AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ OVULASYON İNDÜKSİYONU Dr. Mehmet YILMAZER AKÜ Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Aromataz Enzimi Aromataz Enzimi iki polipeptidten oluşan bir hemoproteindir. Sitokrom P-450 Flavoprotein, nikotinamid-adenin dinükleotid fosfat sitokrom P450 redüktaz Brodie ve ark, Endocr Relat Cancer 1999

Aromataz Enzimi Over (Granüloza hücreleri) Yağ dokusu (postmenopoz) Plasenta Beyin Kas Fibroblastlar Osteoblastlar Karaciğer Meme Fertil Steril 2006, Human Rep 2008, J Clin Endoc Metab 2013

Aromataz Enzimi AROMATAZ Aromataz enzimi, Östrojen sentezinde son basamakta görev alır Androstenedion ve testesteronun Östrojenlere dönüştürülmesinde katalizördür Androstenedion Estron AROMATAZ Testosteron Estradiol

Aromataz İnhibitörleri

Aromataz İnhibitörleri KLİNİK KULLANIM Meme Kanseri Endometrium Kanseri Endometriozis Ovulasyon İndüksiyonu (Mitwally 2001-----)

Aromataz İnhibitörleri J Clin End Metab 2015

Aromataz İnhibitörleri OVULASYON İNDÜKSİYONU CC ye dirençli PCOS 3 siklus tedaviye cevap yok 150 mg tedaviye dirençli hastalar Ovulasyon zamanı endometriun <6mm CC yan etkilerini tolere edemeyen hastalar Açıklanamayan İnfertilite Kötü yanıt veren Olgular Kanserli Hastalarda fertilite koruyucu tedavi Yardımcı üreme Teknikleri

Aromataz İnhibitörleri I.Jenerasyon II.Jenerasyon III.Jenerasyon Aminoglutedimide Fadrozole Letrozole Formestane Anastrozole Exemestane Letrozole (Femara 2.5 mg) Anastrozole (Arimidex 1 mg)

LETROZOLE Aromataz inhibitörü Üçüncü jenerasyon Potent Seçici Geri dönüşümlü Yarılanma ömrü 45 saat Aromataz inhibisyonu 2 gün sonra başlamakta Anastrozole göre granulosa hücresine daha spesifik Kan estrojen konsantrasyonunu %75-95 azaltır Aromataz aktivitesini %18 azaltır Buzdar, J Steroid Biochem Mol Biol 2001, Azim ve ark, J Clin Endocrinol Metab, 2007

LETROZOLE Santral etki Ovaryan etki Estrojenin hipotalamustaki negatif etkisini azaltır FSH salınımı arttırır Ovaryan etki Erken folliküler fazda estrojen sentezini bloke eder İntraovaryan androjen arttırır Granulosa hücresinde FSH’a hassasiyeti arttırır Anovulatuar ve ovulatuar hastalarda follikül stimulasyonunu ve ovulasyonu artırır J Soc Gynecol Investig 2004, Fertil Steril 2006, Fertil Steril, 2008

CC & LETROZOLE Vucuttaki östrojen reseptörlerini deplase etmez Hipotalamo-pitüiter aks intakt Kısa yarı ömürlü (45 saat) Servikal mukus ve endometriuma olumsuz etki yok Monofolliküler gelişim OHSS Çoğul Gebelik

KULLANIM DOZU LETROZOLE Siklusun 3-7. günleri arası 2.5-7.5 mg (2.5 mg artırımla) Siklusun 3. günü tek doz 20 mg Optimal doz ve tedavi süresi net değil, yüksek dozlar uzun süreli kullanım ovulasyon oranını artırır ANASTROZOLE Siklusun 3-7. günleri 1mg Al-Omari ve ark., Int J Gynaecol Obstet 2004;Pritts E.,2010

PCOS CC & LETROZOLE NS NS NS J Human Rep Sci 2013

PCOS (CC rezistant) Mitwally & Casper (2001) Elnashar et al 2002 12 hasta Ovulasyon oranı %75, gebelik oranı %25 Elnashar et al 2002 CC dirençli PCOS 44 hasta Letrozole 2.5 mg/g 3-7. günler Ovulasyon oranı % 54,6, gebelik oranı %25 Begum et al. J Obstet Gynaecol Res 2006 CC ile ovulasyon elde edilemeyen 34 hasta Letrozol 2.5-5 mg/gün (3.-7. günler) Ovulasyon %90, Gebelik %25.9

