DERİN VEN TROMBOZU Op. Dr. Kadir Çeviker

Sunum Planı Tanım Epidemiyoloji Patofizyoloji DVT Yerleşim Yerleri Klinik Tanı Profilaksi Tedavi

VT önlenebilir mortalitesi yüksek bir hastalıktır ! TANIM Venoz tromboembolizm (VTE), venöz dolaşımda oluşan tüm patolojik trombozların genel adıdır. VT önlenebilir mortalitesi yüksek bir hastalıktır !

Pulmoner emboli Venöz gangren Bakteriyemi Geç komplikasyonlar Erken Komplikasyonlar Pulmoner emboli Venöz gangren Bakteriyemi Geç komplikasyonlar Posttrombotik sendrom (Akut DVT li olguların %25-65 inde gelişir (yaklaşık 2 yıl sonra) Kronik bacak ağrısı, şişme, venöz staz pigmentasyon, endurasyon ve kronik bacak ülserleri gözlemlenir.) Rekürren akut DVT

Epidemiyoloji DVT insidansı ; Genel popülasyonda : 0.5/1000 Yaşla beraber sıklık artar Erkek/Kadın : 1.2/1 Yapılan 5 yıllık retrospektif çalışmada; Hastanede yapılan otopsilerin %10‘unda ölüm nedeni PTE Eur J Vasc Endovasc Surg. 2003;25:1‐5.

Patofizyoloji Fibrin Trombosit Az sayıda lökosit Venöz trombüsler Fibrin Trombosit Az sayıda lökosit Üzerine yapışan eritrosit kümeleri Kırmızı trombüs (staz trombüsü )

Venöz trombüsün büyüme ve gelişmesi kan akım yönünde olur Uzayan trombüs kopmaya meyillidir, emboliler bu şekilde meydana gelir Daha sonra fibrinolitik aktivite ile ortadan kaldırılır

Patofizyoloji DVT olgularının ancak yarısında altta yatan neden tespit edilebilmektedir Trombozun patofizyolojisi ve predispozan faktörler halen Virchow Triadı ile açıklanmaktadır 1.Venöz Staz 2. Damar Duvarı Yaralanması 3. Koagülasyon Bozuklukları

Virchow Triadı

1. Staz İmmobilizasyon / Paralizi Venöz Obstrüksüyon (Uzun süreli yatak istirahatı, uzun süreli seyahat, cerrahi sonrası yatak istirahatı) Venöz Obstrüksüyon Venöz yetmezlik / variköz venler Sol Ventriküler Disfonksiyon, atrial fibrilasyon Gebelik Tümör Obezite

En önemli edinsel risk faktörüdür 2. Damar Duvarı Hasarı Kalp kapak hastalıkları ya da replasmanı İnflamatuar ve dejeneratif hastalıklar Yanıklar, kimyasal irritasyon Kateterizasyon Travma /Cerrahi En önemli edinsel risk faktörüdür İmmobilizasyon, geç ambulasyon Genel anestezikler (lokal anestezi, genel anesteziye göre DVT açısından üstündür) Cerrahinin tipi ve süresi (ortopedi, Kadın D,) Lokal doku travması ve damar hasarı

3. Koagülasyon Bozuklukları Konjenital hiperkoagülasyon (Trombofililer) Antitrombin III eksikliği Protein C ve S eksikliği Aktive protein C Rezistansı (APC-R) Faktör 5 Leiden mutasyonu Genellikle ikinci bir risk faktörü ya da predispozan faktör olmadan tromboza neden olmazlar * Edinsel hiperkoagülasyon OKS kullanımı, Gebelik Sepsis Maligniteler Nefrotik sendrom İnflamatuar barsak hastalıkları Alt extremite, kalça, abdomen ya da pelvis cerrahisi / travması

Antitrombin III Eksikliği OD geçiş İlk VTE geçirenlerde AT III eksikliği % 1 Protein C ve S eksikliğine göre daha yüksek trombozis riski

Protein C eksikliği OD / OR geçiş OD olanların %70 inden fazlası yaşamının bir döneminde VTE geçirme riskine sahiptir

Protein S eksikliği VTE geçirenlerin %2.2 sinde gözlenir Trombozis riski protein C eksikliğindekine göre azdır

