Anestezi: Tarihçe, Temel Kavramlar ve Mekanizmalar Dr. Ayşe KARCI

Konumuz Tarihçe Anestezi Tanımı Anestezi Mekanizmaları Genel Prensipler Teoriler Neler biliyoruz…

Tarihçe 12. yy.da haşhaş, opiyum, alkol gibi maddeler ağrıyı gidermek ve basit girişimlere olanak sağlamak amacıyla kullanılırdı Ancak Orta Çağlarda ameliyat etmeden önce ilaç uygulanmasından vazgeçildi “Modern” cerrahi ve anestezi geçmişi ilginçtir ve ilk girişimler anestezisiz yapılmıştır…

Tarihçe Berberler ‘jilet kullanma deneyimleri’ nedeniyle ilk cerrahlardı Hızlı girişimler anlamlı ve her cerrahi girişim bir sosyal gösteri idi Cerrahlar ameliyat için giyiniyorlardı Birçok hasta ölüyordu.....

“Modern” Anestezi İlk eter uygulaması 1846’da Massachusetts General Hospital’da gerçekleştirildi Dr. Morton baş-boyun bölgesindeki bir tümörün ağrısızca çıkartılması için bir hastaya anestezi uyguladı (1841-2) …

Charles Darwin “Ameliyat salonunda iki olgu izledim…girişim bitmeden kaçarak uzaklaştım. O salona bir kez daha girmedim…..kloroformlu kutsal günlere gelinceye dek……. İki olgu yıllarca bu ortamdan uzaklaşmama neden oldu”

Anestezi; Tüm eksternal uyaranların algılanması ve bunlara yanıtın ortadan kalkması ile sonuçlanan, ilaca bağlı, geri dönüşümlü SSS depresyonu olarak tanımlanabilir Amnezi Bilinç kaybı

Anestezi nedir ? Dört klasik komponent; 1. Bilinç kaybı 2. Amnezi 3. Analjezi 4. İmmobilite (Kas Gevşemesi) 5. Otonomik Yanıtların Baskılanması

Anestezik etki nasıl oluşur ? Bilmiyoruz.....

August 1997 “Cerrahi girişim uygulanması amacıyla genel anestezi almak, uçağa adım atmaya benzer: Geçici olarak hayatını bu işte uzman olan kişilere teslim ettiğini ümit edersin. Aslında, ne pilot , ne teknik elemanlar hatta ne de uçağı yapanlar uçağın nasıl oluyor da havada kalabildiğini anlamıyor ise böyle bir benzerlik olduğu kabul edilebilir”

Anestezi Mekanizmaları Niçin Açıklanamamıştır ? İn vivo ve in vitro etkiler birbirinden farklıdır Yapı-etki ilişkisi söz konusu değildir Anestezikler yüksek konsantrasyonlarda etkili olurlar

Anestezik Etki Nasıl Ölçülür ? Anestezinin birçok komponentinin deneysel olarak ölçülmesi zordur Klasik olarak, inhalasyon anestezikler Minimum Alveoler Konsantrasyon (MAK) Cerrahi insizyona kişilerin %50’sinin yanıt vermeyeceği anestezik dozudur MAK anesteziklerin potensini karşılaştırabilen bir standarttır MAK yeniden oluşturulabilir Eger, 1980

MAK: Yeterli midir ? Fakat; MAK anestezik ajanları sadece immobiliteyi sağlamalarına göre tanımlar (kas gevşeticiler kullanıldığında önemini yitirir) Diğer uç noktalar ölçülemez (amnezi, uyanıklığın yitirilmesi, analjezi, kardiyovasküler stabilite vb.) Fakat biz halen daha inhalasyon ajanlarını kıyaslamak amacıyla kullanıyoruz….

