Klinik Araştırmalar

Amaç Bu konu sonunda öğrencilerin klinik araştırmaların planlanması ve raporlanması hakkında bilgi sahibi olmaları amaçlanmıştır. 2

Öğrenim Hedefleri Bu konu sonunda öğrencilerin aşağıdaki hedeflere ulaşması beklenmektedir: Klinik araştırmaların (deneysel araştırmalar) nasıl yapıldığını açıklayabilmek Faz I, II, III çalışmaları açıklayabilmek Klinik çalışmalarda kontrol grubunun önemini savunmak Pozitif ve negatif kontrol grubunu açıklayabilmek Sonuç ölçütlerini açıklayabilmek Randomizasyonu açıklayabilmek ve randomizasyon çeşitlerini sayabilmek – Tabakalı – Blok – Sistematik – Küme 3

Yeni bir tedavinin insanlardaki etkisini incelemek için yapılan araştırmalara klinik araştırmalar denir. Bu araştırmalar klinik öncesi çalışmalar (laboratuvar, hayvan deneyleri) şeklinde, çalışmalar olabileceği gibi; İlacın güvenilirliğini araştıran küçük klinik çalışmalar (Faz I) – kişilik grupta güvenilirlik, tolerabilite, farmakokinetik ve farmakodinamiği araştıran çalışmalar Faz II araştırmalar – kişilik grupta doz, etkinlik ve toksisiteyi araştıran çalışmalar veya Yeni ilacın daha büyük insan gruplarında tam araştırılması Faz III – kişilik çok merkezli gruplarda ilacın tüm yönleriyle araştırılması şeklinde olabilir. 4

Karşılaştırmalar Klinik araştırmalarda karşılaştırma yapmak için mutlaka bir kontrol grubu olmalıdır. Kontrol grubu olmadan bulgularımızı yorumlamamız zordur. Kontrol grubuna başka bir standart tedavi verilebileceği gibi (pozitif kontrol) etik sorun oluşturmaması halinde plasebo da verilebilir (negatif kontrol). 5

Araştırmanın çıktıları (endpoints, outcomes) Ana ölçütün ne olduğu önceden belirlenmelidir. – Birincil sonuç ölçütü (veya ana sonuç ölçütü) denir ve genelde tedavinin etkinliğiyle ilgilidir. – Ayrıca ilacın yan etkileri, hasta memnuniyeti gibi konuları inceleyen ikincil sonuç ölçütleri de olabilir. – Araştırma devam ederken ara ölçümler yapılarak tedavi ve kontrol grupları arasında önemli bir farkın olup olmadığına bakılabilir. Tedavi kolunda anlamlı bir üstünlük olması halinde araştırmaya devam etmek etik olmayabiceğinden araştırmanın durdurulması gerekebilir. 6

Gruplara ayırma Allocation: tedavi veya kontrol gruplarından birine ayrılması. Bu ayırma (allocation) işlemi bir bilgisayar veya rastgele sayılar tablosu aracılığıyla şansa dayalı (rastgele, random) yapılır. Bu işlem randomizasyon (randomization) olarak bilinir. Böylece çalışma ve kontrol gruplarındaki bireylerin demografik özellikler açısından birbirine yakın olmaları sağlanabilir ve ayırma hataları (allocation bias) ve karıştırıcılık (confounding) olarak bilinen sorunlar önlenebilir. 71. sınıf Biyoistatistik

Tedavi ve kontrol gruplarına ayrılan ve randomizasyon yapılan araştırmalar randomize kontrollü araştırmalar (Randomized Controlled Trials - RCT) olarak bilinir ve bu tür araştırmalar ideal kabul edilir. 8

Tabakalı randomizasyon (deneklerimiz geldikleri coğrafi bölgelere göre tabakalara ayrılabilir ve her bölge ayrı ayrı randomize edilir) ve bloklama (deneklerimiz yaş, boy gibi özelliklerine göre belli aralıklarda bloklara ayrılır ve bloklarda ayrı ayrı randomizasyon yapılır) gibi yöntemler kullanılarak randomizasyon daha da hassas hale getirilebilir. Kapıdan giriş sırası, haftanın günü veya doğum tarihi gibi özelliklere göre yapılan sistematik gruplandırmalarda uygulamayı yapan hekimin taraf tutma riski olabilir. Sistematik gruplandırmadan mümkün olduğunca kaçınmalıyız.

Bazen randomizasyonu küme düzeyinde yapabiliriz (örn. bir şehrin belli mahallelerini seçmek veya muayenehaneler içerisinden bazı muayenehaneleri seçmek gibi). Bu durumda kümeler içerisindeki bireylerin birbirine benzeme olasılığı olduğundan örneklem sayısının hesaplanmasında dikkatli olunmalıdır. 10

Körleme Gözlem hatalarını önlemek için körleme yapılır Tek kör Çift kör Üçlü kör 11

Etik Klinik araştırmalarda etik onayı çok önemlidir. İndekslenen tıbbi dergiler makalemizi yayınlamadan önce etik onayını mutlaka soracaklardır. Sağlık bakanlığı bünyesinde oluşturulmuş bölgesel etik kurullardan etik onay alınmalıdır. Etik onayda yönetmelik, yönergeler ve Helsinki Deklarasyonu ( dikkate alınır. Ayrıca her katılımcıdan (veya ebeveynden) bilgilendirilmiş olur (informed consent) alınmalıdır. 12

Araştırma protokolü Araştırmaya başlamadan önce araştırmayı tüm yönleriyle anlatan ve açıklayan bir protokol hazırlanmalıdır. Burada araştırmanın amacı, yöntemi, araştırmaya alınma ölçütleri (dahil edilme kriterleri ve çıkarılma kriterleri – inclusion and exclusion criteria), tedavi planı, veri toplama ve analiz yöntemleri, araştırma ekibi ve problem çıkması halinde neler yapılacağı gibi konular belirtilmelidir. 13

Gerçek bir tedavi etkisini ortaya çıkarabilmek için araştırmanın örneklem sayısının yeterli olması çok önemlidir. Örneklem sayısı ve nasıl hesaplandığı da protokolde belirtilmelidir. Hata olasılığını azaltmak için analizlerin intention-to-treat (tedavi niyeti) esasına göre yapılması önerilmektedir. Bu yöntemde tedaviyi uygulasa da uygulamasa da tüm katılımcıların sonuçları analize dahil edilmektedir. 14

Araştırmadan ayrılan bireyler hakkında da veri sağlanmaya çalışılmalıdır. Sadece araştırmayı tam olarak tamamlayan bireylerin dahil edildiği on-treatment analiz yöntemi tedavi karşılaştırmalarında hatalara yol açabileceğinden tavsiye edilmemektedir.

Tablo: CONSORT bildirisi (Consolidation of Standards for Reporting Trials) 16

17

Şekil: Randomize kontrollü bir araştırma için CONSORT bildirisi taslağı.

Özet Klinik araştırma (deneysel araştırmalar) tasarımı Faz I, II, III çalışmaları kontrol grubunun önemi Pozitif ve negatif kontrol grubu Sonuç ölçütleri Randomizasyon Etik 20