AKUT DVT TEDAVİSİNDE YENİ İLAÇ SEÇENEKLERİMİZ 23.11.2017 AKUT DVT TEDAVİSİNDE YENİ İLAÇ SEÇENEKLERİMİZ Doç. Dr. M. Tuğrul GÖNCÜ Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi KDC Kliniği 1

Venöz Tromboemboli’de Standart Antikoagulan Tedavi 23.11.2017 Antikoagulan (AKG) tedavi venöz tromboembolizm (VTE) tedavisinin temel taşıdır 2012 ACCP kılavuzunda akut semptomatik DVT’de önerilen AKG tedavi; İnitial tedavi: Trombusun uzamasının ve Ölümcül PE nin engellenmesi Uzun dönem tedavi: Recurrent VTE nin ve VTE ye baplı komplikasyonların engellenmesi açısından Long-term therapy has two goals: (1) to complete treatment of the acute episode of VTE and (2) to prevent new episodes of VTE that are not directly related to the acute event. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, Nelson ME, Wells PS, Gould MK, Dentali F, Crowther M, Kahn SR. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e419S-94S. Kearon et al. Chest 2012

Antikoagulan ilaçların Gelişimi 23.11.2017 Kronoloji 1914 heparinin keşfi, 1924-1930 UFH ile ilgili klinik çalışmalar 1940 Dicoumarol un keşfi 1950 Vitamin K antogonistlerinin Klinik Kullanımı 1966 UFH lerin sc kullanımına başlanması 1980 LMWH ler 1983 pentasakkaridelerin sentezi 20002 fondaparinikus 2003 spesifik antiIIa 2004 oral aktif Fxa inhibitörleri Yaklaşık 100 yıldır bilinen bir antikoagülan olan heparin’in daha düşük molekül ağırlıklı formlarnn saflaştrılabilmesi ve en nihayetinde molekülün aktif bölgesi olan pentasakkarit kısmının sentetik karşılığı olan fondaparinux’un üretilmesi daha etkin, kolay ve güvenli bir parenteral antikoagülasyon olanağı sağlamıştır.

23.11.2017 The intrinsic and extrinsic pathway model divides the initiation of coagulation into two distinct parts.6The extrinsic pathway is thought to be responsible for the initial generation of activated Factor X (Factor Xa), whereas the intrinsic pathway leads to amplification of Factor Xa generation. Factor Xaplays a central role in the coagulation cascade because it occupies a point where the intrinsic and extrinsic pathways converge.

NEDEN YENİ İLAÇLARA İHTİYAÇ VAR 23.11.2017 Günümüzde VTE de uygulanan standart antikoagulan tedavi oldukça efektiftir. Bu tedavi ile, tedavinin ilk 6-12 ayında tekrarlayıcı tromboembolik olay insidansı %25 ten %3’e düşürülebilmektedir. Ancak Tromboembolizimin klasik tedavisinde effektif olarak kullanılan UFH, LMWH ve warfarinin birçok istenmeyen dezavantajları vardır. Kearon et al. Chest 2012

Günümüzde VTE tedavisinde antikoagülasyon ile ilgili başlıca sorunlar Güncel tedavi kılavuzları Günümüzde VTE tedavisinde antikoagülasyon ile ilgili başlıca sorunlar 23.11.2017 UFH1/LMWH1 Parenteral uygulama zorunluluğu Takip ve doz ayarlaması gerekli Heparine bağlı trombositopeni (HIT) riski Laboratuar Moniterizasyonu gerekli (platelet sayımı) Osteoporosis Heparin Rezistansı önemli bir sorun VKA (Vitamin K Antagonistleri) Etki başlama /geçme süresi Uzun Birçok ilaç ve gıda etkileşimi Antikoagülan etkilerinin tahmin edilememesi (genetik varyasyon) Kanama riski ( Asyalılarda İCH riski ↑) Antifosfolipld sendromu gibi bazı durumlarda etkisiz İnvaziv işlemlerin idaresinde güçlük Tedavi altında iken sürekli advers olay korkusu Dar terapötik aralık, Terapotik aralığın korunması açısından sürekli moniterizasyon gerekli Terapötik aralık dahilinde tutmak zor VTE nin başlangıç tedavisi LMWH veya sentetik heparin, fondaparinuxa paralel olarak verilen VKA yı takiben 3 ay 1 yıl süre ile bazende hastada mevcut risk faktörlerine bağlı olarak hayat boyu verilen VKA dır. (2). OVKA etkisi oldukça yavaş başlamakta ve etkisinin stabil bir hale gelmesi için 5-10 gün geçmesi gerekmektedir. ( 3). Bu nedenle heparin ile bridging (köprüleme) yapmak gerekmektedir. VKA birçok yiyecek ve ilaçla etkileşmekte bu ilacın etkisini potansiyelize etmekte veya sekteye uğratmaktadır. Ayrıca antikoagulasyon oldukça dar terapotik aralıkta uygulanmakta hastalar arasında ilacın doz cevap eğrisinde oldukça büyük değişkenlikler nedeni ile sürekli labaratuar moniterizasyonu gerekmektedir. Bunların yanında tedavi edilen hastaların sadece %60 kadarında INR terapotik sınırlar içinde tutulabilmektedir. VTE nin hem tedavi ve hemde proflaksisinde kullanılan UFH, LMWH ve fondaparinux’un birtakım eksiklikleri vardır. [4]. UFHnin plazma proteinlerine ve hücrelerine bağlanma eğilimine bağlı olarak önceden öngörülemeyen (unpredictabl) farmakokinetik ve farmakodinamik profili vardır. [ UFH tedavisinin iyi tanımlanmış bir komplkasyonu HIT dır. HIT heparin IgG immun kompleksinin platelet üzerindeki fc reseptörlerine bağlanması ile platelet aktivasyonu sonucu oluşan hiperkoagulopatik durumdur[7,8].. UFH, LMWH ve fondaparinux’un parenteral olarak kullanım zorunluluğu bu ilaçlar için sınırlayıcı bir diğer unsurdur. Muhtemelen parentral kullanım zorunluluğu nedeni ile VTE görülen hastaların yayınlamış tedavi klavuzlarına uygun tedavş almadıklarına dair deliller vardır. ABD de yapılan bir çalışmada LMWH alan hastaların beklenen şekilde tedaviye uyum sağlamadığı (hastaların yaklaşık %50si), warfarine geçişteki köprü tedavisine yeterince uymadıkları (hastaların sadece %56 sı INR 2.0 in üzeinde oluncatya kadar enjektabl ajan aldıkları )tespit edilmiştir. Ayrıca hastaların %10 u hehhangi bir antikoagulan ajan reçete edilmeden taburcu edildikleri saptanmıştır (9). Klavuzlardki önerilerle, günlük pratikte gözlemlenen bu uyumsuzluğun bir çok nedeni vardır. Doktorların spesifik klavuz bilgilerinde eksiklik olması ve kanama riski kaygıları antikoagulan ajanların kullanımında en önemli bariyerdir. Muhtemelen Doktorların kanama riskini VTE tedavisinin potansiyel yararlarından veya daha önemli tutmaları bunda önemli bir etkendir. [11,12]. Heparin resistance is a term used to describe the situation wherein patients require unusually high doses of heparin to achieve a therapeutic aPTT.86‐88 Several mechanisms explain heparin resistance, including AT deficiency,73 increased heparin clearance,38,87 elevations in the levels of heparin-binding proteins,39,89 and high levels of factor VIII88,90 and/or fibrinogen.90 Aprotinin and nitroglycerin may cause drug-induced heparin resistance,91,92 although the association with nitroglycerin is controversia Figure 3. Illustrates the narrow therapeutic window of vitamin K antagonists with an increased risk of stroke when the INR falls below 2 and increased risk of bleeding with INR > 3-3.5. INR: international normalized ratio. Geç Etki Başlangıcı ve Sonlanması Warfarin oldukça potent bir ajan olmakla birlikte uygun dozun predikte edilememesi, sık INR izlemi gerekmesi, kanama riski ve hızlı etkili spesifik bir antidotun bulunmaması dezavantajlarıdr. Günümüzde antikoagülasyonla ilgili karşılanamayan başlıca gereksinim genellikle 3 aydan daha uzun süre uygulanması gereken VTE tedavisi ve sekonder proflaksisi için Warfarinden daha uygun bir oral ya da uzun etkili parenteral ilaç bulunmamasıdır Kaynaklar 1. Hirsh J et al. Chest 2008;133;141S–159S 2. Ansell J et al. Chest 2008;133;160S–198S Hirsh J et al. Chest 2008; 2. Ansell J et al. Chest 2008

İdeal Antikoagulan Özellikleri 23.11.2017 Oral kullanılabilmeli, öngörülebilir farmakoloji sunmalı Etkisi hizlı başlayıp çabuk sonlanmalı Terapotik aralığı geniş olmalıdır. Tahmin edilen terapotik etki sabit olmalı veya doz ile alakalı olmalıdır. Yiyecek veya ilaç-ilaç etkileşimleri olmamalı Sabit dozlarda kullanılabilmeli Monitörizasyon gerektirmemeli (ancak istendiğinde etkisi ölçülebilmeli) Renal veya hepatik hastalık varlığında farmako-kinetikleri iyi bir şekilde tanımlanmış olmalı Etkisi kolaylıkla geri döndürülebilmeli Cost effektivesi iyi olmalı Kaynaklar Bauer KA. Rev Neurol Dis. 2010;7:1–8 Weitz JI. Thromb Haemost 2010;103:62–70 Turpie AGG. Eur Heart J 2008;29:155–165 ideal bir antikoagülan ilacn hızlı etkili, potent, güvenli, kolay uygulanabilir, besin-ilaç etkileşimsiz ve uygun maliyetli olması ve tahmin edilebilir doz yanıt lişkisi nedeniyle lab izlemi gerektirmemesi istenir. Olası bir kanama sorununda bir antidotunun bulunması arzu edilir Günümüzde böyle bir ilaç mevcut değildir.