Aktive protein C rezistansı(APC-R) OD geçiş Kalıtsal tromboz nedenlerinin en sık nedenidir Vakaların %90 dan fazlasında faktör 5 Leiden mutasyonu (+) Genel popülasyonda görülme sıklığı %3-10 Tekrarlayan tromboemboli insidansı %39.7

Endotel hücresi Platelet aktivasyonu vWF ekspresyonu Pıhtılaşma dinamik bir süreçtir. Prokoagulan ve fibrinolitik sistem bir denge halinde çalışır Endotel hücresi Α2 antiplazmin

VTE’ de Yerleşim Yerleri DVT ‘ler % 85 bacak ve pelvik venlerden % 5-6 üst extremite venlerinden kaynaklanır

Distal DVT Baldır venleri ve popliteal venlerde lokalizedir Venöz trombozların en çok görüldüğü bölgedir Hastaların %50 sinde 72 saat içinde spontan geriler %15-20 oranında proximal venlere ilerler İzole distal DVT genellikle asemptomatiktir PE ye pek neden olmazlar Ho WK, Hankey GJ, Lee CH, Eikelboom JW. Venous thromboembolism: diagnosis and management of deep venous thrombosis. Med J Aust. 2005;182:476‐81

Proximal DVT DVT semptomları (ağrı, şişlik, hassasiyet, renk değişikliği ) daha belirgindir Proximal DVT tanısı konduğu anda Hastaların %50’sinde sessiz PE %10 olguda semptomatik PE mevcuttur Ho WK, Hankey GJ, Lee CH, Eikelboom JW. Venous thromboembolism: diagnosis and management of deep venous thrombosis. Med J Aust. 2005;182:476‐81

Üst Extremitelerin Derin Ven Trombozu Olguların %5-6'sını oluşturur Konjestif kalp yetmezliği* Kateterizasyon Bölgesel ameliyatlar Radikal mastektomi Kas kitlesi fazla olan kişilerde aşırı eforu takiben*

Belirti ve Bulgular Klinik Venöz trombozların en çok görülen semptomu addüktor loj ve baldırda, basınçla hassasiyet Isı artışı (ağır olgularda ısı azalması görülebilir) Gode bırakan ödem Ateş yükselmesi Tipik ağrı, şişme, siyanoz üçlüsü olguların sadece %10 ‘unda (+) Gode bırakan ödem genellikle gözlenmez

Homans belirtisi: Ayak dorsifleksiyonu ile baldırda ağrı olması Löwenberg belirtisi: Tansiyon aleti ile uylukta sistemik basıncın üzerinde basınç uygulandığında baldırda ağrı olmasıdır (Hastalığın erken tanısında önemi büyüktür)

TANI Tanıda önemli olan hastanın kliniğidir İyi bir klinik değerlendirme ile kesin tanı konulabilir Olguların yaklaşık %50’sinde klinik bulgular siliktir

Tanı Anamnez Fizik muayene ( ağrı, şişme, hassasiyet, renk değişikliği, Homans belirtisi) Tanının doğrulanması amacıyla ileri tetkik ve değerlendirmeler

Tanı: İleri tetkik ve değerlendirmeler A)Doppler US En sık kullanılan yöntem Kullanımı kolay Sensitivite Kolay tekrarlanabilir Düşük maliyetli Taşınabilir Deneyim gerektirir Proximal venlerde %70 Distal venlerde ve Asemptomatik hastalarda %59

B) Kompresyon US Tanı Proximal DVT’ lerde sensitif ve spesifiktir Sensivite proximal DVT %96 Spesifite %98 ( Sensitivite izole baldır DVT %10 )

Tanı c) D-Dimer Fibrin yıkım ürünüdür Aktif tromboz durumunda yükselir D-Dimer değeri > 500 mg/dL ise klinik tanı güçlenir Negatif olması DVT nin ekarte edilmesinde yardımcı olur D-dimer < 200 ng/dl ise derin ven trombozu ekarte edilebilir Mİ, inflamasyon, yara iyileşmesi, malignite ve karaciğer hastalıklarında Ann Int Med. 2004;140:589‐602

DVT tanısında kullanılan diğer laboratuar testler C reaktif protein Trombin-antitrombin III kompleksi Fibrinopeptid A Fibrin ve fibrin yıkım ürünleri Doku plazminojen aktivatör Plazminojen aktivatör inhibitör aktivitesi Dolaşan trombosit agregatları Beta tromboglobulin Trombosit faktör 4