Üniter Hipotez Aynı moleküler mekanizma ile gerçekleşen tek bir nöronal lezyon vardır Aynı moleküler mekanizma ile gerçekleşen birçok nöronal lezyon vardır

Üniter Hipotez Örnek : GABA hipotezi GABAA reseptör aktivitesindeki artış anestezide önemli bir komponenttir (belki de tek komponent olduğunu)

Barbitürat Res. Benzodiyazepin Res. Steroid Ajanlar GABA’nın inhibitör fonksiyonları GABA Agonistleri ? İnhalasyon Ajanları

Çok-alanlı Hipotezler Birçok moleküler mekanizma ile gerçekleşen tek bir nöronal lezyon vardır Birçok moleküler mekanizma ile gerçekleşen birçok nöronal lezyon vardır

Çok-alanlı hipotezler Proteinler İkinci mesajcılar Medulla spinalis Genetik ve fonksiyonel görüntüler anestezik etkide çok alanlı hipotezler ile uyumlu veriler sunar

Anestezi nasıl etki eder ? Sorunun yanıtları Anatomik (hangi organlar etkilenmektedir?) Moleküler (hangi biyolojik moleküller katkıda bulunur?) Biyofiziksel (anestezikler moleküler hedefleri ile nasıl etkileşir ?) Diğerleri (quantum beyin dinamiği, vb.)

Anestezikler SSS’in Hangi Bölgesinde Etkili Olurlar ? Periferik duyusal reseptörler Medulla spinalis Beyin sapı (Retiküler Aktive Edici Sistem) Serebral korteks

Sellüler Hedefler Anestezikler santral sinir sistemi hücreleri, nöronlar dışında; Gliyal hücreler, iskelet ve kalp kası hücreleri İmmun sistem hücreleri Kas hücreleri hatta bitki hücreleri

Medulla Spinalis Amnezi ve bilinç kaybını açıklayamaz Antognini (1993) sadece ön-beyinde anestezi oluşturduklarında isofluran gereksiniminin iki misli artığını bildirdi Medulla spinalisin immobilite ile ilişkili olduğu kabul edilmektedir

Retiküler Aktive Edici Sistem Retiküler formasyon anestezik etkinin meydana geldiği bir alandır Anestezik etkinin gerçekleştiği tek alan olamaz; çünkü, *Anesteziklerin ağrılı uyarana karşı yanıtların inhibe etmesi için beyin sapına gereksinim yoktur * Uyanıklılık etkilenmeden retiküler formasyonun büyük kısmı çıkartılabilir

Serebral Korteks Bilgilerin entegrasyon, depolanma ve hatırlanma alanıdır EEG kayıtlarında görüldüğü üzere, anestezik ajanlar kortikal elektriksel aktiviteyi etkiler Bu etki anestezikler arasında farklılık gösterir

Serebral Korteks Volatil anestezikler olfaktör kortekste bazı sinapslarda eksitatör transmisyonu inhibe eder Anestezikler kortekste inhibitör transmisyonda etki gösterirler Hipokampusta dentat girusta bazı sinapslarda ise eksitatör transmisyonu baskılar, bazı bölgelerde artırır

Serebral Korteks Anestezik etkiden sorumlu olan bir diğer bölge talamustur Duyusal ve motor bilgileri talamokortikal yolaklarla kortekse ulaştırır Anestezikler talamik nöronların eksitabilitesini baskılar Talamokortikal iletiyi bloke eder Bilinç kaybının olası mekanizması

Anatomik Hedefler Klasik olarak, anestezinin supraspinal bir olay olduğu kabul ediliyordu (beyinde gelişen…) Ancak, Todd (1993): ratlarda sol pariyetal korteksin yıkımı halotan MAK’ını etkilemedi Rampil (1993): ratlarda total deserebrasyon isofluran MAK’ını etkilemedi Rampil (1994): ratlarda yüksek torasik spinal kord kesisinin isofluran MAK’ını etkilemedi

İyon kanalları üzerinde anestezik etkiler Voltaj-kapılı iyon kanalları (Na, K, Ca) Ligand- kapılı iyon kanalları Glutamat ile aktive iyon kanalları GABA-aktive olan iyon kanalları Diğer Ligand- bağımlı iyon kanalları İkinci mesajcı ile aktive olan iyon kanalları

