ART’DE İNCE ENDOMETRİUM Doç. Dr. İnci KAHYAOĞLU Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi ÜYTE Merkezi Ankara 1

İyi kalitede embryo Başarılı Reseptif bir endometrium implantasyon E; proliferasyon ve kalınlaşma, P; sekretuar değişiklikler, blastosist için reseptif implantasyon alanı

Endometriumun kalite ve reseptivitesinin değerlendirilmesi; Endometrial biyopsi Ultrasonografik olarak endometriumun kalınlık ve pattern

ART sikluslarında başarılı bir implantasyon oluşabilmesi için endometriumun yeterli kalınlığa ulaşması gerekir. İnce endometrium; embriyo implantasyonu için eşik kalınlığa ulaşamadığı durumlar (El-Toukhy et al, 2008, Fertil Steril) 3.7 mm’de gebelik tanımlanmış (Check et al, 2011) Klinisyenler tarafından kabul gören <7mm

22 çalışma 10724 vaka 260 vakada (%2.4) endometrium <7 mm Kasius et al, 2014, Human Reproduction Update

<7mm’de klinik gebelik anlamlı olarak azalıyor (%23.3 vs %48.1)

Patofizyoloji I Bazal ve fonksiyonel tabaka Ovulasyonu takiben spiral arterlerde konstriksiyonu ile birlikte fonksiyonel tabakanın kapiler ağına gelen kan akımı ve oksijenlenmesi azalır. (implantasyonu iyileştirici) İnce endometriumda ise; implantasyon bazal tabakanın spiral arterlerine daha yakın, yüksek oksijen ve reaktif oksijen radikallerine maruziyetin embryonik gelişimi ve implantasyonu bozduğu düşünülüyor Kasius et al, 2014, Human Reproduction Update Lebovitz & Orvieto, 2014, Gynecol Endocrinol Casper RF, 2011, Fertil Steril

Kasius et al, 2014, Human Reproduction Update Patofizyoloji II Doğal ve stimülasyon sikluslarında farklı gen ekspresyonları ve proteinler endometrial reseptivitede kritik rol oynuyor İnce endometrium hangi genler rol oynuyor? Kasius et al, 2014, Human Reproduction Update

Garcia Velasco et al, 2016, RBM Online Nedenler Garcia Velasco et al, 2016, RBM Online

Tedavi Stratejileri Medikal Cerrahi Yüksek doz östrojen Proliferatif fazda hCG enjeksiyonu Granulocyte-colony stimulating factor G-CSF) Aspirin Vitamin E ± Pentoksifilin Nitrogliserin Sildenafil L-Arginin Histereskopi Kök hücre Uterin transplantasyon

ÖSTROJEN Endometrial proliferasyon Spiral arterlerde kontraksiyon Fonksiyonel tabakadaki oksijen azalır (implantasyon artıyor)

Oral (en çok tercih edilen) Kullanım kolaylığı 6 -16 mg Donasyon programlarında 15 hafta (9 haftadan sonra kırılma kanamaları artıyor (>%44) implantasyon etkilenmiyor (Remohi et al, 1995, Human Reprod) FET siklusları 82 gün (ince endometrium) (Chen et al, JARG,2006)

Oral yola cevap alınamadığında transdermal, vaginal, intramuskular Karaciğerden ilk geçiş etkisi yok, daha güvenli pe ve transdermal ile daha uzun yarı ömür (Garcia-Velasco et al, 2016, RBM Online) Transdermal yol ile en stabil düzey Vaginal yol ile yüksek serum ve doku konsantrasyonları Riskli hastalarda iyi bir alternatif eg. Ileri yaş (Tourgeman et al, 2001, Fertil Steril; Fanchin et al, 2001, Fertil Steril)

Donor siklusları 4-6 haftalık kullanım sonrası endometrial kalınlık ve devam eden gebelik oranlarında anlamlı artış (Tourgeman et al, 2001, Fertil Steril) (cc+vag E2 vs cc) ovulasyon günü endometrial kalınlık artışı (Çetinkaya &Kadanalı, 2012, TGGA) Endometrial kalınlıkta artış yok (Check et al, 2004, Clin Exp Obstet Gynecol)

PROLİFERATİF FAZDA HCG ENJEKSİYONU Blastosist tarafından üretilen glikoprotein hormon Sekretuar fazda endometrial epitelyal hücreler tarafından da üretiliyor (hCG/LH receptor mRNA ve protein) (Paiva et al, 2011, Human Reprod) Sitokin ve growth faktörlerin regülasyonu ile endometrial reseptivite ve diferansiasyonda parakrin rolü (Paiva et al, 2011, Human Reprod; Velasco et al, 2016, RBM Online)

Daha önceki sikluslarında endometrium <6mm, (Vaginal E, sildenafil veya vitamin E’ye cevabı olmayan 17 hasta) 8 mg/gün 17-beta estradiol po, ardından 8-9.günlerde 150 IU/gün subcut hCG enjeksiyonu (7 gün)

Endometrial kalınlıkta artış olmayan 5 hastadan 2’sinde gebelik elde edilmiş (Endometrial receptivitede iyileşme?)

Donor sikluslarda (aynı vericinin oositleri 2 alıcıya veriliyor) Grup 1 E + 750 IU hCG (3 günde bir) Grup 2 sadece E

22 siklus sonra erken sonlandırılmış hCG grubunda; Endometrial kalınlık daha az Gebelik oranı daha az (%13.6 vs %45.4) İmplantasyon oranı anlamlı olarak daha az (%1.7 vs %22.4) 22 siklus sonra erken sonlandırılmış (hCG dozu???? Hipotetik bir sınırın üstündeki dozlar endometrial reseptivite üzerine negatif etkili mi?)