Tanı D) Kontrast Venografi DVT görüntülemesinde altın standarttır! Tüm alt ekstremiteleri gösterebilir Asemptomatik hastalarda sensitivitesi çok yüksektir Dezavantajları İnvaziv, ağrılı, kontrast madde allerjisi Pahalı, tekrarı zor Esas tanı için rutin olarak kullanılmaz Non-invaziv tetkiklerin yetersiz kaldığı durumlarda başvurulur

Sensitivite (%) Spesifite Klinik 50 Doppler US 70 Kompresyon US * 95 97 Kontrast venografi* 99 98 D-Dimer ölçümü (Elisa) 40 D-Dimer ölçümü (latex) 90 60

MR Venografi DVT tanısı ve yayılımı hakkında oldukça değerli fikir verir İliofemoral ven trombozlarında çok hassastır Çok pahalı bir metoddur

Ayırıcı tanı Lenfanjit – lenfödem Sellülit Baker kisti ve rüptürü Tendon rüptürü Konjestif kalp yetmezliği Arteriyel tıkanma

Akut arteriyel tıkanma Akut venöz tıkanma Anamnez Kalp hastaığı, önceden geçirilmiş emboli, tıkayıcı arter hastalığı Eski venöz hastalık, ateşli hastalıklar, yatak istirahati Bacakta ağrı Sarkıtma ile düzelir Kaldırma ile düzelir Cilt rengi İleri derecede soluktur Siyanoz vardır Cilt ısısı İleri derecede düşüktür Normal veya yüksektir Ödem Yoktur İleri derecede vardır Venler Boştur İleri derecede dolgundur Nabız Palpe edilemez Palpabl veya zayıflamış Palpasyon Önemli bulgu yok İnfiltrasyon ve hassasiyet var Ossilografi Tıkanma distalinde  osilasyon yok Osilasyon normal veya zayıf

DVT gelişme riski olan hastalar 3 gruba ayrılır Düşük Risk Grubu: <40 yaş Sistemik hastalığı olmayan <60 dk operasyonlar Komplikasyonsuz operasyonlar DVT gelişme olasılığı < % 2 Elastik çorap, erken mobilizasyon önerilir

>60 dk genel anestezi alması Kazanılmış risk faktörleri olması Orta Risk Grubu >40 yaş >60 dk genel anestezi alması Kazanılmış risk faktörleri olması DVT insidansı %10-40 (profilaksi verilmemişse) PE insidansı %1 Basınçlı çorap, heparin 2x5000 ünite/DMAH önerilir

>60 dk dan uzun süren genel anestezi Yüksek Risk Grubu >40 yaş >60 dk dan uzun süren genel anestezi Kalça – diz cerrahisi, major fraktürler Multipl travmalar Konjenital risk faktörü (+) Uzamış immobilite Profilaksi verilmeyenlerde DVT insidansı:%40-80 PE insidansı:%5 Basınçlı çorap, 3x5000 ünite heparin, DMAH önerilir Current critical care diagnosis and tratment 2.th

Profilaksi A)Fiziksel Önlemler Erken mobilizasyon Alt ekstremitelerin elevasyonu + egzersizi Preoperatif kompresyon çorapları ve IPCB Majör ortopedik cerrahiden sonra alt ekstremitenin venöz kan akımını arttırarak DVT insidansını azaltır Kompresyon çorapları DVT riskini yaklaşık %25 oranında azaltır IPCB’ ler, bu riski ek olarak %50 daha azaltırlar

Düşük molekül ağırlıklı heparinler Profilaksi B) Antikoagülasyon Standart heparin Düşük molekül ağırlıklı heparinler Oral antikogülanlar (warfarin) Düşük molekül ağırlıklı dextran Arteryel trombozis dışında Aspirinin profilaktik kullanımının yararlı olduğu gösterilememiştir

1.Heparin Anti-trombin III aktivitesini bin kat arttırır AT3, karaciğerde sentez edilir Trombin üretimini ve fibrin oluşumunu baskılar Heparin, aktive olmuş koagülasyon faktörleri IXa, Xa, XIa, XIIa, trombin ve kallikrein’i inhibe eder İntravenöz heparinin antikoagülan etkisi genellikle 3 saat içinde kaybolur