PCOS (CC rezistant) 64 100 mg CC ye dirençli hasta İki gruba randomize edilmiş Letroze 3-7. günler 7.5 mg Ovulasyon %62.5 Gebelik %40.6 CC 150 mg Ovulasyon %37.5 Gebelik %18.75 Letrozole PCOS lu hastalarda ovulasyon ve gebelik oranları açısından daha iyi Begum MR fertil Steril 2009

PCOS (CC rezistant) LETROZOLE & OVERYAN DRİLLİG 260 anovulatuar CC ye rezistant PCOS lu kadın 2 gruba randomize edildi ve 6 aylık süre ile takip edildi Letrozole 2.5 mg 6 siklus Ovulasyon oranı %65.4 Gebelik %15.6 Overyan drillig 6 ay takip Ovulasyon %69.3 Gebelik %17.5 Her iki gruptada çoğul gebelik ve overyan hiperstimülasyon yok Abu Hashim H et al., 2010

LETROZOLE & OVERYAN DRİLLİNG 141 CC rezistant Kadın 6 ay 2.5 mg letrozole & 6 siklus takip LETROZOLE n:71 LOD n:70

AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTE Yapılan son çalışmalar açıklanamayan infertilitesi olan çiftlerde CC (100 mg) ve Letrozole (2.5-5 mg) arasında gebelik oranları açısından fark yok. Uzatılmış letrozole rejimi (1-9 günler 2.5 mg) belki faydalı olabilir. Badawy et al., 2009 Samani et al., 2009 Fouda et al., 2011 Bayar et al.,2006

LETROZOLE & GONADOTROPİN 80 açıklanamayan infertilitesi olan çift Letrozole group (40) 5 mg/gün (3-7) IUI hMG group (40) (75-150 İU) Baysoy A, et al. Reprod Biomed Online. 2006 Aug;13(2):208-12.

LETROZOLE & GONADOTROPİN HMG (%) P Gebelik 18.4 15.7 NS Çoğul Gebelik 1 OHSS - Maliyet Letrozole offers a new treatment regimen in ovarian stimulation regimens for IUI that is cost effective, simple and convenient for the patients. Baysoy A, et al. Reprod Biomed Online. 2006 Aug;13(2):208-12.

LETROZOLE & GONADOTROPİN CC’ a dirençli infertil hastalarda letrozol(55hasta) ile Gonadotropin(33 hasta) karşılaştırldığında gonodotropine cevap letrozole göre daha iyi olarak bulunmuştur Letrozole (n:99) Gonadotropin (n:33) P Pozitif gebelik testi %9 %28 .002 Pozitif ÇKS %7 %18 .03 Düşük/gebelik %44 1.0 Quintero ve ark, Fertil Steril 2007

LETROZOLE & CC & GONADOTROPİN PCOS Grup A: Letrozol grubu siklusun 3-7. günleri 5mg kullanılmış Grup B: CC siklusun 3-7.günleri 100mg ve 3.günde ve 8. günde rFSH 150 ünite kullanılmış Grup C: 75 U Gonal F yada 100 U Puregon kullanılmış Bütün hastalara IUI yapılmış Ganesh A, ve ark, J Assist Reprod Genet. 2009

LETROZOLE & GONADOTROPİN Ganesh A, ve ark, J Assist Reprod Genet. 2009

AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTE CC&Letrozole&Gonadotropin Diamond et al., N Eng J Med 2015

LETROZOLE GONADOTROPİNLERLE KULLANIMI Letrozole Gonadotropinlerle kullanıldığında Kullanılan FSH dozu anlamlı oranda düşer Siklus başına maliyet anlamlı oranda düşer Requena A et al., 2008

LETROZOLE+GONADOTROPİN LETROZOLE+FSH & FSH IUI LET+FSH 589 siklus FSH 283 siklus P FSH Dozu 432 1072 <0.0001 Matür follikül 2.48 3.26 <0.001 Endometrial kalınlık 8.5mm 9mm Gebelik oranı %14.4 %15.9 NS Gebelik kaybı %11.7 %11.1 Çoğul gebelik %16.7 %22 Fiyat/siklus 468 dolar 1067 dolar Letrozole+FSH protokolü yalnızca FSH a göre daha cost-efektiftir Bedaiwy ve ark,Human Reprod, 2006