GRANÜLOSİT KOLONİ STİMÜLE EDİCİ FAKTÖR (G-CSF) Vasküler endotel, makrofajlar ve diğer immünositler tarafından üretilen glikoprotein yapıda bir sitokin Endometrial stromal hücrelerin desidualizasyonu Endometriumun proliferasyonu ve diferansiasyonu

İnce endometrium oluşturulan ratlarda kök hücrelerin endometrial hasar bölgesine mobilize edilmesi ve cytokeratin/vimentin expresyonunun arttırılarak endometrial rejenerasyon (Zhao et al., 2013, PLOS One). Farklı grupların vaka sunumları ve klinik çalışmalar

Sonuç Vaka serileri ve non-randomize çalışmalar ümit verici olsa da daha fazla veriye ihtiyaç var.

ASPİRİN Teorik olarak endometrial büyüme ve implantasyonu 3 şekilde arttırabilir; Subendometrial kontraktilite azaltmak İnflamasyonu azaltmak Endometrial kan akımını arttırmak (Wada et al, 1994, Hum Reprod) IVF implantasyonu arttırmada yararı yok (Dentali, 2012, J Thromb Haemost; Siristaditis et al, 2011, Cochrane)

28 donasyon siklusu (<8 mm); n=18 E+81 mg/gün aspirin vs n=13 sadece E (Endometrial kalınlıkta gösterilebilir artış yok) (Weckstein et al., 1997, Fertil Steril) IUI sikluslarında anlamlı artış sağlamamış (Hsieh et al, 2000, J Ass Rep Genetics)

VİTAMİN E & PENTOKSİFİLLİN Pentoksifilin (PTX); metiksantin derivesi, vazodilatasyon, inflamatuar reaksiyonların inhibisyonu, trombosit agregasyonunu engelleyerek kan viskozitesini azaltır (Lédée-Bataille et al, 2002, Human Reprod) Vitamin E; reaktif oksijen radikalleri ile savaşır, hücre membranındaki lipidlerin zarar görmesini engeller (Takasaki et al, 2010, Fertil Steril; Lédée-Bataille et al, 2002, Human Reprod)

Radyoterapiye bağlı fibrozis tedavisinde Mekanizma net değil (Chiao&Lee, 2005, Ann. Pharmacoter) Vitamin E ; endometrial glandular epitel gelişiminde iyileşme, angiogenezde iyileşme,VEGF expresyonunda artış (Takasaki et al, Fertil Steril, 2010)

18 hasta donor siklus, önceki siklusta E’e rağmen <6mm 3 POF olgusu (oosit donoru), 9 ay 800 mg PTX & 1,000 IU Vitamin E; Endo 4,9 – 7,4 mm 18 hasta donor siklus, önceki siklusta E’e rağmen <6mm PTX 800 mg/gün + Vitamin E 1000IU 6 ay 4.9 ± 0.6 vs 6.2 ± 1.4 mm (p<0.001)

20 hasta OI veya FET cycle; endo <6 mm 800 mg/ gün PTX + 1000 IU/gün Vitamin E Ortalama tx süresi 8.1 ay 4.37 mm (+/-1.5 mm) vs 6.05 mm (+/-1.83 mm) (p = 0.001) Vakaların %73.7’de endometriumda kalınlaşma

Sonuç Kanıt düzeyi düşük, veri az; fakat özellikle radyoterapiye bağlı endometriumu ince hastalarda faydalı olabilir.

SİLDENAFİL C-GMP hidrolize eden 5-fosfodiesteraz inhibitörü (cGMP degredasyonu NO vazodilator etkisi (vasküler düz kaslarda gevşeme) (Takasaki et al., 2010, Fertil Steril; Velasco et al., 2016, RBM Online)

Retrospektif kohort çalışma, 105 hasta (daha önceki denemede endo< 9mm) Sildenafil supp 25 mg 4x1 (stimülasyon süresince) 73 hastada cevap (+) endo>9mm (% 70), 32 hasta (%30) endo<9mm

Daha önceki siklusta endometrium cevabı zayıf 80 hasta FET’de 40 hasta E vs 40 hasta E+ Sildenafil 50 mg Endometrium kalınlığı sildenafil grubunda daha yüksek

Daha önceki siklusta endo 8 mm (Fresh siklus veya tedrici E2 artışı yapılan FET siklusu) Vag E vs Sildenafil Her ikisi de endometriumda kalınlaşma sağlayamamış

Sonuç Çalışma sayısı az Kullanımını desteklemek için kanıt kısıtlı

L-Arjinin NO için substrat Vazodilatasyon ve vasküler kan akınının regülasyonunda önemli rol oynar

Prospektif gözlemsel çalışma Vitamin E 600 mg/gün (n=25) L-arginine 6 g/gün (n=9) Sildenafil 100 mg/gün, intravaginal (n=12) Kontrol (n=10) (Infertilite tedavisi alan, doğal siklus, cc, hMG/hCG) Takasaki et al, Fertil Steril, 2010

Takasaki et al, Fertil Steril, 2010

Sonuç Sık görülmemesine rağmen klinisyen için uğraş gerektiren ciddi bir sorun Medikal tedavide en çok tercih edilen uzun süreli östrojen kullanımı (kullanım rahatlığı nedeniyle oral, cevap alınamazsa vajinal) Proliferatif fazda hCG; reptiviteyi arttırıyor? (çalışma az)

Sonuç Pentoksifilin+Vitamin E, data sınırlı, uzun süreli kullanım Aspirin kanıt yok Sildenafil randomize çalışma yok

Teşekkürler…