Endotel hücresi HEPARİN Platelet aktivasyonu vWF ekspresyonu LMWH Pıhtılaşma dinamik bir süreçtir. Prokoagulan ve fibrinolitik sistem bir denge halinde çalışır Endotel hücresi

Heparin Profilaksi amacıyla ; Preop 2 saat önce 5000 Ü sc Postop her 8-12 saatte bir Hedef APTZ: normalin 1.5-2 katı Diğer pıhtılaşma parametrelerinde anlamlı bir değişiklik gözlenmez Postoperatif başlandığında profilaktik etkinlik gözlenmez

2.Düşük molekül ağırlıklı heparinler (LMWH) Daha spesifik Aktive olmuş faktör Xa inhibitörüdür Daha küçük boyuttaki heparin fragmanlarından oluşur Biyolojik yarı ömrü 4-7 saat Kalça ve diz artroplastisinden sonra VTE insidansını %50’den fazla azaltır

HEPARİN ve LMWH KARŞILAŞTIRILDIĞINDA LMWH Avantajları Daha kullanışlıdır (laboratuvar monitorizasyon gerekliliği yok, hastanede yatış gerekliliği daha az) Yarı ömrü daha uzun Biyoyararlanımı %100 Trombositopeni riski daha düşük Antitrombotik etkileri, antikoagulan etkilerinden daha güçlüdür. Bu nedenle kanama komplikasyonu daha azdır Evde takip edilecek olan hastalarda daha güvenli Kyrle PA, Eichinger S. Deep vein thrombosis. Lancet 2005;365:1163‐74

3.Warfarin Faktör II, VII, IX ve X’ un ve Protein C ve Protein S’ nin karboksilasyonunu etkileyen bir K-vitamini antagonistidir Tam antikoagülasyonun başlaması için geçen süre 48-72 saattir Bu koagülasyon faktörlerinin yarı ömrü Faktör VII için 6 saat Faktör II için 50 saat Plazmada %99 oranında proteinlere bağlanır

Protrombin zamanı (PT) ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) warfarin tedavisinin monitörize edilmesi için kullanılır INR hedef aralığı ; Cerrahi prosedür Tromboembolizm riskine göre düzenlenir INR 2-3 civarında tutulmalıdır. Daha yüksek düzeyler amaca katkı sağlamazken kanama riski artar Warfarinin 2 gün içinde terapötik etkisi ortaya çıkana kadar DMAH/heparin tedavisine en az 5 gün devam edilmelidir

Warfarin etkisini azaltan nedenler Protein düşüklüğü olan durumlarda (nefrotik sendrom) Diyette yüksek miktarda K vitamini alınması durumunda Hepatik enzim indüksiyonu durumlarında (örneğin kronik barbiturat, fenitoin, rifampin ve alkol kullanımı gibi) Warfarin etkisini arttıran nedenler Şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği Akut alkol kullanımı Diyette azalmış miktarda K vitamini alınımı Warfarinin azalmış metabolik klirensi ya da proteinlere bağlanmasının azaldığı durumlar (simetidin, metronidazol, asetaminofen, allopürinol kullanımı )

Antikoagülan profilakside Kesin kontrendikasyonlar Massif kanama Yakın zamanda geçirilmiş intrakranial kanama öyküsü Rölatif kontrendikasyonlar Yakın zamanda geçirilmiş yada planlanan cerrahi girişim Anemi (Htc <30) Böbrek hastalığı Aktif peptik ülser Kc hastalığı

4.Düşük Molekül Ağırlıklı Dextran Trombosit yüzeyini kaplayarak yapışmalarını azaltır Heparin etkisini artırır doz gereksinimini yarıya düşürür Postoperatif 2-3 gün 100-200 ml ıv bolus Sonrasında 30-40 ml/saat inf Volüm genişletici olduğundan KKY veya solunum sıkıntısı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır

DVT Profilaksisi uygulanmayan hastalarda DVT insidansı Cerrahi tipi DVT insidansı(%) fatal PTE(%) GENEL yaş<40 10 0.1 yaş>60 10-40 0.8 malignite + 50-60 TORASİK 30 DMAH ve/veya ÜROLOJİK kompresyon açık prostatektomi 40 çorabı ya da TUR-P 10 IPKB diğer 30-40 JİNEKOLOJİK malignite + 40 malignite - 10-20 NÖROŞİRÜRJİK kraniotomi 20-80 İPKB laminektomi 4-25 akut spinal travma 60-100 ORTOPEDİK total kalça protezi 40-80 1-5 DMAH + İPKB kalça fraktürü 48-75 1-5 ya da Warfarin tibial fraktür 45 ya da UFH total diz 60-70 1- MİLLER ANAESTHESİA 4.TH

DVT tanılı hastalarda cerrahi Cerrahi planlanan, venöz tromboemboli tanılı hastalarda, operasyonun, derin ven trombozu ve pulmoner emboli tekrarlama riskini en aza indirecek süre kadar (yaklaşık 3 ay) ertelenmesi gerekir Eğer cerrahi ertelenemiyorsa, cerrahiden 6 saat öncesine kadar IV heparin uygulanır ve postoperatif 2. saatte tekrar başlanır. Bu sürede APTZ monitörize edilmelidir Eğer kanama riski bu uygulamayı kısıtlıyorsa, bu gruba vena cava filtresi takılması tavsiye edilmektedir

Tedavi yaklaşık %30 Tedavi hedefleri Pulmoner emboli önlenmesi Tedavisiz PE’ lerde mortalite oranı yaklaşık %30 Tedavi hedefleri Pulmoner emboli önlenmesi Tromboz ilerlemesinin durdurulması Tromboze olan damarların reperfüzyonu ve rekanalizasyonu Posttrombotik sendrom, tromboz nükslerinin engellenmesi

Tedavi Seçenekleri Destekleyici tedavi Antikoagülasyon Trombolitikler Standart heparin DMAH Oral Antikoagülanlar Trombolitikler Streptokinaz Ürokinaz t-PA Vena Kava Filtreleri Cerrahi Trombektomi Kompresyon Çorapları

1.Destekleyici tedavi Yatak istirahati Bacak elevasyonu Hafif analjezikler Erken mobilizasyon (elastik çorap ile)

2.Antikoagülasyon Mevcut pıhtıyı etkilemez, ancak yeni pıhtı oluşumunu önler Kontrendikasyon yoksa ve yüksek klinik şüphe mevcutsa ileri tetkik yapılmadan tedaviye başlanabilir Antikoagülan dozunun yetersiz kalması %25 tekrarlayan DVT riski

2.Antikoagülasyon Heparin: 1. gün OAK ile birlikte başlanır 4-5 gün uygulanır Başlangıç dozu: 80 -100 Ü/kg İV bolus İdame doz: 10-18 Ü/kg/h İV inf ( APTZ kontrolü ile ) DMAH : Enoksaparin (CLEXANE): 1 mg/kg 2x1 sc Dalteparin (FRAGMIN): 100 U/kg 2x1 sc Tinzaparin (INNOHEP): 175 U/kg 1x1 sc Nadroparin (FRAXIPARIN): 86 U/kg 2x1 sc (24 saat içinde invazif bir girişim uygulanan hastalarda DMAH kullanımı rölatif kontrendike, standart heparin kullanılabilir) Warfarin: Heparin ile birlikte ilk gün başlanır Başlangıç dozu: 5 mg/kg/gün ( hedef INR:2.5 )

Warfarin idame tedavisi İlk atak, geri alınabilir risk faktörü,<60 yaş… 3-6 ay İlk atak, geri alınabilir risk faktörü,>60 yaş.. 6-12 ay İlk atak, risk faktörü belli değil….6-12 ay Tekrarlayan ataklar…..12 ay-ömür boyu İlk atak, fakat risk faktörü düzeltilemiyor…..12 ay ömür boyu

Perioperatif Periyotta Antikoagülan Uygulanması Oral antikoagülan tedavi alan hastalar diş çekimleri, endoskopi ve biyopsi gibi minör cerrahi öncesinde birkaç gün evvelden ilaçlarını kesmelidirler Kardiyak kapak protezli hastalar ve gebelikleri esnasında DVT hikayesi olup heparin kullanan hastalarda operasyondan 6 saat önce heparin kesilmeli ve postop 12 saat sonra tekrar başlanmalıdır Pelvik bölge ameliyatlarında heparin /LMWH (s.c) proflaksisi yapılmalıdır

