites neural plate notochord ectoderm mesoderm endoderm archenteron Mezoderm hücreleri ektoderm hücrelerini indükleyerek nöral plağı oluşturur Nöral plaktaki hücreler incelerek nöral yarığı oluşturur, aşağıya doğru U-şeklinde bir girinti oluşur Nöral yarık orta çizgiye doğru göç eder, ektodermdeki epidermal hücrelerin altına yayılarak nöral oluğu geliştirir

Hücre ayrımlaşması Nöral tüp duvarından üç alan farklılaşır; İç alan- epandimal hücreler, destek işlevi Orta alan- gri madde Dış alan- beyaz madde

Akson ve dentrit yapımı Hücreler başlangıçta somadan oluşur Aktin filamanlarının membranı zorlaması ile büyüme konisinden filopodialar filizlenir En uzun filopodyum akson olurken, diğerleri dentritleşir

Büyüme konisi Aksonun büyüyen ucuna büyüme konisi denir Büyüme konisi kimyasal sinyallerin rehberliğini kullanarak beyinde doğru yere ulaşırlar

Büyüme konisinin ilerlemesi Büyüme konisinin doğru hedefe nasıl ulaştığına ilişkin 3 hipotez bulunmaktadır; Kimyasal çekim hipotezi Planlama hipotezi Topografik-gradiyent hipotezi

Kimyasal çekim hipotezi Büyüyen her akson özel kimyasallarla (CAM-Kimyasal adezyon molekülleri) hedefe doğru yönlendirilir

Aksonun yol alması CAMs’lar kısa, uzun, çekici ve itici ipuçları sağlayarak büyüyen aksonun itilmesi, çekilmesi ve kıvrılmasına öncülük ederler ve aksonun hedefe ulaşıncaya kadar yol almasını sağlarlar.

Planlama hipotezi Büyüme konisinin içerdiği fiziksel ve kimyasal maddeler sinir hücresinin gideceği yönü belirler İlk akson asıl hedefe ulaşır, diğerleri onu izler

Topografik gradiyent hipotezi Akson bir topografik dizilişten diğerine doğru görece pozisyon alır (retinadan optik tektuma doğru olduğu gibi)

Embriyoda hücre göçü Mezodermi arkaya alan faktörler (follistatin, chordin, noggin) ön nöral dokunun gelişimini başlatır Mezodermi öne iten faktörler (FGF, Wnt) nöral gelişimi baskılar ya da arka nöral dokunun gelişimini hazırlar dorsal mesoderm ventral mesoderm NEURAL chordin follistatin noggin activin BMP-4 anterior FGF posterior EPIDERMIS inhibits or Wnt

Hücre göçü Ventriküler zonda mitozla çoğalan öncü hücreler marjinal zona doğru göç ederler Ventriküler ve marjinal zonlar arasında şekillenen ara tabakada radial glial hücreler glia hücreleri olarak özelleşir Glialar nöral tübün genişlemesi ve öncü hücrelerin göçü için bir yapı sağlar

Hücre göçü tipleri

Sinaps oluşumu Akson gelişimi sırasında genel bir hedef vardır, büyüme bu hedefe doğru en az sapmayla gerçekleşir Akson hedefe ulaştığında birçok hücreyle iletişime geçecek şekilde dallanır Bağlantılar daha sonra gelen elektriksel aktiviteye göre budanır ya da güçlenir Nöronların %50’si ölür)

Sinaptik yeniden düzenleme Release and uptake of neurotrophic factors Neurons receiving insufficient neurotropic factor die Axonal processes complete for limited neurotrophic factor

Embriyonik beyin gelişimi Döllenmeden 40 gün sonra nöral tüpte 3 şişkinlik oluşur Önbeyin Ortabeyin Arka beyin 8. haftada embriyo fetusa dönüşür

Ektodermden nöroektoderme Nöral tübün ektoderme kaynaması merkezde hızlı olur, her iki tarafa doğru devam eder Sefalik ve kaudal nöroporlardan beyin ve spinal kord gelişir

Beyin yapılarının oluşumu Önbeyin: telensefalon, diensefalon Ortabeyin: mesensefalon Arka beyin: metensefalon, myelinsefalon

Kortikogenezis 6. haftada başlar Nöral tübün duvarındaki hücreler çoğalarak ve 12-24. haftalar arasında göç ederek korteksin altı tabakasını oluşturur. 18. haftada hemen hemen tüm kortikal nöronlar, yerleşeceği alanlara ulaşırlar. Göç 26. haftaya kadar sürebilir.

Kortikal tabakalaşma İlk çoğalan hücreler 1. tabakayı oluştururlar. Buradaki Cajal-Retzius hücreleri Reelin salgılarlar Mitoz sonrası hücreler radial glial sistem boyunca reelin yolağı boyunca göç ederler Sistematik olarak 2’den 5’e kadar tabakaları oluştururlar Ventriküler zonda devam eden hücre bölünmesi en yüzeydeki tabakayı oluşturur

Beyin yapılarının oluşumu 16. hafta- Optik sinir, serebellum gelişir 24. hafta- Fetus yaşar hale gelir, bütün beyin yapıları yerini alır Göç tamamlandıktan sonra girus ve sulkuslar oluşur. Girus ve sulkuslar nöral göçten sonra, dentritik dallanma, sinaptogenezis ve budanma sonrasında oluşur

Myelinizasyon Nöral göçün sonunda glialar aksonları myelin kılıfını oluşturmak üzere sarmaya başlar. Döllenmeden sonra 24. haftada spinal korddan başlar, subkortikal yapılara ilerler ve kortekste sonlanır. Kortekste de posterior bölgeden başlar, anteriora ilerler. Parietal ve frontal loblarda myelinizasyon doğum sonrasında başlar. Yaşamın ilk bir yılında büyük ölçüde tamamlanır. Ancak yetişkinlik dönemine kadar devam eder.

