MULTİPL ENDOKRİN HASTALIKLAR Prof.Dr.M.Sait Gönen İstanbul Bilim Üniversitesi Endokrinoloji Bilim Dalı

Bir hekim bir çok endokrin bezi birden etkileyebilecek hastalıkları tanımak zorundadır.

Multipl endokrin hastalıkları tanımanın gerekçeleri: 1: bir hastalık tanımlandığında diğer bir organı da etkileyebilecek olan bir patolojiyi de araştırır. 2: bir organın hastalığı multipl patolojiye ait olduğunda izole olduklarından daha farklı tedaviyi gerektirirler. 3: bir çok hastalık ailesel özellik taşıdıklarından bir bireyde hastalığın tanınması diğerlerini de araştırılmasını gerektirir , böylece hastalık başlangıç anında tanınabilir.

POLİGLANDÜLER NEOPLAZİ Üç bir birinden farklı neoplastik sendrom tek bir endokrin bezinden fazlasını etkiler: multipl endokrin neoplazi tip 1, tip 2a ve 2b ve McCune- Albright sendromu...

MEN TİP 1 MEN tip 1 otosomal dominant geçişi olan özelliktedir. Paratiroid, pankreas adacık hücreleri, ön hipofiz (pitüiter) [ 3P], daha seyrek olarak da adrenal bez neoplazileri, timus ve akciğer karsinoidleri ve lipomlarının oluşturduğu bir sendromdur. Tiroid neoplazmları toplumda sık görüldüğü için MEN 1 ile ilişkisi tartışmalıdır.

PARATİROİD HASTALIK Hiperparatiroidi MEN 1 deki en sık karşılaşılan patolojidir. Hastaların %90 nında bulunur. Serum kalsiyum değerlerinin yüksekliği çoğunlukla 20-40 yaşları arasında farkedilir ( sporadik hiperparatiroidide daha geç yaşlarda ). Hastalık her dört paratiroid bezini de etkiler. Etkileşim asimetrik ve asenkronedir. Bu nedenle eksik cerrahi tedaviye neden olabilir.

PANKREAS ADACIK HASTALIĞI Hastaların % 80 ninde otopsilerde pankreas anormalileri görülür. Çok sayıda hastada gastrin, insulin, pankreatik polipeptid, somatostatin, vasoaktif intestinal polypeptid, veya glukagon seviyelerinde bazal veya dinamik testler sonucunda yüksek değerler görülebilir.

Pankreas çok kez mikroadenom ve/veya makroadenomlarca kaplanmış olarak gözlenir. Karakteristik olarak birden fazla adacık hormonu salgılanır. Fakat hastalarda yine de bir veya iki hormonun fazlalığına dair belirtilerin olması tipik bir bulgudur.

En sık rastlanan patoloji gastrinoma [Zollinger-Ellison] sendromudur En sık rastlanan patoloji gastrinoma [Zollinger-Ellison] sendromudur. Gastrinomalar, mide ve pankreasta bulunurlar. İnsülinomalar MEN-1 deki en sık karşılaşılan adacık tümörüdür!!

HİPOFİZ HASTALIĞI Sporadik olgularda olduğu gibi hipersekresyon sendromu veya baskı semptomları veya hipofiz yetersizliği şeklinde belirti verir. Hipofiz tm leri tüm vakaların yarısından fazlasında saptanabilir. Prolaktinomlar en sık karşılaşılandır. Adrenokortikal hiperfonksiyon primer hipofizer adenomdan veya incebarsakdaki bir karsinoidden ACTH ya da CRH salgısı sonucu da oluşabilir. Akromegali de benzer şekilde ortaya çıkabilir.

PATOGENEZ MEN 1 geni 11 kromozom, 11q13 bandında yer alır ve 610 aminoasitli menin adı verilen bir protein üretir. Bunun bir tümör baskılayıcı gen olduğu düşünülmektedir. Yapısal anormalliklerine yol açan mutasyonlarla menin normal fonksiyonlarını kaybederek MEN sendromuna yol açar.

MEN tip 2A ve 2B MEN 2a Hiperparatiroidism Medüller kanser Feokromositoma MEN 2b Medüller kanser Feokromositoma Mukozal tümörler Hiperparatiroidism

MEN tip 2A ve 2B MEN 2b de hiperparatioridi nadirdir. bunun yerine dil, göz kapağı, dudak, gastrointestinal sistemin mukozal tümörleri vardır. MEN 2b MEN2a dan daha seyrek ve her ikisi de MEN 1 den daha seyrekdir. Her ikisi de RET proto-oncogene mutasyonlarından kaynaklanır.

MEN tip 2A ve 2B Her iki patolojide de medüller kanser ve feokromositoma bilateral olarak bulunur. MEN 2a olgularının yarısında feokromasitoma oluşur.

McCUNE-ALBRIGHT SENDROMU Poliostotik fibröz displazi, cafe-au-lait lekeleri, endokrinopati (prekoks puberte: gonadotropin ilişkili; hipertiroidi: otozomal tiroid nodülleri; akromegali: hipofiz adenomu; adrenokortikal hiperfonksiyon: ACTH dan bağımsız adrenal adenomları...

OTOİMMÜN POLIGLANDÜLER DİSFONKSİYON Organa spesifik otoimmünite, lenfositik infiltrasyon ve organ-spesifik otoantikorlarla karakterize olan ve endokrin hipofonksiyon veya hiperfonksiyona neden olan bir patoloji grubudur. Klinik belirtiler genellikle bir organa aittir. Ancak tek bir hastada yada aile bireylerinde birden fazla endokrin sorunların görülmesi ender değildir.

