ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK CİLT HASTALIKLARI Dr. Figen Doğu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Pediatrik İmmunoloji-Allerji Bilim Dalı

Sunum İçeriği Atopik Dermatit Ürtiker anjioödem Herediter anjioödem

Atopik Dermatit Epidermis ve dermiste kaşıntılı döküntülerle karakterize kronik seyirli deri inflamasyonudur. Çocukluk yaş grubunda % 10-20 Erişkinlerde %1-3 En sık Kuzey Avrupa ülkelerinde % 50 ilk bir yaşta % 80 ilk 5 yaşta semptom verir

PATOGENEZ Allerjik hastalıklar Genetik Çevresel Faktörler B DC İmmün regülasyon

Genetik faktörler Aile hikayesi (% 60-70 +) Aday genler 1q21, FLG 3q21-CD80,CD86 5q31-IL-3,IL-4,IL-5,IL-13, GM-CSF 17q25 20p 16q Ağır AD’lerde % 50 ye varan oranda mutasyon +

Filaggrin 1q21’de Epidermal farklılaşma kompleksinde yer alır Keratin filamantlerinin birleşerek st. Corneumu oluşturmasında; derinin bariyer fonksiyonunda önemlidir

Çevresel faktörler Beslenme Aeroallerjenlerle temas Enfeksiyonlar Anne sütü riski azaltıyor süt,yumurta , soya , buğday , balık Aeroallerjenlerle temas AD’li olguların ~ % 80’inde IgE yüksek Enfeksiyonlar S.aureus ekzotoksini süperantijen olarak hareket ederek persistan inflamasyona neden olur İritan maddeler

PATOGENEZ IDEC

PATOGENEZ Th2 sitokinlerin 2 önemli etkisi IgE class switch ve Th2 hücrelerin yaşam sürelerinin artması. Epidermistede bazı direk etkileri var. TSLP sentezinin artması ve antimikrobial peptidin inhibisyonu AD’li deride TH22 hücreler ve IL-22 de artıyor. Nu daha çok kronk evrede. IL-22 terminal diferansiayonu önlüyor ve epidermal hiperplaziyi arttırıyor. AD de bariyer defekti TH2 ve YH22 nin ortak sonucu. DC ve langerhans h lerindede artış var. Th17 de orta derecede artış akut ve kr AD mevcut. AD hastalarında AMP nin azalmasını Th2 inh ve relatif düşük IL-17 ile açıklayabilir. Guttman-Yassky E, Expert Opin. Biol. Ther. (2013) 13 (4):549-561

Atopik dermatitde epidermis yapısında değişiklikler Seramid içeriğinde azalma Stratum corneum PH düzeyinde değişiklikler Lipid metabolizmasında değişiklikler Epidermal bariyerin bozulması Transepidermal su kaybının artması İrritan ve allerjen maddelerin penetrasyonunun artması

Atopik dermatitde epidermis yapısında değişiklikler deskuamasyon korneosit korneodesmozom Lipid tabaka seramid kolesterol yağ asitleri

AD Patogenezi DERİ Bariyer Bozukluğu Çevre ALLERJİ genetik genetik

KLİNİK BULGULAR-I AKUT: Kaşıntılı, eritematöz papüller ve ekskoriasyon, vezikülasyon, seröz eksuda SUBAKUT: Eritem, ekskoriasyon, kepeklenen, soyulan lezyonlar KRONİK: Likenifikasyon, fibrotik papüller (prurigo nodularis)

KLİNİK BULGULAR-II MAJÖR BULGULAR Kaşıntı Kronik ve tekrarlayan dermatit Atopi varlığı Tipik morfoloji ve yerleşim çocuklarda;fasial ve ekstansör yüzlerde büyük çocuk ve erişkinlerde;fleksural

Atopik dermatitde yaşa göre lezyonların yerleşimi Kulak arkası Yüz Ekstensör bölgeler Fleksör bölgeler

EŞLİK EDEN DİĞER BULGULAR Kserozis Cilt enfeksiyonları El ve ayaklarda nonspesifik dermatit Pitriasis alba Beyaz dermografizm İktiyozis,palmar hiperlinearite keratozis pilaris Yüksek IgE Pozitif deri testi Anterior subkapsüler katarakt Nipple egzema Erken başlangıç Terlemeyle kaşıntı Besin hipersensivitesi