LET+GNTR+IUI & GNTR+IUI PKOS ‘lu hastalarda Letrozol+ FSH siklusları ile FSH siklusları karşılaştırıldığında Daha düşük doz FSH kullanılmış Daha yüksek klinik gebelik oranı elde edilmiştir(%27& %19) Ovuatuar hastalarda Klinik gebelik oranları arasında fark bulunamamıştır(%11& %11) Mitwally ve Casper, J Soc Gynecol Investig, 2004

LETROZOLE GONADOTROPİNLERLE KULLANIMI LET+FSH Grubunda FSH dozu düşer, Gebelik oranları benzer, Çoğul gebelik daha az Human Rep Update 2008

LETROZOLE+GNTR 156 PCOS İnfertil Hasta Chen Z et al., 2016

LETROZOLE+GNTR & CC+GONADOTROPİN Letrozol+gonadotropin ile yapılan sikluslar CC+gonadotropin sikluslarına göre daha düşük estradiol, daha yüksek endometriyal kalınlık ve gebelik oranı elde edilmiştir Her iki kombinasyon tek gonadotropin kullanımına göre daha düşük maliyetlidir Mitwally ve Casper, Hum Reprod 2003,Ryan et al.,J Reprod Med 2005

LETROZOLE+GNTR & CC+GONADOTROPİN CC Rezistant PCOS’lu Hastalar Wenyan Xİ et al., 2015

LETROZOLE+GNTR & CC+GONADOTROPİN Int J Reprod BioMed Vol. 15. No. 1. pp: 49-54, January 2017 180 açıklanamayan infertilitesi olan kadınlarda IUI sikluslarında LET+HMG ile daha iyi endometrium, Daha yüksek klinik gebelik, Daha az OHSS

KÖTÜ OVERYAN YANIT LETROZOLE Endojen androjen ile erken follikül büyümesi ilişkilidir Androjenler folliküler steroidogenez, granüloza hücre gelişimi ve overyan cevabı artırıcı etki gösterirler Düşük over rezervili olgularda ovulasyon indüksiyonuna cevap azalır Neden oosit azlığı yada folliküler FSH reseptör azlığıdır Aromataz inhibitörleri ile intraoveryan androjen seviyesi artar Buda FSH reseptör ve sensitivitesinde artışa neden olur Preantral ve antral follikül gelişimi Stimülasyon protokolüne cevap artışı Goswami Sk et al., 2002, Garcia-Velasco et al., 2005,Prits E 2014

KÖTÜ OVERYAN YANIT LETROZOLE 147 kötü overyan yanıtı olan hasta 2 gruba ayrılmış A: Letrozole+FSH/hMG-antagonist protokolü (71 hasta) B: FSH/HMG-antagonist protokolü (76 hasta) Kullanılan GNTR dozu aynı Folliküler androjen seviyesinde artış Toplanan oosit sayısında artış İmplantasyon oranında artış Gebelikte artış (istatistiksel olarak fark yok) Garcia Velesco et al., 2005

KÖTÜ OVERYAN YANIT LETROZOLE Follikül sayısı, toplanan oosit sayısı arasında da fark yok Her iki gruptat da 225 rFSH 225 ünite 3. gün başlandı Letrozole grubuna 3-7 günler 2.5 mg letrozole eklendi

IVF SİKLUSLARI Verpoest et al.2006 LETROZOLE Grubunda: Letrozole (2.5 mg ilk 5 gün)+FSH antagonist protokolü (N:10) FSH antagonist protokolü (N:10) LETROZOLE Grubunda: Daha fazla oosit (%14.8 & %9.6) Gebelik oranları benzer Endometrium daha uygun İyi embriyo kalitesi

IVF SİKLUSLARI Journal of Human Reproductive Sciences / Volume 6 / Issue 2 / Apr - Jun 2013

LETROZOLE & ENDOMETİOZİS & OVULASYON İNDÜKSİYONU Aromataz inhibitörleri endometriozise bağlı ağrı tedavisinde kullanılır Endometriozis olan hastalarda Ovulasyon indüksiyonunda Faydalımı??? Çalışma çok az Abu Hasim Et Al., 2012 Laparoskopik sonrası 12 ay gebe kalamayan minimal veya mild endometriozisli 136 hastaya 4 siklusa kadar indüksiyon+IUI yapılmış CC (100mg) Gebelik oranı %15.9 siklus başı, 64.7 toplam gebelik Letrozole (5mg) gebelik oranı %14.5 siklus başı, %57.2 toplam gebelik Letrozole ile minimal ve mild endometriozisi olan hastalarda CC ye oranla daha fazla gebelik elde edilememiştir

Aromataz İnhibitörleri-Kanser Dünyada yılda 240.000 44 yaşın altında yeni meme kanseri teşhisi Kemoterapi overyan rezervi önemli ölçüde azaltır Fertilitenin korunması genç hastalarda önemli (embriyo, oosit cryopreservation) Cryoprezervation için yapılan ovulasyon idüksiyonunda östrojen seviyeleri aşırı yükselir Natural sikluslarda bile 10-20 kat yükselebilir Bu durum meme kanserinin yayılmasını artırabilir Aromataz inhibitörleri meme kanserli hastalarda ov indüksiyonu esnasında kullanılabilirmi????