Yeni Antikoagulan ilaçlar ve Etki Yerleri 23.11.2017 Yeni Antikoagulan ilaçlar ve Etki Yerleri XII XI DOKU FAKTÖRÜ IX VII AT VIII İndirek Xa İnh. Fondaparinux Idraparinux Idrabiataparinux ‘parinux’ Direk FXa İnh. “ Apixaban,Rivaroxaban Edoxaban” ‘xaban’ X V Factor Xa Inhibitors: block thrombin generation - Direct - Indirect: requires the binding of antithrombin Factor IIa Inhibitors: block the activity of thrombin = the enzyme that catalyzes the conversion of fibrinogen to fibrin - Whether you are inhibiting Factor Xa or Factor IIa = the net effect is a reduction in thrombin activity and fibrin formation, events that result in inhibition of coagulation. Warfarin Direk Trombin Inh. “Ximalagatran, Dabigatran” ‘gatran’ II Fibrinojen Fibrin

PARENTERAL İNDİREK FXa İNHİBİTÖRLERİ Fondaparinuks Idraparinuks Idrabiotaparinuks

İndirekt Faktör Xa inhibitörleri Idraparinuks 23.11.2017 Fondaparinuks benzeri sentetik bir pentasakkarid (Ultra-LMWH) Antirombin üzerinden FXa yı indirek olarak inhibe eder. Yarılanma ömrü (80 saat) Haftada bir kez sc uygulanır . VTE tedavisinde; DVT de standart tedavi kadar etkili, PE tedavisinde ise standart tedavi kadar etkili değil Warfarinle kıyaslandığında Yüksek kanama oranı (ICH). Antidotu Yok Phase III clinical trial AMADEUS Idraparinux is a synthetic pentasaccharide that acce erates antithrombin-dependent inhibition of factor Xa and has a half-life of about 80 h. When compared with conventional anticoagulation therapy,5idraparinux given once-weekly by subcutaneous injection was non-inferior for treatment of deep vein thrombosis, but was inferior for treatment of pulmonary embolism. In patients with venous thromboembolism who received a 6 month course of anticoagulant treatment, idraparinux was better than was placebo for prevention of recurrent venous thromboembolism.6However, when compared with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation, there was an excess of major bleeding with idraparinux (including intracranial haemorrhage).7Prompted by these safety concerns, idrabiotaparinux was developed as a replacement for idraparinux. Bousser MG, et al. (January 2008). " Lancet 371 (9609): 315–21.  Buller HR, l. (September 2007).  N. Engl. J. Med. 357 (11): 1094–104. 

Idrabiotaparinuks İdraparinuks un biyotinlenmiş derivesidir. 23.11.2017 İdraparinuks un biyotinlenmiş derivesidir. İdraparinuksla kıyaslandığında DVT tedavisinde çok daha az kişi üzerinde denenmiş ancak idraparinuks kadar etkili bulunmuş Intravenöz avidin kullanılarak Antikoagualan aktivitesi hızlı bir şekilde geri döndürülebilir. A biotinylated derivative of idraparinux, the anti-coagulant activity of idrabiotaparinux can rapidly be reversed with intravenous avidin (an albumen-derived protein). When compared with idraparinux in a small number of patients with deep vein thrombosis, idrabiotaparinux had equivalent anticoagulant activity and seemed to be as effective and safe İdraparinuksla kıyaslandığında DVT tedavisinde çok daha az oranda kişi üzerinde çalışılmış ancak idreaparinuks kadar etkili olduğu tespit edilmiş

VTE Tedavisinde Kullanılan Yeni İlaçların İlk Lansman Tarihleri 23.11.2017 Rivaroxaban

VTE tedavisinde faz III çalışmalar 23.11.2017 VTE tedavisinde faz III çalışmalar Çalışma adı Tasarım Başlangıç tedavisi (DMAH/ fondaparinux) Tedavi süresi (ay) Uzun dönem tedavi rejimi Aktif komparatör Rivaroksaban EINSTEIN DVT Açık etiketli Hayır 3, 6 veya 12 od DMAH/VKA EINSTEIN PE EINSTEIN EXT Çift kör 6 veya 12 Plasebo Dabigatran RE-COVER Evet 6 bid Warfarin RE-COVER II RE-MEDY 18 RE-SONATE Apiksaban AMPLIFY DMAH/Warfarin AMPLIFY-EXT 12 Edoksaban Hokusai-VTE od# Heparin/Warfarin #30 mg'lık iki tablet. 14

Yeni Oral Antikoagulan İlaçların Kabul edilen Klinik Kullanım Endikasyonları; 23.11.2017 Canada and Europe, apixaban is approved for the primary prevention of VTE in patients undergoing orthopedic surgery(Table 3). The FDA has yet to grant approval for apixaban in VTE prophylaxis or treatment 07/16/2013 To date, the US Food and Drug administration (FDA) has approved dabigatran and rivaroxaban for stroke prevention in patients with non-valvular atrial fibrillation. Rivaroxaban has also been approved for deep vein thrombosis (DVT) prophylaxis in patients undergoing knee or hip replacement surgery. None of the three drugs have been approved for the treatment of VTE or ACS.? --INDICATIONS AND USAGE--------------------------- XARELTO is a factor Xa inhibitor indicated: 8temmuz 2013  to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation (1.1) for the treatment of deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE), and for the reduction in the risk of recurrence of DVT and of PE (1.2, 1.3, 1.4) for the prophylaxis of DVT, which may lead to PE in patients undergoing knee or hip replacement surgery (1.5)

Dİrek trombİn İnhİbİtörlerİ 23.11.2017 Dİrek trombİn İnhİbİtörlerİ

Direkt Oral Trombin Inhibitörleri 23.11.2017 Direkt Oral Trombin Inhibitörleri Ximelagatran Klinikte kullanılan ilk oral direkt trombin inhibitörü Hastaların %6’sında karaciğer toksisitesi 2006 yılında kullanımdan kalkmıştır Klinik kullanım için bulunan ilk oral direkt trombin inhibitörü ksimelagatrandır. Bu ilaç, var olan oral antikoagülanlara (yani vitamin K antagonistlerine) göre önemli bir avantaja sahiptir, çünkü antikoagülasyonun monitorizasyonunu ve doz ayarlamasını gerektirmez. Hastaların %6’sında karaciğer toksisitesi nedenle bu ilaç 2006 yılında kullanımdan kalkmıştır. Ximelagatran klinik çalışmaları tamamlanmış olan ilk DTI dır ve VTE tedavisi ve proflaksisinde olduğu kadar AF ye bağlı strokun önlenmesinde Warfarinle kıyaslanabilir derecede etkili bulunmuştur[15–20].. Bununla birlikte bu ilaca bağlı hepetatoksisitesi nedeni ile FDA tarafından onaylanmamış ve piyasadan çekilmiştir. Ancak bu ilaç oral DTI larının VTE tedavisi ve proflaksisinde VKA ya benzer etki ve güvenlik profiline sahip olabileceğini göstermesi nedeni ile diğer ilaçların geliştirilmesine öncülük etmiştir [21]. Ximelagatran In the THRIVE II/V study, more patients were withdrawn in the ximelagatran arm of the study because of increased liverenzyme activity (10.2% v 2.2% for vitamin K antagonists). Ximelagatran was also associated with more vascular events than vitamin K antagonists (0.8% v 0.08%), though these events were not adjudicated by an independent expert committee Mart 2008 tarihinde Avrupa Birliği pazarında ikinci bir oral trombin inhibitörü dabigatran eteksiilat elektif total kalça protezi cerrahisine veya total diz protezi cerrahisine girecek hastalarda venöz tromboembolik olayların önlenmesi amacı ile onaylanmıştır. Dabigatran eteksiilat, herhangi bir farmakolojik aktiviteyi etkilemeyen küçük bir prodrogdur. Oral uygulamadan sonra dabigatran eteksilat hızla emilir ve plazma ve karaciğerde esteraz ile katalize olan hidroliz ile aktif maddesi dabigatrana çevrilir.

Dabigatran Etexilate Direkt Oral Trombin Inhibitörleri 23.11.2017 Direkt Oral Trombin Inhibitörleri Dabigatran Etexilate Klinikte kullanılan ilk oral direkt trombin inhibitörü ‘Ximalagatran’, hastaların %6’sında karaciğer toksisitesi nedeni ile 2006 yılında kullanımdan kalkmasından sonra 2008 yılında AB pazarına ikinci bir oral DTI olarak giren dabigatran günümüzde VTE proflaksisinde 75 den fazla ülkede onay almış. 2010 yılında FDA tarafından non valvuler atrial fibrilasyonu olan hastalarda strok preventasyonu için onay verilmiştir dabigatran etexilate (Pradaxa) is an oral direct thrombin inhibitor approved in 75 countries for thromboembolic prophylaxis in adults who had total hip or knee replacement surgery; FDA approved for stroke prevention in patients with atrial fibrillation (FDA Press Release 2010 Oct 19) FDA de VTE proflaksi onayı yok Dabigatran etexilat , dabigatrana dönüşerek etki eden bir prodrug (ön ilaçtır). Kompetetiv bir DTI olup oral biyoyararlılığı %6-7 dir. Stokrom P450 sistemi tarafından metabolize edilmez . Pik plazma konsantrasyonlarına alındıktan yakalşık 2 saat gibi kısa bir sürede ulaşır. %80 i real yolla temizlenir. Plazama sevyeleri amiodoron, verapamil, quinidin gibi p-glycoprotein transporter inhibitorlerince artırılır. Rifampin benzeri p – glukoprotein indükleyicileri antikoagulan etkisini azaltır. Herhangibir spesifik antidotu yoktur.