TANI Tanı klinik bulgularla konur AD tanısı koyduracak laboratuvar bulgusu yoktur Majör bulgulardan üçü hastada olmalı

Bariyerin korunması ve yeniden yapılandırılması Tanı Hastalık şiddetinin değerlendirilmesi Tedavi Bariyerin korunması ve yeniden yapılandırılması Anti-inflamatuar tedavi Lezyonları artıran faktörlerin belirlenmesi

Bariyerin korunması ve yeniden yapılandırılması Ilık su banyoları (10dk) takiben nemlendirici uygulama Cilt PHsına uygun ürün kullanımı, nötral PH (Dove, Neutrogena, Avvene, Sebamed, Mustela, …) Hergün nemlendirici kullanma Tedavide en önemli aşama

Tedavi Provake eden faktörlerin ortadan kaldırılması İritasyon yapan maddelerin belirlenmesi ve uzak durulması; deterjanlar, sabunlar, kimyasal maddeler, sıcak su, sentetik ve yünlü giysiler Hafif ve sıvı deterjanlar Aşırı ısı ve nemden kaçınılmalı Pamuklu giysi ve yatak takımları kullanılmalı Allerjen tespit edilmişse uzak durulmalı Olguların 1/3’ü besin allerjisi Psikososyal faktörler de hastalığı tetikleyebilir

Antiinflamatuar tedavi TOPİKAL Topikal Kortikosteroidler Topikal kalsinörin inhibitörleri Kömür preperatları SİSTEMİK Steroid Siklosporin Azotiopurin UV; geniş band UVA, UVB, dar band UVB Antihistaminikler Vit D

Topikal Kortikosteroidler Muköz membranlar, göz kapakları, yüz, intertriginöz alanlar emilim fazla , potent ajanlar buralarda kullanılmamalı Etkinliğe göre 7 grup TKS Yan etkileri(kullanım süresi ve kullanılan prep gücü, uygulandığı yüzey alanı) HPA supresyonu Deride atrofi, çatlak Perioral dermatit, rosacea

Topikal kalsinörin inhibitörleri Takrolimus / pimekrolimus >2y Deride atrofi yapmıyor ve daha az yan etki İlaca bağlı sistemik YT bildirilmemiş 2006-pimekrolimus-FDA uyarısı ; lenfoma ?300 000 AD olgusunda lenfoma riskini arttırmadığı belirlenmiş,

4 3 2 1 ATOPİK DERMATİTDE BASAMAK TEDAVİSİ Ağır AD Orta-ağır AD Temel tedavi Cildin hidrasyonu, iritanlardan kaçınma, spesifik tetikleyicilerin saptanması Düşük-orta etkin TCS  TCI Orta-yüksek etkin TCS  TCI Sistemik tedavi (siklosporin, UV,steroid) Hastalık şiddeti Ciltte kuruluk Hafif-orta AD Orta-ağır AD Ağır AD 1 2 3 4

KOMPLİKASYONLAR Enfeksiyon El Dermatiti Oküler Problemler S. aureus ve diğer bakteriler Viral enf HSV, Molluscum, HPV Eczema herpeticum Fungal enf T. rubrum El Dermatiti Oküler Problemler Atopik keratokonjunktivit, göz kapağı dermatiti ve blefarit Vernal konjunktivit Keratokonus Katarakt

Ayırıcı Tanı Seboreik dermatit Yüz, saçlı deri, bez bölgesi ve deri kıvrımlarında yerleşen yağlı sarı lezyonlar vardır, kaşıntı yoktur. Kontakt dermatit Temas edilen bölgede lezyonlar yerleşir, genellikle kronik ve tekrarlayıcı değildir. Psöriazis Lezyonların sınırları belirgindir, kaşıntı minimal, aile öyküsü vardır. Scabies Tipik dağılım gösteren veziküler, püstüler lezyonlar vardır. Piyodermi Lezyonlar püstülerdir. Ektodermal displazi Ciltte aşırı kuruluk, terlemenin olmayışı, hipotrikozla karakterizedir. Primer İmmünyetmezlikler Hiper IgE sendromu Wiskott-Aldrich sendromu, IPEX Omenn sendromu gibi, SCID+ maternal engrafman, Histiositozis X Metabolik hastalıklar Biotinidaz eksikliği, Hartnup hastalığı, Akrodermatitis enteropatika