Gebelikte Antikoagülan Tedavi Gebelikte warfarin kontrendikedir (postpartum dönemde güvenilir) Cilt altı standart heparin ya da DMAH kullanılabilir Antikoagülan tedavi doğum sonrası 4-6 hafta devam etmelidir Postpartum dönemin kendisi tromboz için bir risk oluşturur

3.Trombolitik tedavi Streptokinaz 48-72 saatlik rejimler Ürokinaz şeklinde uygulanır t-PA (Alteplaz) Tek başına heparine göre pıhtı rezolüsyonu daha hızlıdır Genellikle massif PE’ de tercih edilir Trombolitik tedavi bireyselleştirilmelidir Daha fazla major kanama ve intrakranial kanamaya (%1-2) neden olur Posttrombotik sendrom sıklığını azalttığı gösterilmiştir

4.Vena kava inferior filtreleri Postoperatif mortalite ve morbiditeyi Temel Endikasyonlar: Proksimal DVT’ u olan ve antikoagülasyona kontrendikasyonu olanlar Uygun antikoagülasyona rağmen ilerleyici tromboembolizmi olanlar Kardiyopulmoner rezervi düşük olanlar Uzun dönem açık kalım oranı %98 Tekrarlayan emboli oranı %4

Komplikasyonları Filtre kırılması V. Kava’ da oklüzyon Erozyon Perforasyon Yanlış yerleşim V.Kava bağlanması

4. Cerrahi Trombektomi Yaygın venöz trombozu olan Antikoagülasyon kontrendike olan hastalarda tercih edilir İlk 24 saatte uygulandığında yüksek başarı oranı Postoperatif tekrarlayan trombüs oluşumu sıktır

5.Kompresyon çorapları: Posttrombotik sendrom oluşumunu azaltır, ödem ve ağrı gibi semptomları hafifletir İlk hafta içinde giyilmeli ve 2 yıl süreyle kullanılmalı Çorap basıncı ortalama 30-40 mmHg olmalıdır Segal JB, 2007

DVT ‘DE EN İYİ VE EN UCUZ TEDAVİ YÖNTEMİ KORUNMADIR….

Çeşitli Cerrahi Tiplerine Göre Profilaksi Genel Cerrahi Düşük risk Erken mobilizasyon Orta risk DDH, DMAH, Elastik çorap/IPK Yüksek risk DDH,DMAH veya IPK Yüksek risk +kanama olasılığı Elastik çorap/IPK ile mekanik profilaksi Çok yüksek risk Elastik çorap/IPK+DDH veya DMAH

Çeşitli Cerrahi Tiplerine Göre Profilaksi Jinekolojik Cerrahi Malignite (-) ve major cerrahi girişim DDH 2X1 veya DMAH veya IPK Cerrahiden önce başla Postop en az birkaç gün devam Malignite (+) Major cerrahi girişim DDH 3X1 +EÇ/IPK veya DMAH daha yüksek doz

Çeşitli Cerrahi Tiplerine Göre Profilaksi Ürolojik Cerrahi Major açık operasyon DDH, EÇ,IPK veya DMAH Çok yüksek riskli hasta DDH/DMAH + EÇ (+/-IPK )

Çeşitli Cerrahi Tiplerine Göre Profilaksi Ortopedik Cerrahi Total kalça protezi DMAH veya warfarin (hedef INR:2.5) Alternatif: DDH+/- mekanik profilaksi Total diz protezi DMAH veya warfarin (hedef INR:2.5) Alternatif: IPK Kalça fraktürü DMAH veya Warfarin Alternatif: DDH

Çeşitli Cerrahi Tiplerine Göre Profilaksi Nöröşirürjik Operasyonlar Kraniotomi IPK+/- EÇ Alternatif: DDH veya postop DMAH Travma + risk faktörü DMAH Kanama şüphesi varsa; EÇ ve/veya IPK Akut spinal travma DMAH/DDH+EÇ/IPK DDH tek başına önerilmez ACCP Guıdelines sixth,current critical care

DMAH ve Heparin tedavisinin komplikasyonları 1.Trombositopeni: %1 oranında görülür mortalitesi yüksektir.DMAH de daha az görülür 2.Deri döküntüleri 3.Hipersensitivite 4.Osteoporoz 5.Kanama: Standart heparinde daha fazla