DABIGATRAN ETEXILATE 23.11.2017 Serbest ve bağlı trombini direkt olarak inhibe eder Bir prodrog Oral alım sonrası hızla karaciğerde dabigatrana çevrilerek etki eder Yarılanma ömrü 12-17 saat Atılımın yaklaşık 80%’ i böbreklerden Renal Yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalı. Quinine/quinidine ve verapamil ile ilaç etkileşimi var Serbest ve bağlı trombini direkt olarak inhibe eder Dabigatran etexilate bir prodrog Oral alım sonrası hızla karaciğerde dabigatrana çevrilir Bu dönüşümde sitokrom P450 rol oynamaz Plazma pik konsantrasyonu 1,5 saat Yarılanma ömrü 14-17 saat Quinine/quinidine ve verapamil ile ilaç etkileşimi var Hepatik dönüşüm sonrası atılımın yaklaşık 80%’ i böbreklerden Dabigatran is a direct thrombin inhibitor that has a half-life of approximately 12 to 17 hours (Table 1). Approximately 80% of the drug is renally cleared, and thus, caution is advised in patients with renal insufficiency

VTE ve VTE ile ilişkili ölümü engellemede; 23.11.2017 10 Tüm çalışmalar değerlendirildiğinde;10.000 in üzerinde hastada Dabigatranla VTE proflaksisi uygulanmıştır. Bu çalışmalarda; VTE ve VTE ile ilişkili ölümü engellemede; Dabigatran, 40 mg/gün dozdaki Enoxaparin’le eşdeğer düzeyde etkili Günde 2 x 30 mg/gün verilen Enoxaparine göre ise daha az etkili Majör kanama açısından İki ilaç arasında belirgin fark bulunamamış Bütün çalışmalar göz önüne alındığında Total kalça ve diz replasmanından sonra dabigatranla postoperatif tromboflaksi uygulanan olgu sayısı 10000 in üzerindedir. Bu çalışmalarda,Dabigatran, enoxaparin (40 mg/gün) ile kıyaslanmış ve dabigatranın semptomatik veya asemptomatik VT yi ve ölümü engellemede enoksaparin kadar etkili olduğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte günde 2kez 30mg verilen enoxaparine göre daha az etkili olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışmalarda (trials) majör kanama riski yönünden iki ilaç arasında belirgin bir fark bulunamamıştır. extended therapy with dabigatran reduces risk of recurrent or fatal venous thromboembolism but increases risk of bleeding in patients who complete 6-18 months of initial anticoagulant therapy for venous thromboembolism (dynamed Total kalça ve diz artroplstisi uygulanan 8000 hasta üzerinde VTE önlenmesinde Dabigatran ile enoksaparinin karşılaştırıldığı 3adet Faz III çalışması yapılmıştır. RE-MODEL çalışmasında günde 1 kez 150 veya 220 mg verilen dabigatranın Total diz artroplastisi uygulanan hastalarda VTE proflaksisisi ve mortaliteyi engellemede günde bir kez 40 mg verilen enoxaparin kadar efektif olduğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte RE-MOBILİZE çalışmasında total diz artroplastisi (TKA) uygulanan hastalarda dabigatranın benzer dozları enoxaparinin günde 2 kez 30mg verilen dozları ile kıyaslandığında Enoxaparine göre daha az etkili bulunmuştur.(25).Total Kalça artroplastisi (THA) uygulanan hastalarda uygulanan RE-NOVATE çalışmasında dabigatranın 40mg dozda uygulanan enoxaparinle eşdeğer düzeyde etki ettiği gösterilmiştir. Bu çalışmalardan hiç birisinde kanama oranı açısından dabigatran ve enoxaparin arasında anlamlı fark tespit edilememiştir. RE-COVER çalışmasında VTE tedavisinde başlangıçta uygulanan UFH veya LMWH tedavisini takiben 6 ay süre ile günde 2x 150mg dozunda kullanılan dabigatranın terapotik dozda warfarin kullanımı ile benzer etkinlik gösterdiği ortaya konmuştur[27]. Bu çalışmada çalışmanın sonlandırılma noktası olarak kabul edilen semptomatik DVT oluşumu veya DVT ile ilişkili ölüm Dabigatran grubundaki hastaların %2.4 ünde warfarin grubundaki hastaların ise %2.1 inde gözlemlendi (p<0.001 for non-inferiority). Majör kanama oranı ise dabigatran grubunda 1.6 idi. Makaryus JN, LauJF. Advances in the medical management of venous thromboembolism. Endovascular Today 2013 july 1-Makaryus JN, Lau JF. Advances in the medical management of venous thromboembolism. Endovascular Today 2013 july 2- RE-SONATE trial (N Engl J Med 2013 Feb 21;368(8):709) 3-RE-MEDY trial (N Engl J Med 2013 Feb 21;368(8):709)

AKUT VTE TEDAVİSİNDE DABİGATRAN RE-COVER I ve RE-COVER II ÇALIŞMALARI 23.11.2017 6 aylık tedavi dönemi N=2564 Parenteral antikoagülan 1. Gün 6. Gün VKA hedef INR 2.5 (INR aralık 2.0–3.0) N=2589 Dabigatran 2x150 mg/gün R Akut Semptomatik VTE (DVT / PE) RE-COVER1 RE-COVER II2 6. Gün Dikkat 5 gün parenteral antikoagulan kullanılmış 6. gün başlanılmış. 6 gündeki heparin dozu verilmeden 2 saat önce. RE-COVER çalışmasında VTE tedavisinde başlangıçta uygulanan UFH veya LMWH tedavisini takiben 6 ay süre ile günde 2x 150mg dozunda kullanılan dabigatranın terapotik dozda warfarin kullanımı ile benzer etkinlik gösterdiği ortaya konmuştur[27]. 1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–23522. Schulman S, Kakkar AK, Schellong SM, et al. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2011;118(21):95-6. Abstract 205 Primer etkinlik sonucu:1,2 randomizasyonu takiben 6 ay içinde rekürren semptomatik VTE (DVT ve PE) ve VTE ile ilişkili ölüm Primer güvenirlik sonucu:1,2 Majör kanama veya majör olmayıp klinik açıdan anlamlı kanama Schulman S et al. N Engl J Med 2009; 2. Schulman S, Kakkar AK, Schellong SM, et al. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2011 21

RE-COVER: çalışma sonuçları 23.11.2017 Olaylar Dabigatran (N=1274) Warfarin (N=1265) HR (%95 GA) n (%) Semptomatik VTE veya VTE ilişkili ölüm* 30 (2.4) 27 (2.1) Risk farkı=%0.4; (–0.8 ila 1.5) benzer etkinlik için p<0.001 Rekürren VTE veya ilişkili ölüm# 34 (2.7) 32 (2.5) 1.05 (0.65–1.70) Majör kanama 20 (1.6) 24 (1.9) 0.82 (0.45–1.48)** Herhangi bir kanama 205 (16.1) 277 (21.9) 0.71 (0.59–0.85) Bu çalışmada çalışmanın sonlandırılma noktası olarak kabul edilen semptomatik DVT oluşumu veya DVT ile ilişkili ölüm Dabigatran grubundaki hastaların %2.4 ünde warfarin grubundaki hastaların ise %2.1 inde gözlemlendi (p<0.001 for non-inferiority). Majör kanama oranı ise dabigatran grubunda 1.6 idi. 1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352 *Çalışma dönemi sırasında; #çalışma dönemi artı 30 günlük takip sırasında 1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009 22

RE-COVER: advers olaylar 23.11.2017 Olay Dabigatran Warfarin p-değeri Çift plasebolu faz (N=1226) Total tedavi dönemi (N=1273) Çift plasebolu faz (N=1214) Total tedavi dönemi (N=1266) Herhangi bir tipte, n (%) 770 (62.8) 844 (66.3) 792 (65.2) 856 (67.6) 0.51 Ciddi olay, n (%) 147 (12.0) 165 (13.0) 133 (11.0) 150 (11.8) 0.43 Çalışma ilacının kesilmesine neden olan olay, n (%) 97 (7.9) 115 (9.0) 79 (6.5) 86 (6.8) 0.05 Başağrısı, n (%)* 60 (4.9) 79 (6.2) 64 (5.3) 88 (7.0) 0.50 Ekstremite ağrısı, n (%)* 59 (4.8) 64 (5.0) 69 (5.7) 71 (5.6) 0.57 Bulantı, n (%)* 43 (3.5) 49 (3.8) 58 (4.6) 0.41 Diyare, n (%)* 46 (3.8) 57 (4.5) 34 (2.8) 38 (3.0) 0.06 Nazofarenjit, n (%)* 47 (3.8) 50 (3.9) 53 (4.4) 54 (4.3) 0.74 Dispne, n (%)* 33 (2.7) 41 (3.2) 47 (3.9) 53 (4.2) 0.24 Sırt ağrısı, n (%)* 42 (3.4) 46 (3.6) 44 (3.6) 0.73 Artralji, n (%)* 45 (3.7) 48 (3.8) 30 (2.5) 33 (2.6) 0.12 Periferik ödem, n (%)* 41 (3.3) 43 (3.4) 0.65 Dispepsi, n (%)* 36 (2.9) 39 (3.1) 7 (0.6) 9 (0.7) <0.001 Herhangi bir kardiyovasküler olay, n (%) 4 (0.3) 5 (0.4) 3 (0.2) Miyokard enfarktüsü, n (%) 2 (0.2) 0.69 AST >3 ×ULN, n/N (%) 33/,204 (2.7) 38/1220 (3.1) 20/1188 (1.7) 25/1199 (2.1) 0.14 ALT >3 ×ULN, n/N (%) 35/1204 (2.9) 42/1220 (3.4) 42/1188 (3.5) 46/1199 (3.8) 0.68 ALT >3 ×ULN artı bilirubin >2× ULN, n/N (%) 2/1195 (0.2) 2/1055 (0.2) 4/1182 (0.3) 4/1106 (0.4) dabigatran is as effective as warfarin following parenteral anticoagulation for VTE (level 1 [likely reliable] evidence), but associated with increased risk for myocardial infarction and acute coronary syndrome (level 2 [mid-level] evidence) Kaynak Schulman S, et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352 *İnsidansı en az %3 olan advers olaylar gösterilmektedir 1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009 23

Dabigatran: RE-MEDY ÇALIŞMASI (UZATILMIŞ VTE) 23.11.2017 Dabigatran: RE-MEDY ÇALIŞMASI (UZATILMIŞ VTE) 36 aya varan tedavi dönemi VTE (3-12 aylık antikogülasyondan sonra) N=2867 Dabigatran Dabigatran eteksilat 150 mg bid R Standart tedavi 1. Gün VKA hedefi INR 2.5 (aralık 2.0-3.0) RE-MEDY çalışmasında ise başlangıçta uygulanan 3-12 aylık konvansiyonel antikoagulasyon tedavisinden sonra aktif kontrol grubu olarak warfarinle kıyaslanmış tır. Kaynak Schulmann S, Eriksson H, Goldhaber S et al. ISTH 2011; Abstract O-TH-033 Primer etkinlik sonucu: rekürren semptomatik VTE (DVT ve PE) ve VTE ile ilişkili ölüm Schulmann S, Kearon C. et al, N Engl J Med 2013;368:709-18 24