PROGNOZ Başlangıç yaşı ve semptomların şiddetine bağlıdır. Önceki çalışmalar adölesan kadar % 84 ‘ü düzelir Yeni çalışmalar % 20 si düzleiyor ancak % 65’i hafifliyor Ağır atopik dermatitde geç çocukluk ve erişkin yaşlarda semptomların devam etme olasılığı fazladır. Nelson Textbook of Pediatrics, 2011

ÜRTİKER & ANJİOÖDEM

TANIM Epidermal dokuda vazoaktif mediatörlerin salınımı sonucu oluşan kaşıntılı,ciltten kabarık eritemle çevrili plaklara ürtiker, bu olayın derinin daha derin tabakalarında olmasıyla ortaya çıkan sınırları tam belirli olmayan yaygın ödeme ise anjioödem denir.

Damar duvarından geçici plazma kaçağı sonucu hızla oluşan yüzeyel cilt kabarıklığı (wheal) Değişik büyüklükte, refleks eritemle çevrili Kaşıntılı, bazen yanma hissedilir Geçicidir, 1-24 saatte kaybolur

Aniden dermis ve subkutan dokuda gelişen belirgin şişlik Kaşıntıdan çok hassasiyet ağrı, yanma Muköz membran (larinks, GİS tutulumu) Yavaş kaybolur (®72 saat)

%50 olguda Ürtiker + Anjioödem %40 olguda yalnız Ürtiker %10 olguda yalnız Anjioödem nadiren Ürtiker Anaflaksi sıklıkla

Çocukluk çağında en sık neden enfeksiyonlar sıklık %15-25 Hayat boyu en az 1 kez Çocukluk çağında en sık neden enfeksiyonlar Solunum yolu , GIS, GUS enfeksiyonları Her türlü besin (süt, yumurta, balık, deniz ürünleri, kuruyemiş vs.) Besin katkı maddeleri ve her türlü ilaç 100.000 kişide görülme sıklığı (yıl) Yaş (yıl)

Ürtiker/Anjioödem kütanöz inflamatuar hücrelerden mediatör salınımı ve bu mediatörlerin çevre vasküler ve nöronal dokuda oluşturduğu etkiler sonucu gelişir. Kapiller permeabilite artışı kabarıklık / ödem Nöronal doku aktivasyonu – vazodilatasyon eritem Sinir uçlarının uyarılması kaşıntı

Ürtiker / Anjioödemde Klinik Tablodan Sorumlu Mediatörler ve Kaynakları Kütanöz mast hücreler Histamin Prostaglandin D Lökotrien C ve D PAF ve türevleri Kompleman sistemi Anaflatoksinler (C3a, C4a, C5a) Hageman faktör Bradikinin bağımlı yol Mononükleer hücreler Histamin salgılatan faktörler Kemokinler

Mast hücre Degranülasyonu Diğer (ilaç, inf., fiziksel uyarı) IgE Anaflatoksinler T/ B/ M/MØ Mast hücre Degranülasyonu Prekallikrein HF akt. HF HFa HMW-kininojen Kallikrein HMV kininojen Bradikinin Histamin Bradikinin HF HFa PAF LT’ler PG’ler Subs. P Vazodilatasyon Kinin aktivasyonu Vask. perm ­ Ürtiker / Anjiödem

Ürtiker / Anjioödem Fizyopatolojisi İMMÜN AKTİVASYON NON-İMMÜN AKTİVASYON Tip 1 (IgE aracılı) Mast hücresine direkt etki Besinler, katkı maddeleri Radyokontrast maddeler Opiatlar, ilaçlar Çeşitli peptidler Nöropeptidler (subs. P) Fiziksel uyarılar İlaçlar Lateks Böcek ısırığı İnfeksiyonlar Çevresel allerjenler(?) a IgE, IgER Ab. mast hücresi Tip 2 (Ab aracılı kompleman aktivasyonu) Mediatör salınımını kolaylaştıranlar Kan ürünleri T,B lenfosit, M, MØ, Sitokinler Araşidonik asit yolunu etkileyenler Tip 3 (IC aracılı kompleman aktivasyonu) İnfeksiyon (bakteriyel, viral, parazitik?) Kollagen vasküler hast. İlaçlar (serum hast.) Mastositozis DEGRANÜLASYON Kompleman Aktivasyonu (C3a,5a) C1 inhibitör eksikliği Kan ürünleri Ürtiker / Anjiyoödem