Otoimmun poliglandular sendrom (APS-1) (APECED) Otozomal resesiftir. Kardeşlerde insidans % 25’dir. Otoimmun poliendokrinopati-kandidiazis-ektodermal distrofi triadı ile karakterlidir. Tanı için kronik mukokütanöz kandidiazis, otoimmun hipoparatiroidizm, adrenal yetmezlikten iki tanesi istenir. Kronik mukokütanöz kandidiazis (oral mukoza ve tırnakları içeren özofagustaki sıklığı az olan)

Otoimmun poliglandular sendrom 1(APS-1) Bu ender hastalık tipik olarak erken çocukluk çağında ortaya çıkar. Mukokütanöz kandidiyazis genellikle hastalığın ilk belirtisidir ve hastaların tümünde görülür. Hipoparatiroidi ve Addison hastalığı en sık gözlenen endokrin sorunlardır ( hastaların % 70-80) her iki hastalıkda 15 yaşından önce belirti verirler. Prematür over fonksiyon kaybı hastaların % 60 ında olur, testis yetersizliği daha seyrektir. Tip 1 DM hastaların %12 sinde gözlenir ve daha çok ileri yaşta ortaya çıkar.

ENDOKRİN DIŞI ELEMANLARI Alopesi, vitiligo, kornea opasiteleri, otoimmün hepatit, timpanik membran kalsifikasyonu, tırnak displazisi, pariyetal hücre atrofisi, intestinal malabsorbsiyonu, asplenism.

APS-1’de kadın üstünlüğü yoktur, HLA bağımlı değildir. Sporadik veya ailevi olarak ortaya çıkar. 21. kromozomun uzun kolu hastalığın genetik geçişinden sorumludur (21q22.3) APS-1’de otoimmun regülatuar genin (AIRE) farklı mutasyonlara bağlı olduğu gösterilmiştir.

Otoimmun poliglandular sendrom2 (APS-2) Poliglandular yetmezlik sendromları içinde en sık görülenidir. Kadınlarda erkeklerden 3 kat fazladır. Şu özelliklerden en az 2’sinin olması gerekir. 1-Adrenal yetmezlik, 2-otoimmun tiroid hastalığı (hipotiroidi, graves hastalığı, hipertiroidi, tiroidit) 3-tip 1DM.

Otoimmun poliglandular sendrom 2(APS-2) Otoimmün diyabet veya tiroid hastalığı olan kişilerde çoğunlukla sadece bir bezin rahatsızlığı belirti verirse de otoimmün adrenal hastalığı olan kişilerde diğer endokrin bezlerinde patolojileri gözlenebilir. Adrenal yetmezlik aynı zamanda, hastalığın başlangıcından 2 dekat sonra görülebildiği gibi hiçbir zamanda ortaya çıkmayabilir.

Daha seyrek olan diğer elemanları ise primer hipogonadizm, hipofizitistir. Pernisiyöz anemi, vitiligo, çölyak hastalığı, alopesi, myastenia gravis de bu sendromla ilişkilidir. Bazı diabetik hastalarda (% 2-3) çöliak hastalığı gelişir. Glutenden bağımsız diet genellikle etkilidir. Eğer tedavi edilmezse hipokalemi, osteopeni ve bazen de gastrointestinal lenfoma ortaya çıkabilir.

OTOIMMÜN POLIGLANDÜLER SENDROMLARIN KLİNİK BULGULARI

OTOIMMÜN POLIGLANDÜLER SENDROMLARIN KLİNİK BULGULARI

OTOIMMÜN POLIGLANDÜLER SENDROMLARIN KLİNİK BULGULARI

Otoimmun poliglandular sendromlardaki başarı Tek kalıcı tedavi hormon replasman tedavisidir(HRT) Tedavi başarısı ilgili bozukluğun komponentlerinin erken tanısını gerektirir. Uzun dönem kontrollere de ihtiyaç duyulur. Burada spesifik bez yetmezliklerine yönelik tedaviler tanımlanmıştır. Örneğin; tedavi edilmemiş addison hastalığında tiroksin replasmanı hayatı tehdit eden adrenal yetmezliği presipite edebilir. Hipoglisemi veya tip 1 dm’de insülin gereksiniminin düşmesi, adrenal yetmezliğin bir işareti veya en erken semptomu olabilir.

APS-2’de görülen hipokaleminin, hipoparatiroidiye göre çöliak hastalığına bağlılığı daha sıktır. APS-1’li hastalarda kandidiazis ketakonazol ile tedavi edilebilir. Bu antifungal sitokrom p 450’yi inhibe eder. Ayrıca karaciğer enzimlerini yükseltebilir.

Morbidite ve mortaliteden korunmada tarama tek yoldur.

Tip 1 dm’li hastaların 1. derece akrabalarında yıllık TSH ölçümleri önerilebilir. Preklinik safhada antikor ölçümleri yardımcı olabilir. Elektrolitler, kalsiyum ve fosfor düzeyleri tiroid ve karaciğer fonksiyon testleri, kan sayımları ve vitamin B-12 ölçümleri APS-1’li hastalarda önerilmektedir.

APS-2’de ise tip 1 DM, çöliak hastalığı ve tiroid hastalığı birlikteliği sık olduğu için TSH ölçümleri yanında transglutaminaz antikorlarını da içeren çöliak hastalığında en sık tutulan endomisial antikorların gösterilmeside gerekir.