RE-MEDY: çalışma sonuçları 23.11.2017 Olaylar Dabigatran (N=1430) Warfarin (N=1426) HR (%95 GA) n (%) Rekürren VTE veya ilişkili ölüm 26 (1.8) 18 (1.3) 1.44 (0.78–2.64) benzer etkinlik için p=0.03 Majör kanama 13 (0.9) 25 0.52 (0.27–1.01) Herhangi bir kanama 277 (19) 373 (26) 0.71 ** (0.61–0.83) Akut koroner sendromlar 3 (0.2) p=0.02 Bu trialde dabigatranın warfarine eşdeğer etki ettiği ancak majör kana görülen vakaların warfarine göre biraz daha fazla olduğu ancak tüm kanama oranlarına bakıldığında dabigatranın daha az kamnamaya yol açtığı gözlemlenmiştir. ı DABİGATRANLA İLGİLİ 7 META ANALİZDE 30000 DEN FAZLA KİŞİDE YAPILAN ÇALIŞMADA WARFARİNLE KARŞILAŞTIRILDIĞINDA MI DA%33 ARTIŞ FAKAT DİĞER BÜTÜN MORTALİTE NEDENLERİNDE %11 AZALMA TESPİT EDİLDİ.WARFARİN MI A KARŞI KORUMADA DAHA PROTEKTİFKaynak In the RE-MEDY study, when given as extended therapy after initial anticoagulation, dabigatran was non-inferior to warfarin for the prevention of recurrent VTE (p=0.01 for non-inferiority); dabigatran significantly reduced the risk of major or clinically relevant bleeding (p<0.001) compared with warfarin but was associated with a significant increase in acute coronary syndrome events (p=0.02). n another trial, RE­SONATE, long-term dabigatran significantly reduced the incidence of recurrent VTE compared with placebo (p<0.0001), but rates of bleeding were significantly higher (p=0.001).368 Schulman S, Eriksson H, Goldhaber et al. ISTH 2011'de sunulmuştur, Abstract O-TH-033 p=0.02 Schulmann S, Kearon C. et al, N Engl J Med 2013;368:709-18 25

Dabigatran – YAN ETKİLER 23.11.2017 >75 yaş Renal disfonksiyon, Düşük vücut ağırlığı Geçirilmiş GİS kanaması RE-LY çalışmasında MI; Dabigatran 89 hasta % 0.74 vs Warfarin 63 hasta %0.53; P=0.048 7 çalışmada 30.514 hastanın meta-analizi; Dabigatran vs Warfarine göre kalp krizi veya ACS oluşturmakta . kanama riski Dispepsi Based on the RE-LY trial Major kanama Riski warfarinle benzerin Less intracranial hemorrhage than warfarin More GI bleeding than warfarin n January 2012, the results of seven clinical trials involving 30,514 patients also revealed patients taking Pradaxa have a 33 percent higher risk of heart attack or severe symptoms of heart disease than patients taking blood thinner warfarin even trials were selected (N = 30,514), including 2 studies of stroke prophylaxis in atrial fibrillation, 1 in acute venous thromboembolism, 1 in ACS, and 3 of short-term prophylaxis of deep venous thrombosis. Control arms included warfarin, enoxaparin, or placebo administration.Dabigatran was significantly associated with a higher risk of MI or ACS than that seen with agents used in the control group (dabigatran, 237 of 20,000 [1.19%] vs control, 83 of 10,514 [0.79%]; OR(M-H), 1.33; 95% CI, 1.03-1.71; P = .03). The risk of MI or ACS was similar when using revised RE-LY trial results (OR(M-H), 1.27; 95% CI, 1.00-1.61; P = .05) or after exclusion of short-term trials (OR(M-H), 1.33; 95% CI, 1.03-1.72; P = .03). Risks were not heterogeneous for all analyses (I(2) = 0%; P ≥ .30) and were consistent using different methods and measures of association. CONCLUSIONS: Dabigatran is associated with an increased risk of MI or ACS in a broad spectrum of patients when tested against different controls. Clinicians should consider the potential of these serious harmful cardiovascular effects with use of dabigatran. remedydede MI veya ACS Riski? Uchino K, Hernandez AV.Arch Intern Med. 2012 Mar 12; 172(5):397-402. Epub 2012 Jan 9.

Direk Faktör Xa İNHİBİTÖRLERİ 23.11.2017 TF VIIa Başlangıç X IX Va Xa Yayılma = trombin üretim fazı IXa II Rivaroksaban Apiksaban Edoksaban vs Protrombinaz kompleksi Protrombin Activated factor X in interaction with activated factor V is responsible for the conversion of prothrombin to thrombin. The capacity of one molecule of FXa to generate 1000 molecules of thrombin [14] is well-exploited by the direct FXa inhibitors to lessen the production of thrombin which is responsible of converting fibrinogen to fibrin and activating platelets and factors V, VIII, and XI. The final effect of the decreased thrombin levels is the interruption of the clot formation. In general, direct FXa inhibitors have a broad therapeutic window, low patient variability, and minimal drug or food interactions. For these reasons, like dabigatran, they don’t need routine laboratory monitoringFigür koagulasyon sistemi TF kanla teması ile aktive edilir ve TF koag faktör VII ye bağlanır . FVII bir proenzimdir ve TF nin FVII ye bağlanması ile aktive olarak (FVIIa)ya dönüşür. TF/VIIa compleksi koagulasyonu aktive ederek faktör Xa ve faktör II a (trombin) oluşumuna yol açar(sebebiyet verir.) Yeni OAKG lar küçük moleküllerdir ve FaktörXa veya thrombin aktivitesini inhibe eder Three factor Xa inhibitors have been developed – apixaban, edoxaban and rivaroxaban – and one thrombin inhibitor (dabigatran). Edoxaban has not been approved in Norway as yet İnaktif faktör Aktif faktör Platelet ve FV, VIII, XI Aktivasyonu IIa Trombin Transformasyon Kataliz Pıhtı oluşumu Fibrinojen Fibrin TF: doku faktörü Uyarlandığı kaynak: Kubitza D, Haas S. Expert Opin Investig Drugs 2006

Direk Faktör Xa İNHİBİTÖRLERİ 23.11.2017 Direk Faktör Xa İNHİBİTÖRLERİ Serbest FXa Prothrombinaz Kompleksi içindeki Fxa Direk FXa inhibitöleri Fibrine bağlı FXa FXa molekülünün aktif bölgesiyle etkileşirler ko-faktör gerektirmezler Plazmadaki serbest FXa, Protrombinaz kompleksi içindeki FXa, Pıhtıyı penetre edip fibrine bağlı FXa'yı inhibe edebilirler. (AT‘ e bağlı dolaylı inhibitörlerden farklı olarak ) (örn. heparinler) bunu yapamaz) Direkt Faktör Xa inhibisyonunun avantajları Direkt Faktör Xa inhibitörleri Faktör Xa molekülünün aktif bölgesiyle etkileştikleri için kofaktör gerektirmemektedir. Dolaylı Faktör Xa inhibitörleri kofaktör olarak AT gerektirmekte olup protrombinaz kompleksine bağlı Faktör Xa'yı inhibe edememektedir. Direkt Faktör Xa inhibitörleri plazmadaki serbest Faktör Xa'yı, protrombinaz kompleksindeki Faktör Xa'yı ve fibrine bağlı Faktör Xa'yı inhibe edebilmektedir. Kaynaklar 1. Kubitza D, Haas S. Expert Opin Investig Drugs 2006;15:843–855 2. Samama MM. Thromb Res 2011;127:497–504

Rivaroxaban® – rivaroxaban 23.11.2017 Rivaroxaban® – rivaroxaban Rivaroksaban

Rivaroksaban 23.11.2017 Üzerinde en fazla araştırma yapılan ilk direk oral selektif FXa inhibitörüdür. Absorbsiyonu hızlı, bioyararlanımı %80, İlaç ve yiyeceklerle etkileşimi çok az Pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 3 saat. Yarılanma ömrü 5- 9 saattir. Hızlı etkili olduğundan, tedavi başlangıcında parenteral antikoagülan kullanmaya gerek yok. Rivaroxaban günümüzde üzerİnde en fazla araştırma yapılan direk oral FXa inhibitörüdür. Bu ilaç direk ve selektif olarak serbest ve protrombin kompleksi ile birleşik durumdaki FXa yı inhibe etmektedir. Hızlı bir şekilde absorbe eldir ve bioyararlanımı %80 dir. Yarılanma ömrü t½ süresi 7-11 saattir. %33 fecal eksresyonla atılırken %67 si inaktif metabolitlerine metabolize olur bunların yarısı renal yoldan yarısı ise karaciğer yolu ile atılır. CYP344 and p-glycoprotein inhibitorleri (ketoconazole, HIV protease inhibitors)rivaroxabanın plazam sevyelerini artırır bu nedenle birlikte kullanımı kontraendikedir[41]. Rivaroxaban is a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor1 Rivaroxaban has predictable dose-proportional pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy subjects, and showed no evidence of accumulation after multiple dosing2 Studies in healthy subjects showed that rivaroxaban had no clinically relevant interactions with acetylsalicylic acid or naproxen.3,4 Further studies demonstrated that the pharmacology of rivaroxaban was not affected by age, gender or weight to a clinically relevant degree, suggesting that fixed dosing should be possible for all patients5,6 The phase II development programme of rivaroxaban involved four studies of rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism (VTE) after major orthopaedic surgery7–10 All of the doses investigated in the three double-blind studies of rivaroxaban in this indication (5–60 mg), had similar efficacy compared with the low molecular weight heparin enoxaparin8–10 There were dose–response relationships between rivaroxaban and major bleeding in all of the studies; however, there were no significant differences in the observed incidence of major bleeding between rivaroxaban and enoxaparin in any study8–10 These findings suggest that rivaroxaban has a wide therapeutic window When efficacy and safety were considered together, rivaroxaban 10 mg once daily (od) was selected for further investigation in the RECORD programme10 1. Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521. 2. Kubitza D et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880. 3. Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2006;46:981–990. 4. Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2007;63:469–476. 5. Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2007;47:218–226. 6. Kubitza D et al. Blood 2006;108:Abstract 905. 7. Eriksson BI et al. Thromb Res 2007;doi:10.1016/j.thromres.2006.12.025. 8. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2006;4:121–128. 9. Turpie AG et al. J Thromb Haemost 2005;3:2479–2486. 10. Eriksson BI et al. Circulation 2006;114:2374–2381 Rivaroxaban was the first commercially available oral factor Xa inhibitor. The drug has a half-life of 5 to 9 hours, with one-third cleared by the kidneys and the remainder by the hepatobiliary system (Table 1). 45 The US Food and Drug Administration (FDA) approved rivaroxaban for the prevention of VTE after orthopedic surgery, for the prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF), 46 to treat patients with DVT and/or PE, and to reduce the risk of recurrent DVT and PE (Table 3). Like dabigatran, rivaroxaban should be used with caution in patients with underlying renal insufficiency, with dose reduction recommended if a patient’s creatinine clear-ance is between 30 and 50 mL/min. Rivaroxaban should not be used if the creatinine clearance is below 30 mL/ min (Table 4) Anticoagulants In a drug interaction study, single doses of enoxaparin (40 mg subcutaneous) and XARELTO (10 mg) given concomitantly resulted in an additive effect on anti-factor Xa activity. Enoxaparin did not affect the pharmacokinetics of rivaroxaban. In another study, single doses of warfarin (15 mg) and XARELTO (5 mg) resulted in an additive effect on factor Xa inhibition and PT. Warfarin did not affect the pharmacokinetics of rivaroxaban. NSAIDs/Aspirin In ROCKET AF, concomitant aspirin use (almost exclusively at a dose of 100 mg or less) during the double-blind phase was identified as an independent risk factor for major bleeding. NSAIDs are known to increase bleeding, and bleeding risk may be increased when NSAIDs are used concomitantly with XARELTO. In a single-dose drug interaction study there were no pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions observed after concomitant administration of naproxen or aspirin (acetylsalicylic acid) with XARELTO. Clopidogrel In two drug interaction studies where clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg daily maintenance dose) and XARELTO (15 mg single dose) were coadministered in healthy subjects, an increase in bleeding time to 45 minutes was observed in approximately 45% and 30% of subjects in these studies, respectively. The change in bleeding time was approximately twice the maximum increase seen with either drug alone. There was no change in the pharmacokinetics of either drug.