Ürtiker / Anjioödem Sınıflaması Spontan / Basit – Sıradan Akut <6 hf Kronik >6 hf Kr. Kontinü Kr. Rekürent Fiziksel Ürtiker Dermografik Uzamış basınç ürtikeri Soğuk temas ürtikeri Sıcak temas ürtikeri Solar (ışık) ürtiker Vibratuar Özel Tip Ürtikerler Kolinerjik Adrenerjik Kontakt (allerjik / pseudoallerjik) Akuajenik (Su) Ürtikerle İlişkili Hastalıklar/Sendromlar Ürtikeria pigmentoza (mastositozis) Ürtikeryal vaskülit Ailevi soğuk ürtikeri (FCAS) CINCA/NOMID Muckle-Wells

Tanı Klinik Bulgularla Koyulur Değerlendirme / Tanı Tanı Klinik Bulgularla Koyulur Öykü ve Fizik Muayene Temeldir Spefisik Neden Nedene Yönelik Tetkikler

Kronik Ürtiker Sıklıkla idyopatiktir Orta yaş kadınlarda fazla görülür Çocuklarda nadirdir Ancak %25 olguda nedene erişilir Kronik enfeksiyonlar; H Pylori Psödoallerji Kollajen doku hastalığı Otoimmün hastalık (tiroidit vb.) gibi sistemik hastalıklara eşlik eder Emosyonel de olabilir.

Fiziksel Ürtiker Tüm kronik ürtiker vakalarının %20-30’u Spesifik fiziksel uyarana yanıt olarak oluşur Tanı uyarı testleri ile konulur Dermografizm Soguk ürtikeri Geç basınç ürtikeri Solar ürtiker Sıcak ürtikeri

Akut ürtiker /anjioödem lezyonları olan hasta Detaylı anamnez; İlaç Besin Enfeksiyon gizli enfeksiyon odakları, sinuzit , diş absesi , hepatit Fiziksel tetikleyiciler Böcek ısırması Sistemlerin gözden geçirilmesi Genel inceleme sonucu alltta yatan neden var mı? Yok Var Tedavi 2. kuşak antihistaminikler Yanıt yoksa H2 + H1 veya Sabah 2. kuşak, akşam klasik H1 Spesifik nedene yönelik tetkikler Spesifik nedenin tedavisi Takip Semptomlar 6 haftayı geçerse yeniden değerlendirme ve Allerji konsultasyonu

Kronik ürtiker ve/veya anjioödem hikayesi ve/veya lezyonları olan hasta Eşlik eden anjioödem hayır evet Ürtikeryal lezyonlar vaskülite benziyor mu? 24 saatten uzun devam ediyor mu? Anjioödem için değerlendir Altta yatan sebep var mı? Hayır Evet Sistemik detaylı öykü İlaç Besin Böcek sokması Enfeksiyon Fiziksel duyarlılık Fizik muayene Temel lab. testleri Tam kan İdrar ESR Karaciğer fonks./ TFT Öyküye göre diğer testler Evet Hayır Vaskülit için değerlendirme ESR CH50, C3,C4 Cilt biyopsisi Spesifik tedavi Daha detaylı inceleme İlave lab. Testleri (C4) Cilt biyopsisi hayır Ürtikeryal vaskülit Altta yatan neden saptandı Evet Altta yatan neden saptandı Hayır Vaskülit tedavisi Hayır Evet Kronik idiopatik ürtiker/anjioödem tedavisi Spesifik tedavi

Önerilen Laboratuvar İncelemeleri TKS Sedim TA/TFT C4 Biyopsi Provokasyon Spontan akut / episodik ürtiker - Kronik ürtiker + Fiziksel ürtiker Kontakt ürtiker Ürtikeryal vaskülit Anjioödem (ürtiker -)