Aromataz İnhibitörleri-Kanser 29 meme kanserli hastada 33 siklusta embriyo cryoprezervasyonunda tamoksifen, tamoksifen-FSH ile letrozol-FSH karşılaştırılmıştır Tamoksifen-FSH ve letrozol-FSH sikluslarında, tamoksifen sikluslarına göre daha fazla oosit ve embriyo elde edilmiştir Letrozol-FSH, tamoksifen-FSH sikluslarına göre estradiol seviyeleri daha düşük bulunmuştur Kontrol grubuyla IVF yapılan hastalar arasında rekürens açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır Oktay et al., J Clin Oncol 2005

Aromataz İnhibitörleri-Kanser Stage I-III 47 meme kanserli hasta Letrozole (5mg)+FSH cryopreservation programına alınmış ve 56 kontrol grubu ile karşılaştırılmış Letrozole grubunda kontrol grubuna oranla daha düşük estrojen peak seviyeleri saptanmış (483&1464) Gonadotropin ihtiyacı %44 az saptanmış Embriyo sayısı ve fertilizasyon oranı benzer bulunmuş Cryoprezervation uygulamalarında LETROZOLE kullanımı??? Rekürrens??? VERİ YETERSİZ Oktay et al., 2006

LETROZOLE YAN ETKİLER (Genelde iyi tolere edilirler) Halsizlik Bulantı Kusma Baş ağrısı Nadiren sıcak basması Bacak kırampları Genç bayanlarda kısa süreli kullanıldığından pek görülmez

TERATOJENİTE Hayvan çalışmalarında Aromataz inhibitörlerinin teratojenik olabileceği gösterilmiştir 2005 ASRM de sunulan bir bildiride Letrozole tedavisi ile doğmuş 150 bebek ile 36050 normal doğum datası karsılaştırılmış: Letrozole grubunda %4.7, kontrol grubunda %1.8 malformasyon saptanmıştır. Malformasyonlar (3/150 kemik malformasyonu, 2/150 kalp anomalisi) Çalışma sonuçları tartışmalı kalmış ve yayınlanmamıştır Requena A et al., 2008

TERATOJENİTE Kanada da 5 farklı merkezde CC ve letrozole tedavisi ile doğan 911 bebek karşılaştırılmış CC grubu %4.8 anomali Letrozole grubu %2.4 anomali Major anomali CC %3, Letrozole %1.2 Kardiak anomali CC %1.8, Letrozole %0.2 Tulandi et al., 2006

TERATOJENİTE FARK YOK Motherisk program (Toronto) follow-up çalışması Konjenital anomaliler Letrozole (0/94 %0) CC (7/271, %2.6) Spontan gebelik (3/112, %3.2) FARK YOK

TERATOJENİTE Letrozole siklusun erken folliküler fazında kullanılmaktadır, yarılanma ömrü kısa olması fertilizasyondan ve implantasyondan önce atıldığını düşündürmektedir, bu nedenle olası bir gebeliğin etkilenmesi beklenmemektedir Ancak ovulasyon indüksiyonu için FDA onayı yoktur, gebelik kategorisi X tir. Hastalar bilgilendirilmelidir.

SONUÇ PCOS lu hastalarda etkili bir ovulasyon indüksiyon ajanı, CC ye dirençli hastalarda uygun bir seçenek olabilir CC ile Ovulasyon zamanı endometriumu uygun olmayan hastalarda Gonadotropin sikluslarında kullanılan gonadotropin dozunu azaltmak amacıyla OHSS riskini azaltmak amacıyla Özellikle poor responder hastalarda IVF sikluslarında gonadotropin dozunu azaltma amacıyla Meme kanserli hastalarda Cryoprezervasyon programlarında östrojeni azaltmak amacıyla kullanılabilir Ovulasyon indüksiyonunda FDA onayı yok, Gebelik kategorisi X