RİVAROKSABAN METABOLİZMA VE ATILIMI 23.11.2017 %66 Metabolik Degradasyon %33 Renal Değişmeden 1/3 ü Renal yolla , 2/3 ü hepatobilier sistemle atılır. Bu nedenle Dabigatranda olduğu gibi renal yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Rivaroxaban should not be used if the creatinine clearance is below 30 mL/? %33 Hepatobilier Eliminasyon %33 Renal İnaktif olarak

Böbrek yetmezliği Karaciğer yetmezliği Hafif (CrCl 50–80 ml/dak) böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez CrCl < 15 ml/dak olan hastalarda önerilmemektedir. Karaciğer yetmezliği Hafif karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastalarında ve diğer hepatik hastalıkların izlendiği hastalarda doz ayarlaması gerekmez Child Pugh B ile C izlenen siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik bulgu veren kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık izlenen hastalarda kontrendikedir

Bu çalışmalarda;10mg/gün dozunda verilen Rivaroksaban; 23.11.2017 14 VTE PROFLAKSİSİNDE; Faz III RECORD çalışma programı ile ortopedik cerrahi uygulanan 14.000 hastada araştırılmış, Bu çalışmalarda;10mg/gün dozunda verilen Rivaroksaban; VTE yi önlemede Enoxaparin’den daha üstün bulunmuş Major kanamaya daha az neden olmuştur. Faz III RECORD çalışma programında ortopedik cerrahi uygulana hastalarda rivaroxabanın VTE yi önlemedeki rolü araştırılmıştır. RECORD çalışma programı 14000 hasta üzerinde uygulanmış 10mg /gün dozunda rivaroxaban THA\TKA sonrası VTE proflaksisinde enoxaparin ile karşılaştırılmıştır. Bu program dahilinde yapılan toplam 4 çalışmadan 2si THA, 2si THA üzerinedir. Bu dört trialdede enoxaparin r. [42–45]. Magellan Çalışmasında(NCT 00571649) Akut asemptomatik ve semptomatik VTE de 35 gün süre ile 10mg/gün verilen Rivaroxabanın etkisi ve güvenirliliği 10 gün süre ile verilen enoxoparin ile kıyaslanmıştır. Bu çalışmadaki ilk sonuçlar 10. günde birincil etki yönünden rivaroxabanın enoxaparin le eşdeğer düzeyde etkili olduğu gösterilmiştir. Rivaroxabanın 35 gün süresince devam edilmesi plasebo ile kıyaslandığında belirgin olarak olay oranını azaltmış olmakla birlikte 10 ila 35.günde kanama komplikasyonlarının oranı Enoxaparin ile kıyaslandığında belirgin olarak Rivaroxaban grubunda daha yüksek olarak bulundu. İlacın VTE tedavisindeki etkisi ve güvenirliliğini değerlendirmek için 2 parelel çalışma uygulanmıştır. EINTEIN DVT çalışmasında, Semptomatik PE olmaksızın DVT olan hastalarda 2x15 mg/gün /3 hafta ardından, 3,6veya12 ay süre ile 20 mg/ gün verilen rivaroxabanın standart tedavi ile (LMWH/VKA), EINTEIN EXT çalışmasında ise 6-12 ay süre ile VTE tedavisi almış olan hastalarda 6 ay ila 1 yıl süre ile verilen 20mg/gün dozundaki rivaroxaban plasebo ile karşılaştırılmış EINSTEIN DVT çalışmasında semptomatik DVT oranı standart tedavi gurubu ile benzer düzeyde olduğu tespit edilmiş. [( 2.1% in the rivaroxaban group versus 3% in the standard care group (p<0.001 or non-inferiority)]. Major kanama ise benzer oranda herki gruptada %8 tespit edilmiş. EINSTEIN EXT çalışmasında ise plasebo ile kıyaslandığında rivaroxabanın önemli kanama komplikasyonu oluşturmadansemptomatik rekurrent VTE açısından %82 relatif risk azalması sağladığı tespit edilmiştir. EINSTEIN PE çalışmasında ise semptomatik DVT ile birlikte olan veya izole PE görülen olan hastalarda EINSTEIN DVT çalışması ile aynı tedavi rejimleri uygulanmıştır. T. GÖNCÜ

23.11.2017 Total diz veya kalça replasmanı cerrahisi sonrası rivaroksaban ile tromboflaksi uygulanan hasta sayısı toplam 12500 kişiyi kapsamaktadır. (3, 5, 12, 13). Bütün bu triallerde rivaroxaban belirgin olarak enoksaparinle uygulanan proflaksiye oranla belirgin olarak daha üstün bulunmuştur. Major kanama insidansında belirgin farklılık olmamakla birirlikte, tüm trialler kombine edildiğinde majör kanama olayı sayısında artış eğilimi saptanmıştır. (1). Rivaroxaban ile 31-39 gün süre ile uygulanan uzatılmış tromboflaksinin, genel pratikte kalça replasmanından sonra enoksaparin ile uygulanan 10-14 günlük proflaksiye oranla anlamlı olarak daha üstün olduğu gözlemlenmiştir (3). Hastanede yatarak medikal tedavi gören ve yüksek venöz tromboz riski taşıyan akut hastalarda . rivaroxaban enoksaparine eşdeğer bulunmuş ancak enoxaparine göre kanama oranı belirgin olarak yüksek bulunmuştur. (26). DVT ile birlikte olan veya tek başına gözlemlenen PE de(18) ve PE ile birlikte olmayan DVT de (19) Rivaroxaban tedavisi, konvansiyonel antikoagulasyon tedavisi ile benzer düzeyde etkilidir. Rivaroxaban ayrıca akut DVT ve veya PE nin antikoagulasyon tedavisinden sonra uzun süreli proflakside test edilmiş ve plaseboya göre rekürrens oluşumunda majör kanama insidansını artırmaksızın anlamlı azalma sağlamıştır(19). T. GÖNCÜ

23.11.2017 Neden başlangıçta yoğun tedavi veriyoruz

Rivaroksaban EINSTEIN faz III: çalışma tasarımları 23.11.2017 EINSTEIN DVT1 ve EINSTEIN PE2 (benzer etkililik çalışmaları) 3, 6 veya 12 aylık tedavi dönemi Akut DVT Rivaroksaban Rivaroksaban N=3449 2x15 mg 20 mg/gün R Tedavinin kesilmesinin ardından 30 günlük gözlem En az 5 gün süreyle enoksaparin 1.0 mg/kg bid, ardından ≤ 48 saat içinde başlanan VKA, hedef INR aralığı 2.0-3.0 olmak üzere Akut PE N=4833 1. Gün 21. Gün KaynaklarEINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE: Çalışma tasarımı Faz III EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarında VTE'nin başlangıç tedavisi için günde iki doz rivaroksaban 15 mg, uzun süreli sekonder koruma için ise günde bir doz rivaroksaban 20 mg incelenmiştir. DVT çalışmasında DVT'nin doğrulanması için kompresyon ultrason, PE çalışmasında PE'nin doğrulanması için akcğer perfüzyon Sintigrafisi (PLS) kullanılmıştır. 21. günden sonra hastalara önceden belirlenmiş olan 3, 6 veya 12 aylık tedavi dönemi süresince günde bir doz açık etiketli rivaroksaban 20 mg verilmiştir. 3. haftada rivaroksaban dozunun doğrulanması amacıyla PE çalışmasına katılan ilk 400 hastada PLS tekrarlanmıştır (bu objektif test başlangıca göre karşılaştırma yapılması ve etkinlik değerlendirmesi yapılabilmesi için gereklidir). Diğer tedavi kolunda, açık etiketli bir düşük molekül ağırlıklı heparin en az 5 gün süreyle günde iki doz olarak uygulanmış, hastalardaki INR hedefi 2-3 olarak belirlenmiştir. Ayrıca, çalışma süresince uluslar arası normalize oran (INR) hedefi 2-3 olmak üzere, açık etiketli, doz ayarlamalı bir K vitamini antagonisti (VKA; aseokumarol vea Warfarin) kullanılmıştır. Hastalar 30 güne kadar olan gözlem dönemsi süresince takip edilmiştir. Neden başlangıçta yoğun tedavi veriyoruz Daha önceki çalışmalar yetersiz dozda yapılan başlangıç tedavisinin kabullenilemeyecek düzeyde rekürrrens oranlarına neden olduğunu göstermekte. ilave olarak faz II çalışmaları günde 2 kez verilen rivaroxabanın günde 1 kez verilene göre daha çabuk kararlı durum sağladığı ve 3 haftada daha iyi trombus regresyonu sağladığını göstermiştir. Ayrıntılı bilgi Bulguların klinik uygulamadaki geçerli standardı yansıtması amacıyla EINSTEIN DVT ve PE çalışmalarında açık etiketli çalışma tasarımı kullanılmış ve bias (taraflılık) potansiyelinin ortadan kaldırılması için birçok önlem alınmıştır.. Rekürren/ileri trombolik olay riskinin en yüksek olduğu dönem olan VTE'yi takip eden ilk 3 hafta içinde daha fazla trombüs azalmasının sağlanması amacıyla rivaroksaban VTE tedavisi programında günde iki doz 15 mg olarak başlatılmıştır. Daha sonra, uzun süreli, kronik kullanım için günde bir doz 20 mg kullanılmıştır. Kısaltmalar bid, günde iki kez; DVT derin ven trombozu; INR, uluslararası normalize oran; od, günde bir ke; PE, pulmoner embolizm; VKA, vitamin K antagonisti. Kaynaklar 1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510 2. The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:1287-97 6-12 aylık rivaroksaban ya da VKA tedavilerini tamamlamış olan DVT veya PE Rivaroksaban 20 mg od Plasebo 1. Gün N=1197 EINSTEIN Uzatma1 (üstünlük çalışması) 6 veya 12 aylık tedavi dönemi R Tedavinin kesilmesinin ardından 30 günlük gözlem Primer etkinlik sonucu: : Tedavi sırasında VTE rekürrensi veya VTE ilişkili ölüm. Temel güvenirlliik sonucu: Majör ya da majör olmayıp klinik açıdan anlamlı kanama 1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 2. The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012 36