Ayırıcı Tanı Ürtikeryal vaskülit Lezyonlar >24 saat sürer Alt ekstremitelerde Palpabl purpura (4K bulgusu yoktur) Kaşıntısızdır Cilt dışı bulgu (artrit / artralji, GİS, solunum sistemi) Hiperpigmentasyon bırakır

Ayırıcı Tanı Ürtiker benzeri lezyon yapan hastalıklar Eritema multiforme (minör form) Büllöz pamfigus Dermatitis herpetiformis Ürtikerya pigmentoza Herediter anjioödem

Urticaria multiforme Ürtikeryal hipersensivite sendromu Annuler, çok sayıda ürtiker benzeri lezyon, (8-10 gün sürer) El-ayak-yüzde ödem 4ay-4y arası sık 1-3 gün süren ateş Eritema multiforme ve serum hast ile karışır Shah KN, Pediatrics 2007;119:1177-83

Temel Tedavi Prensipleri Nedenin eliminasyonu – nedenden uzak durma Mast hücreden mediatör salınımının inhibisyonu Hedef doku düzeyinde tedavi

Tedavi Antihistaminikler LT antagonistleri Kortikosteroidler H1 reseptör bloke edenler 2. jenerasyon ilaçlar (Loratadine, Cetirizine, Mizolastin, Desloratadin, Levosetrizin) (gerekirse doz arttırılır) Klasik ilaçlar (Chlorpheniramine, Hydroxizine) H2 reseptör bloke edenler LT antagonistleri Kortikosteroidler Antidepresanlar Doxepin, IVIG, plazmaferez - deneysel tedavi yaklaşımları

Herediter Anjioödem (HAE) Klasik kompleman aktivasyon yolunun regülasyonunda rol oynayan C1 esteraz inhibitör proteininin eksikliği sonucu oluşur. Prevalansı: 1/10.000 – 1/50.000 Otozomal dominant geçiş gösterir; 11. kr’da lokalizedir. Olguların %80’inde aile öyküsü (+)dir.

Klinik %85 Tip 1 ® C1 INH düzeyi ¯, akt ¯ %15 Tip 2 ® C1 INH düzeyi N, akt ¯ Tip 3 C1INH düzey ve akt N, Gnlde kadın, F12 aktve eden mutasy 3 tipi vardır İlk bulgular <6 yaş %5 asemptomatik ,%25 sporadik semptom,%70 sık semptom (%30’u ağır) Mekanik travma tetikleyici olabilir. Stress, anksiyete, soğuk, sıkı giysi, tonsillektomi, diş çekimi Subkutan dokuda ödem – ekstremite, yüz, gövde, ÜSY ve GİS mukozasında ödem ® karın ağrısı (akut batın) Ödem öncesi eritem Soluk, non-pürüritik lezyonlar Ciltte gerilme hissi Atakta mortalite %25-30

Patofizyoloji Morgan BP, N Eng J Med 2010;363(6):581-3

Patogenez Kapiller permeabilite artışı ANJİOÖDEM Anormal kompleman klasik yol aktivasyonu C4¯, C2¯ C2 fragmantasyonu Vazoaktif kinin benzeri mediatörler Kapiller permeabilite artışı ANJİOÖDEM

Tedavi 1. Akut atak tedavisi 2. Atakların kısa süreli profilaksisi 3. Atakların uzun süreli profilaksisi

Tedavi 1. Akut atak tedavisi KS Epinefrin Antihist. C1 inhibitör konsantreleri (500-1000 U ® 1st içinde düzelme) TDP Ecallantide(plazma kallikrein inhibitörü) Icatibant (bradikinin B2 reseptör inhibitörü) etkisizdir 2. Atakların kısa süreli profilaksisi – cerrahi girişim vb. öncesi profilaktik Danazol (1 hf önce) e-ACA (1 gün önce) Plazma transfüzyonu (12 saat önce) 3. Atakların uzun süreli profilaksisi – androjenler Danazol, stanozolol Antifibrinolitikler (tranexamic acid veya e-ACA asit)