Nörotransmitter gelişimi 19 – 21. haftalarda nörotransmitterler reseptörlere bağlanmaya başlar

Duyu gelişimi 20. haftadan itibaren fetus ışığa, sese, tat ve dokunma uyaranlarına tepki vermeye başlar, tepkileri giderek komplike hale gelir EEG ile ölçülebilen kortikal aktivite gestasyonunu 19-20. haftalarında başlar SEPs 24. haftadan itibaren kaydedilir 3. trimesterden itibaren sözel belleği oluşmaya başlar, prenatal yaşantıları kaydeder.

Dünyaya geliş

Doğum sonrası gelişim Doğumda bebek yetişkinlikteki beyin ağırlığının ¼’ine sahiptir. İki yaşına geldiğinde ¾’üne ulaşır. Yaşamın ilk iki yılında korteks iki katına ulaşır. Bu süreç içinde sinapslar, dentritler, myelin oluşur.

Beyin gelişimi 2 temel süreçle gerçekleşir; Kritik dönemler Dallanma Budanma Kritik dönemler in utero 0-3 yaş 10-13 yaş Bu 3 dönemde beyinde oluşan hızlı gelişimi budanma ve organizasyon izler

Sensing Pathways (vision, hearing) Beyin gelişimi Language Sensing Pathways (vision, hearing) Higher Cognitive Function Conception -6 -3 3 6 9 1 4 8 12 16 Months Years AGE C. Nelson, in From Neurons to Neighborhoods, 2000.

Uyaran- Deneyim- Gelişim Duyu yollarından gelen uyaranlar, gen transkripsiyonunu etkileyerek beynin çeşitli bölgelerindeki nöronların farklılaşmasına temel oluşturur (eyes) (auditory cortex) (visual cortex) (ears)

Beyin gelişimi hiyerarşisi Serebral korteks - Yeni yürümeye başlama- - Dil, işitme korteksi- 1 yaş - Mantıklı düşünme- 4 yaş Limbik sistem (Amigdala, hipokampus) - Geç bebeklik-4 yaş Beyin sapı - Prenatal dönem- erken bebeklik

Deneyim temelli gelişim Deneyim beklentili plastik değişimler SSS kritik peryodlarda deneyimlere bağlı olarak bazı özel sinaptik bağlantılar oluşturur Birincil duyusal korteksin gelişimi için normal düzeyde uyarı almak gereklidir Deneyime bağlı plastik değişimler Kritik dönemdeki özel yaşantılar beynin gelişimini etkiler (örn: müzik eğitimi ile sensorimotor korteks ve birincil işitme korteksinin gelişmesi)

Deneyim-Beyin gelişimi Adezyon moleküllerinin gen ifadesini etkileyerek Nörotrofinlerin salgılanmasını etkileyerek Bazı beyin bölgelerindeki spontan aktiviteleri değiştirerek

Yetişkinlikte nörogenezis Hipokampus Olfaktör bulbus Bağlantı korteksi

Beyin gelişimi Temel bilgiler üzerine yeni bilgiler eklenerek beyin her an yeniden yapılandırılır Giderek daha karmaşık yapılar ve işlevler geliştirilir Beceriler kullanıldıkça yeni beceriler kazanılır İşlevsel yeniden düzenleniş gerçekleştirilir

Beyin gelişimi 1-2 yaş: Hemisferler arası bağlantıların artışı, görsel-uzaysal ve görsel duyusal-motor becerilerin gelişmesi 2-12 yaş: Konuşma alanlarında belirgin dentritik dallanma

Beyin gelişimi Hipokampus 1 yaşta gelişmeye başlar, otobiyografik bellek 4. yaşta gelişir 6. yaşa kadar PFK’in gelişimi ile yönetici işlevler gerçekleştirilir 6. yaşta sensorimotor bölge gelişiminin pik yapması ile mantıksal çıkarım gelişir

Beyin gelişimi Duyusal ve motor sistemler 7. yaşta gelişmeye devam eder Motor korteks 9. yaşta sefalokaudal (baş, kollar- bacaklar) ve proksimodistal ( baş, gövde, kollar, eller, parmaklar) olarak gelişir 10. yaşta görsel ve işitsel merkezler olgunlaştığı için hesaplama, bildik nesnelerden yeni anlamlar çıkarma yetisi gelişir

Beyin gelişimi 11-13 yaşlarda görsel-uzaysal ve görsel-işitsel alanların olgunlaşmaya devam eder 14. yaşta yargılama yetisi gelişir 14-17. yaşlarda bu alanlarla birlikte somatik sistemler de olgunlaşmada pik yapar 18-21 yaşlar arasında frontal yönetici işlevler olgunluk kazanır

Beyin gelişimi dönemleri- Hastalıklar Sensory/motorskills Attention/primary socialization/affect regulation Abstraction/executive function/ secondary socialization Sensory motor Basal ganglia Limbic Prefrontal ADHD/otizm Duygudurum Boz Şizofreni Yaş 5 10 15 20

Beyin gelişimi dönemleri- Hastalıklar Psychiatric Illness Onset Brain Development Psychosis DLPFC Mood Disorders Pituitary Limbic OCD ADHD Striatum Prefrontal Birth Childhood Adolescence Adult Time