EINSTEIN DVT: Primer etkinlik sonucu 23.11.2017 Standart tedavi Enoksaparin/VKA (N=1718) 1.0 2.0 3.0 4.0 %3 %2.1 Kümülatif olay oranı (%) Rivaroksaban (n=1731) HR=0.68; p<0.001 (benzer etkililik) RRR=%32 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Kaynak 1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510 Olaya kadar geçen süre (gün) Risk altındaki gönüllü sayısı Rivaroksaban 1731 1668 1648 1621 1424 1412 1220 400 369 363 345 309 266 Enoksaparin/ VKA 1718 1616 1581 1553 1368 1358 1186 380 362 337 325 297 264 RR, rölatif risk The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 37

Kümülatif olay oranı (%) EINSTEIN DVT: temel güvenlilik sonucu analizi (majör ve majör olmayıp klinik açıdan anlamlı kanamanın birleşimi) 23.11.2017 Enoksaparin/VKA (N=1711) 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Kümülatif olay oranı (%) 2 4 6 8 10 12 14 Rivaroksaban (n=1718) HR. 0.97 (0.76–1.22) p=0.77 Kaynak 1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510 Olaya kadar geçen süre (gün) Risk altındaki gönüllü sayısı Rivaroksaban 1718 1585 1538 1382 1317 1297 715 355 338 304 278 265 140 Enoksaparin/ VKA 1711 1554 1503 1340 1263 1238 619 321 287 268 249 118 The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 38

Net Klinik Fayda 23.11.2017 Birincil etkililik sonlanım noktası ve majör kanama insidansı 5.0 %4.2 Enoksaparin/ VKA 1.0 2.0 3.0 4.0 %2.9 Rivaroksaban Neoplastin ile bakılan PT önemli RRR %33 RRR:Rölatif risk azalması 1.The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510

Olaya kadar geçen süre (gün) Kümülatif olay oranı (%) EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE'ye ilişkin birleştirilmiş analiz: Primer etkinlik sonucu VTE tedavi yöntemleri 23.11.2017 0.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 Rivaroksaban N=4150 Enoksaparin/VKA N=4131 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Olaya kadar geçen süre (gün) Kümülatif olay oranı (%) HR=0.89; p benzer etkinlik <0.0001 Terapötik aralıkta geçen ortalama süre = %61.7 EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE'ye ilişkin birleştirilmiş analiz: Primer etkinlik sonucu 3, 6 ya da 12 ay tedavi edilen DVT ile birlikte veya tek başına akut semptomatik PE hastalarında oral rivaroksaban ile tek ilaç yaklaşımı rekürren semptomatik VTE primer etkinlik sonucu için güncel standart tedavi ile benzer etkinlik göstermiştir (sırasıyla 86 olay [%2.1] ve 95 olay [%2.3]; HR=0.89; %95 GA 0.66–1.19; benzer etkinlik için p<0.001). İn the pooled analysis of over 8,000 patients, rivaroxaban showed non-inferiority versus the LMWH enoxaparin and VKA in terms of efficacy (HR 0.89 (95% CI 0.66-1.19), p=<0.0001) i****** Kaynak Buller HR, for the EINSTEIN Investigators. American Society of Hematology 54th Annual Meeting and Exposition. Atlanta, GA, USA, 8–11 Aralık 2012 Risk altındaki hasta sayısı Rivaroksaban 4150 4018 3969 3924 3604 3579 3283 1237 1163 1148 1102 1034 938 Enoksaparin/VKA 4131 3932 3876 3826 3523 3504 3236 1215 1149 1109 1071 1019 939 Rivaroksaban primer etkinlik sonuçları bakımından yaş, ağırlık, cinsiyet veya renal fonksiyondan bağımsız şekilde standart tedaviye benzer etkinlik sergilemektedir  ITT popülasyonu Buller HR, for the EINSTEIN Investigators. ASH, Aralık 2012 40

EINSTEIN VTE programı dışında 6 veya 12 aylık VKA tedavisini EINSTEIN Uzatma 23.11.2017 Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, olay güdümlü (n=30), üstünlük çalışması EINSTEIN VTE programında 6 veya 12 aylık rivaroksaban veya VKA tedavisi görmüş 6 veya 12 aylık tedavi dönemi 1. Gün ~%53 Rivaroksaban 20 mg/gün 30 günlük gözlem dönemi N=1197 R VTE reküresinde %82 RRR (HR=0.18; p<0.001 Düşük majör kanama insidansı (%0.7; p=0.11; NNH yaklaşık 139) Majör olmayıp klinik açıdan anlamlı olan kanama bakımından orta dereceli artış (%5.4 ve %1.2; p<0.01) Kaynak AMAÇ ,Bir VKA veya rivaroksaban ile 6 ya da 12 aylık tedaviyi tamamlamış olan, semptomatik DVT veya PE izlenen hastalarda rekürren semptomatik VTE'nin uzun süreli olarak önlenmesinde rivaroksabanın plaseboya üstün gelip gelmediğinin değerlendirilmesi 1 6 veya 12 aylık antikoagülasyonu tamamlayan hastalarda, rivaroksabanla aşağıdakiler gösterilmiştir: VTE reküresinde %82 RRR (HR=0.18; p<0.001) Düşük majör kanama insidansı (%0.7; p=0.11; NNH yaklaşık 139) Majör olmayıp klinik açıdan anlamlı olan kanama bakımından orta dereceli artış (%5.4 ve %1.2; p<0.01) Karaciğer toksisitesine ilişkin belirti izlenmemiştir. Günde bir doz oral rivaroksaban 20 mg, sürekli antikoagülan tedavisinde klinisyenler ve hastalara basit ve etkili bir seçenek sunabilir. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510 Plasebo EINSTEIN VTE programı dışında 6 veya 12 aylık VKA tedavisini ~ %47 The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 41

APİKSABAN

APİKSABAN Oral, selektif direk FXa inhibitörü 23.11.2017 APİKSABAN Oral, selektif direk FXa inhibitörü Absorbsiyonu uzun süreli olmakla birlikte nispeten kısa yarılanma ömrü nedeni ile günde 2 doz halinde kullanılmaktadır. Primer olarak fekal yolla elimine edilir. Diğer OAKG lara kıyasla renal klirensi en az olan (%25) ilaçtır. Oral, direk, selektif faktör Xa inhibitörü İlaç etkileşimi az. Oral biyoyararlanımı iyidir Yiyeceklerden etkilenmez Dengeli eliminasyon (~ %25 renal) Yarılanma ömrü ~12 saat Apixaban displays prolonged absorption. Thus, despite a short clearance half-life of about 6 hours, the apparent half-life during repeat dosing is about 12 hours, which allows twice-daily Yarılanma ömrü 8-15 saat. Another direct factor Xa inhibitor, apixaban, is being used for an increasing number of indications. The drug has a half-life of 8 to 15 hours (Table 1). Given its primarily fecal route of elimination, apixaban may be better tolerated in patients with renal insufficiency, although it may be generally advisable to consider VKAs in patients with advanced chronic kidney disease.52 In Canada and Europe, apixaban is approved for the primary prevention of VTE in patients undergoing ortho-pedic surgery(Table 3). The FDA has yet to grant approval for apixaban in VTE prophylaxis or treatment 07/16/2013 Diğer bir direk faktörXa inhibitörü Apixabandır. Kullanıldığı Endikasyonlar giderek artmaktadır. Yarılanma ömrü 8-15 saattir. Başlıca fekal yolla elimine edilir. He et al., ASH, 2006, Lassen, et al ASH, 2006 T. GÖNCÜ

Apixaban vs Enoxaparin 40 mg/gün, benzer düzeyde etkili 23.11.2017 11 VTE PROFLAKSİSİ Tüm çalışmalar göz önüne alındığında, 11.000 kişi de Diz ve Kalça cerrahisinde Apiksabanla VTE proflaksisi uygulanmış Bu çalışmalarda; Apixaban vs Enoxaparin 40 mg/gün, benzer düzeyde etkili Apiksaban vs Enoxaparin 2x30mg/gün daha az etkili Kanama oranı açısından Enoxaparine göre farklılık saptanmamış. Tüm trialler göz önüne alındığında,Total diz veya kalça replasmanı cerrahisi sonrası APİKSABAN ile tromboflaksi uygulanan hasta sayısı 11000 kişidir(6 – 8). Bu çalışmalarda, APİKSABANın, 40 mg/gün verilen enoxaparin ile benzer düzeyde etkili olduğu, (7, 8), Ancak günde 2 kez 30mg verilen enoxaparine göre daha az etkin olduğu gözlemlenmiştir. (6). ADOPT çalışmasında total 65000 akut olarak hastalanmış ve medical tedavi gören hastalarda 1 ay süre ile apixabanla yapılan uzatılmış tromboproflaksinin 1x40mg/gün enoxaparinle 6-14 gün gibi kısa süre ile yapılan proflaksiye göre daha üstün olmadığı ve Apixabanın enoxaparine göre majör kanamalara daha fazla neden olduğu tespit edilmiştir. Bu triallerde enoxaparine göre kanama oranı açısından farklılık saptanmamıştır PE le birlikte veya birlikte olmaksızın Akut DVT si olan hastalarda konvansiyonel tedaviye göre APİKSABAN tedavisi daha az etkili değildir (28).. Başlangıç antikoagulasyon tedavisinden sonra uygulanan long term proflakside Apiksaban plaseboya oranla Venöz tromboz rekürrensini kanama riskinde belirgin artış yapmaksızın anlamlı bir şekilde azaltmıştır azaltmıştır(21). Apiksaban, günümüzde halihazırda venöz trombozisin tedavisinde onay almamıştır.

Apiksaban: AMPLIFY : Çalışma tasarımı 23.11.2017 Apiksaban: AMPLIFY : Çalışma tasarımı Çift kör Parallel grup, 6ay süreli noniferiority çalışması Tedavi dönemi: 6 ay 2x10mg/gün N=2691 Apiksaban 1. Gün 7. Gün En az 5 gün süreyle enoksaparin (1.0 mg/kg) bid, +Warfarin (hedef INR 2.0-3.0) 2x5mg/gün R AKUT DVT - PE n=5395 N=2704 a) BOTTICELLI is a phase II clinical trial designed to assess efficacy and safety of 3 different doses of apixaban: 5 mg twice a day, 10 mg twice a day, and 20 mg once daily versus conventional treatment with low-molecular-weight heparin or fondaparinux and vitamin K antagonist in the treatment of subjects with acute symptomatic DVT. The duration of the treatment was three months and the primary efficacy outcome was a composite of symptomatic recurrent VTE and deterioration of thrombotic burden. This study concluded that apixaban can be given as the sole treatment for DVT in a fixed dose and warranted further evaluation of apixaban in phase III studies (AMPLIFY and AMPLIFY-EXT) [34] Kaynak 1. The EINSTEI2691 / 2704 N Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-25101. Primer etkinlik Sonucu: Tedavi sırasında VTE rekürrensi veya VTE ilişkili ölüm Temel Güvenirlik sonucu: Major kanama veya klinik olarak önemli kanama Agnelli G, Buller, HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. July 2013 45

AMPLIFY: çalışma sonuçları 23.11.2017 AMPLIFY: çalışma sonucu Akut VTE tedavisinde tek başına verilen apiksaban; Geleneksel tedavi kadar etkilidir ve geleneksel tedaviye göre belirgin olarak daha az kanama oluşturmaktadır. Olaylar Apiksaban (N=2691) Enoksaparin/VKA (N=2704) HR (%95 GA) n (%) Rekürren VTE veya ilişkili ölüm 59 (2.3) 71 (2.7) RR=%0.84; (–0.6 ila 1.18) benzer etkinlik için p<0.001 Majör kanama 15 (0.6) 49 (1.8) 0.31 (0.17–0.55) Üstünlük için Herhangi bir kanama 115 (4.3) 261 (9.7) 0.44 (0.36–0.55) Bu çalışmada primer etkinlik sonucu semptomatik rekurren DVT veya DVT ile ilişkili ölüm apixabanla tedavi edilen hastalarda %2.3, Konvansiyonel olarak tedavi edilen grupta ise %2.7 olarak saptanmış, Bu Apiksabanın enoksaparin ve warfarinle uygulanan konvensiyonel tedavi kadar etkili olduğunu gösterdi. (P< .001 for noninferiorty). Major kanama apixaban alan hastaların %0.6 sında, konvansiyonel tedavi alanların ise %1.8 inde gözlemlenmiş P<0.001 for superiority. Majör + klinik olarak anlamlı majör olmayan kanama apixaban alan hastaların %4.3 ünde, konvansiyonel tedavi alanların ise % 9.7 sinde gözlemlenmiş P<0.001 for superiority YORUM, Akut VTE tedavisinde Sabit dozda tek başına verilen apiksaban uygulanan konvensiyonel tedavi kadar etkilidir ve konvansiyonel tedaviye göre belirgin olarak daha az kanama oluşturmaktadır. A fixed-dose regimen of apixaban alone was noninferior to conventional therapy for the treatment of acute venous thromboembolism and was associated with significantly less bleeding  Yakın zaman önce yayınlanan AMLIFY çalışması apiksabanın enoksaparin ve warfarinle uygulanan konvensiyonel tedavi kadar etkili olduğunu gösterdi. (P< .001). Bu çalışmada primer etkinlik sonucu semptomatik rekurren DVT veya DVT ile ilişkili ölüm apixabanla tedavi edilen hastalarda %2.3, Konvansiyonel olarak tedavi edilen grupta ise %2.7 olarak saptanmış Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. N Engl J Med July 2013 46

Apiksaban: AMPLIFY-EXT 23.11.2017 Apiksaban: AMPLIFY-EXT 1. Gün N=2,486 DVT veya PE nedeni ile AKG tedavi uygulanmış hastalar Plasebo 12 ay süreyle apiksaban 2.5 mg bid 12 ay süreyle apiksaban plasebo bid Apiksaban 12 ay süreyle apiksaban 5 mg bid 12 aylık tedavi dönemi R AMPLIFY EXT, extended anticoagulation with apixaban (2.5 mg or 5 mg twice daily) significantly reduced the risk of recurrent VTE (p<0.001 for both comparisons), without increasing the risk of major bleeding, compared with placebo.523Kaynak Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. N Engl J Med 2012; DOI: 10.1056/NEJMoa1207541 Primer etkinlik sonucu: çalışma tedavisi sırasında VTE rekürrensi veya ölüm Sekonder sonuç: çalışma sırasında gerçekleşen kanama Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. N Engl J Med online Dec 2012 47

AMPLIFY-EXT: çalışma sonuçları AMPLIFY-EXT: çalışma sonucu Apiksaban ile uzatılmış antikoagulasyon; Kanama riskini artırmadan Rekurren VTE gelişim riskini, plaseboya göre anlamlı olarak azaltır (p<0.001). 23.11.2017 Olaylar Apiksaban 2.5 mg (n:840) 5 mg (n:813) Plasebo (n:829) Apiksaban 2.5 mg vs. 5 mg RR(%95 GA) n (%) Rekürren VTE veya ölüm 32 (3.8) 34 (4.2) 96 (11.6) NA Majör kanama 2 (0.2) 1 (0.1) 4 (0.5) 1.93 (0.18–2.25) Majör ve majör olmayan klinik açıdan anlamlı kanama 27 (3.2) 35 (4.3) 22 (2.7) 0.74 (0.46–1.22) Kaynak Schulman S, Baanstra D, Eriksson H et al. ISTH 2011; Abstract O-MO-037 Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. N Engl J Med online Dec 2012 48

Gelişme Aşamasındaki Diğer Antikoagulan Ajanlar 23.11.2017 Gelişme Aşamasındaki Diğer Antikoagulan Ajanlar EDOXABAN Direk FXa inhibitörü Japonya’da alt ekstremite cerrahisinden sonra VTE proflaksisinde onay almış. AF li hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi açısından ‘ENGAGE AF’ çalışması ile araştırılmakta. Betrixaban ve Otamixaban Henüz geliştirilme aşamasındaki FXa inhibitörleri 60-61. Bu iki ajanın VTE proflaksisi ve tedavisindeki kullanımı henüz bilinmiyor. Other Agents Numerous anticoagulants are currently under investigation for a wide array of indications. Edoxaban, aünother factor Xa inhibitor, has been approved in Japan for VTE prevention following lower limb surgery and is under investigation for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with AF in the ENGAGE-AF trial.59 Other agents, including betrixaban60 and otamixaban,61 are currently in earlier stages of development. The utility of these two agents in the prevention and management of VTE is as yet unknown

Edoksaban: Hokusai-VTE çalışması 23.11.2017 Edoksaban: Hokusai-VTE çalışması Randomize, çiftkör noninferiority çalışması 3-12 aylık tedavi dönemi N=4291 Edoksaban 60 mg veya 30 mg/od (Cr/Cl=30-50 veya ≤ 60 kg) Akut Semptomatik DVT ve/veya PE R DMAH/UFH (en az 5 gün) 1. Gün Standart Tedavi Primer etkinlik açısından; Warfarin ile eşdeğer etkinlik göstermekte (P<0.001 for noninferiority). Majör kanama ve majör olmayıp klinik açıdan anlamlı kanama oranı; Warfarine göre anlamlı olarak daha az(P=0.004 for superiority). Her iki grupta görülen Advers olay oranı; benzer. DMAH/UFH (en az 5 gün)+ warfarin (INR 2.0–3.0), Primer etkinlik sonucu: randomizasyondan itibaren 12 ay içinde rekürren semptomatik VTE (DVT, ölümcül olmayan ve ölümcül PE) Primer güvenirlilik sonucu: Majör kanama veya majör olmayıp klinik açıdan anlamlı olan kanama n a randomized, double-blind, noninferiority study, we randomly assigned patients with acute venous thromboembolism, who had initially received heparin, to receive edoxaban at a dose of 60 mg once daily, or 30 mg once daily (e.g., in the case of patients with creatinine clearance of 30 to 50 ml per minute or a body weight below 60 kg), or to receive warfarin. Patients received the study drug for 3 to 12 months. The primary efficacy outcome was recurrent symptomatic venous thromboembolism. Among patients receiving warfarin, the time in the therapeutic range was 63.5%. Edoxaban was noninferior to warfarin with respect to the primary efficacy outcome, which occurred in 130 patients in the edoxaban group (3.2%) and 146 patients in the warfarin group (3.5%) (hazard ratio, 0.89; 95% confidence interval [CI], 0.70 to 1.13; P<0.001 for noninferiority). The safety outcome occurred in 349 patients (8.5%) in the edoxaban group and 423 patients (10.3%) in the warfarin group (hazard ratio, 0.81; 95% CI, 0.71 to 0.94; P=0.004 for superiority). The rates of other adverse events were similar in the two groups. A total of 938 patients with pulmonary embolism had right ventricular dysfunction, as assessed by measurement of N-terminal pro–brain natriuretic peptide levels; the rate of recurrent venous thromboembolism in this subgroup was 3.3% in the edoxaban group and 6.2% in the warfarin group (hazard ratio, 0.52; 95% CI, 0.28 to 0.98).4921 Çalışma boyunca Warfarin olan hastaların % 63.5 i terapotik aralık içinde kalmış. Primer etkinlik sonucu açısından Edoxabanın warfarin ile benzer etkinlik gösterdiği saptanmış (P<0.001 for noninferiority). Majör kanama veya majör olmayıp klinik açıdan anlamlı olan kanama oranının edoksabanla tedavi edilen grupta anlamlı olarak daha az olduğu tespit edilmiş (P=0.004 for superiority). Her iki grupta görülen advers olay oranı benzer olduğu gözlenilmiş. The Hokusai-VTE Investigators N Engl J Med 2013; 369:1406-1415October 10, 2013 50

-OLUMLU ÖZELLİKLER- 23.11.2017 Yeni oral antikoagülanlar; akut VTE tedavisi ve sekonder korumayı basitleştirmekte ve fayda-risk oranını iyileştirmektedir. Bu ilaçlarla ilgili en dikkat çekici özellikler Oral kullanılabilmeleri nedeni ile kullanımlarının kolay ve hasta uyumunun iyi olması Rutin laboratuvar takibinin gerekmemesi Minimal ilaç ve yiyecek etkileşimi VKA ile kıyaslandığında etkilerinin hızlı başlayıp hızlı geçmesi Kabul edilebilir güvenirlilik profilleri Review: New Oral Anticoagulants for Afib, VTE, and ACS http://www.medscape.com/viewarticle/802856_2 One of the most attractive features of these novel drugs is that routine laboratory monitoring is not necessary. All three drugs are administered orally and are partially excreted by the kidneys; therefore, they need dose adjustments in patients with renal insufficiency. They also have a rapid onset and offset of action compared to warfarin, and do not require overlap with low molecular weight heparins (LMWH) or unfractionated heparin (UFH).

-PROBLEMLER- 23.11.2017 Over doz veya aşırı kanama gibi acil durumlarda ilaç seviyesinin ve aktivitesinin monitorize edilememesi. Dabigatran verilen hastalarda ‘Ecarin Clotting Time’ Rivaroxaban ve apixaban verilen hastalarda anti-faktör Xa tayinleri, neoplastinle çalışılan PT yararlı olabilir Antidotlarının olmaması Pahalı olmaları nedeni ile cost effektivitesi? Bu ilaçların yarı ömrü kısa olduğu için bir doz bile atlanmamalı. Hemen hepsi kısmen böbrek yolu ile elimine edildiklerinden Renal yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmektedir. 18 yaş altı çocuklarda, hamilelerdeki etkinlikleri bilinmemekte Kanser hastalarında yeterli çalışmaları yok Review: New Oral Anticoagulants for Afib, VTE, and ACS http://www.medscape.com/viewarticle/802856_2 One potential problem with these new oral anticoagulants is the inability to monitor their activity or drug levels, especially in emergency situations such as overdose or overt bleeding. In addition, no antidote exists for these three drugs if reversal is indicated. Therefore, it is important to be able to quickly and reliably assess coagulation function in patients with overt bleeding. Although not widely available, Ecarin clotting time may be a reliable assay to assess coagulation with dabigatran. For rivaroxaban and apixaban, anti-factor Xa assays may be useful in the future to monitor activity.

78 yaşında erkek hasta, 4 hafta önce kalça kırığı nedeni ile cerrahi uygulanmış, DVT Bu hastayı elimizdeki mevcut yeni antikoagulanlarla nasıl tedavi edebiliriz

AKUT DVT DE TEDAVİ SEÇENEKLERİ 23.11.2017 Geleneksel VTE Tedavisi 2li Antikoagulan VKA LMWH* 1.gün En az 3 ay SWITCHING () TEDAVİSİ RE-COVER; Dabigatran LMWH ile ön tedavi LMWH* Dabigatran 2x150 mg 1.gün HOKUSAI Edoksaban Tek İlaç LMWH* Edoksaban 1x60 mg En az 3 ay TEK İLAÇ YAKLAŞIMI EINSTEIN DVT/PE; Rivaroksaban Tek İlaç Rivaroksaban 2x15mg (3 hafta) sonra 1x20 mg 1.gün AMPLIFY Apiksaban Tek İlaç Apiksaban 2x10mg (1 hafta) sonra 2x5mg En az 3 ay

-ÖZETLE- Heparin Vitamin K antagonisti Heparin Dabigatran/Edoksaban 23.11.2017 -ÖZETLE- Heparin Vitamin K antagonisti Heparin Dabigatran/Edoksaban Rivaroksaban/Apiksaban 55

23.11.2017 2012 ACCP KLAVUZU NE DİYOR Results: For acute DVT or pulmonary embolism (PE), we recommend initial parenteral anticoagulant therapy (Grade 1B) or anticoagulation with rivaroxaban. Bacakta akut DVT gelişen hastalarda erken dönemde başlatılan VKA ile birlikte DMAH ya da fondaparinuks önerilmektedir. Özette rivaroksaban seçenek olarak önerilmiş olmasına karşın, öneriler kısmında bu ilaçtan söz edilmemiştir we recommend extended therapy (Grade 1B; Grade 2B if high bleeding risk) and suggest LMWH over vitamin K antagonists (Grade 2B). We suggest vitamin K antagonists or LMWH over dabigatran or rivaroxaban (Grade 2B).

2012 ACCP KLAVUZU NE DİYOR 23.11.2017 Treatment of VTE with dabigatran or rivaroxaban, in addition to being less burdensome to patients, may prove to be associated with better clinical outcomes than VKA and LMWH therapy. When these guidelines were being prepared (October 2011), postmarketing studies of safety were not available. Given the paucity of currently available data and that new data are rapidly emerging, we give a weak recommendation in favor of VKA and LMWH therapy over dabigatran and rivaroxaban, and we have not made any recommendations in favor of one of the new agents over the other. Treatment of VTE with dabigatran or rivaroxaban, in addition to being less burdensome to patients, may prove to be associated with better clinical outcomes than VKA and LMWH therapy. When these guide-lines were being prepared (October 2011), postmar-keting studies of safety were not available. Given the paucity of currently available data and that new data are rapidly emerging, we give a weak recommenda-tion in favor of VKA and LMWH therapy over dab-igatran and rivaroxaban, and we have not made any recommendations in favor of one of the new agents over the other.

TEŞEKKÜRLER T. GÖNCÜ

T. GÖNCÜ

DVT ve PE'nin Uzun Süreli Tedavisi 23.11.2017 Kanser olmayan ve DVT gelişen hastaların uzun süreli (7 gün–3 ay) tedavisi için ACCP, DMAH yerine VKA tedavisinin kullanılmasını önermektedir. Kanser olmayan ve DVT gelişen, ancak VKA tedavisi almayan hastalar için ACCP, dabigatran veya rivaroksaban yerine DMAH kullanılmasını önermektedir. Kanser olan ve DVT gelişen hastalarda da benzer bir yaklaşım kullanılmaktadır. VKA tedavisi yerine DMAH önerilmektedir. DMAH tedavisi almayan hastalara ilişkin öneri dabigatran veya rivaroksaban yerine bir VKA'dır. VKA DMAH Yeni OAK'ler Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, Nelson ME, Wells PS, Gould MK, Dentali F, Crowther M, Kahn SR. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e419S-94S. DMAH VKA Yeni OAK'ler Kearon et al. Chest 2012

Rekürren VTE'lerin önlenmesi 23.11.2017 Semptomatik VTE gelişen 2994 hastanın yer aldığı 8 çalışmaya 1 ilişkin meta analizde farklı sürelerle uygulanan VKA tedavileri karşılaştırılmıştır. Uzatılmış tedavi uygulanan hastalarda kanama komplikasyonları bakımından 3 kat yüksek risk izlenmiştir. VTE rekürrensi bakımından >5 kat daha düşük risk Kaynak Hutten BA, Prins MH. Cochrane Database Syst Rev 2000;3:CD001367 VTE izlenen birçok hastada, majör kanama riski rekürrens riskinden fazla olabileceğinden, VKA'larla yapılan sekonder koruma 6 aydan fazla uzatılmamaktadır. 1. Hutten BA, Prins MH. Cochrane Database Syst Rev 2000 62 62 62 62

Yeni Antikoagülanların 23.11.2017 Yeni Antikoagülanların Vaat Ettikleri Basitleştirilmiş kullanım şekli Rutin laboratuvar moniterizasyonu gerek duymama Sabit dozlarda kullanılabilme Gıda ve ilaç etkileşimleri daha az Daha az laboratuvar yoğunluğu Hastanın günlük yaşamı üzerinde daha az etki Daha yüksek hasta uyumu Son yıllarda halihazırda kullanılan bu tedavilerin sınırlamalarını aşmak ve başarısını artırmak için yeni antikoagulanlar geliştirilmiştir . Kaynaklar Raghavan N et al. Drug Metab Dispos. 2009;37:74–81 Shantsila E, Lip GY. Curr Opin Investig Drugs. 2008;9:1020–1033 Mueck W et al. Thromb Haemost. 2008;100:453–461 Mueck W et al. Clin Pharmacokinet. 2008;47:203–216 Mueck W et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007;45:335–344 İdari maliyetlerde azalma Daha iyi yaşam kalitesi İyileştirilmiş etkinlik ve güvenlirlilik 1. Raghaven N et al. Drugs Metab Dispos 2009; 2. Shantsila E, Lip GY. Curr Opin Investig Drugs 2008; 3. Mueck W et al. Clin Pharmacokinet 2008; 4. Mueck W et al. Thromb Haemost 2008; 5. Mueck W et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007 63

Dosing recommendations For VTE prophylaxis, rivaroxaban can be given at 10 mg daily for approximately 12 days following knee surgery and 25 days following hip replacement surgery. The drug was recently granted FDA approval for the treatment of acute VTE at 15 mg twice daily for 3 weeks followed by 20 mg daily for the remain-der of the treatment period7 güvenirlilik ve etkinlikle ilgili yeterli veri bulunmadığından, rivaroksabanın 18 yaşından küçük çocuklarda kullanımı önerilmemektedir

Böbrek yetmezliği Karaciğer yetmezliği 23.11.2017 Böbrek yetmezliği Hafif (CrCl 50–80 ml/dak) böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez Orta derecede (CrCl 30–49 ml/dak) böbrek yetmezliği: hastalar ilk 3 hafta süreyle 15 mg bid ardından 15 mg od ile tedavi edilmelidir Ciddi (CrCl 15–29 ml/dak) böbrek yetmezliği: hastalar ilk 3 hafta süreyle 15 mg bid ardından 15 mg od ile tedavi edilmelidir ve rivaroksaban bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır CrCl < 15 ml/dak olan hastalarda önerilmemektedir. Karaciğer yetmezliği Hafif karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastalarında ve diğer hepatik hastalıkların izlendiği hastalarda doz ayarlaması gerekmez Child Pugh B ile C izlenen siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik bulgu veren kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık izlenen hastalarda kontrendikedir No clinical data are available for patients with severe hepatic impairment. Avoid use of XARELTO in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy since drug exposure and bleeding risk may be increased (FDA uyarısı) In the EINSTEIN trials, patients with CrCl values <30 mL/min at screening were excluded from the studies. Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <30 mL/min (FDA uyarısı)