Kobaylarda anestezik dozlardaki pentobarbital ile Ca akımının inhibe olduğu gösterilmiştir Mullen, 1993

Ligand- kapılı iyon kanalları üzerinde anestezik etkiler Eksitatör ve inhibitör nörotransmisyon Glutamat veya GABA Kanal proteinleri Anestezik etki ile ilişkilidir

Ligand- kapılı iyon kanalları üzerinde anestezik etkiler GABAA reseptör kanallarında, kavitenin volümü ve anestezi alanının genişliği isofluran, halotan ve kloroform için ortak bir etki alanı olduğunu telkin eder Benzodiyazepinler ve barbitüratlar gibi İV ajanlar hatta inhalasyon anestezikleri GABA’nın aracılık ettiği inhibitör tonüsü artırır

GABA’nın aracılık Barbitüratlar Benzodiyazepinler Volatil ajanlar GABA’nın aracılık ettiği inhibitör tonüsü

GABAA Reseptörü Mihic (1997) enfluran ve isofluran etkisi için 45 amino asitin gerekli olduğunu bildirdi Tek bir aminoasit değişikliğinin reseptörü anesteziklere karşı yanıtsız bırakacağını gösterdi Bulgular anesteziklerin bu reseptörle etkileşiminin spesifik olduğunu belirtmektedir

GABA Reseptörü

Benzodiyazepinler ve GABA Benzodiyazepin etkileri GABA fonksiyonunda değişiklik yapan ilaç-reseptör etkileşiminden kaynaklanır anksiyete giderici glisinerjik santral kas gevşemesi antikonvülzan sedasyon amnezi

Barbitüratlar ve GABA fonksiyonu Barbitürat reseptörleri GABA reseptörlerine komşudur Barbitürat-reseptör bağlantısı, GABA’nın inhibitör tonüsü artırır Antikonvülzan ve sedatif etkiler gösterir

Barbitüratlar ve GABA fonksiyonu Sinaptik membranlarda, benzodiyazepin ve barbitürat reseptörleri ile ilişkili GABA reseptör-iyonofor kompleksleri yer alır GABA-ile bağlı reseptörler membranın klorid iyonlarına geçirgenliği artırır

Barbitüratlar ve GABA fonksiyonu Steroid yapıdaki anestezikler ve volatil ajanlar da GABA fonksiyonlarında modülasyona neden olur Sedatif ve hipnotiklerin etkilerinde başka nörokimyasal mekanizmalar söz konusu olabilir

İkinci mesajcı ile aktive olan iyon kanalları Kalsiyum (??) G-proteinleri İnozitol fosfatlar Siklik nukleotidler Protein kinazlar ve fosfatlar Nitrik oksit

Moleküler Teoriler Meyer ve Overton “Anestezik etki, anestezik ilaçların lipofilisitesi ile ilişkilidir” Membranlar anestezik etkinin oluşmasında rol oynamaktadır Membranlar, membran proteinleri ve reseptörler

Temel İki Moleküler Teori Lipid Perturbasyon Hipotezi (Meyer-Overton Kuralı) Genel anesteziklerin hücre membranlarına nüfuz ederek protein fonksiyonlarını etkilediğini kabul eder Protein Hipotezi Genel anestezikler direkt olarak proteinler üzerinde hidrofobik bölgelere bağlanırlar

Meyer-Overton Kuralı

Meyer-Overton Kuralı Lipidde eriyebilirliğine dayanarak belli bir anestezik ajanın gücünü tahmin eder İnhalasyon ajanlarının bir çoğu için, anestezi oluşturan parsiyel basınç ile yağ/gaz partisyon katsayısı direkt korelasyon gösterir

Meyer-Overton Kuralı Dışında Kalanlar Fluorotil %50 denekte konvülziyona neden olmasına karşın, daha yüksek konst. da anestezi oluşturur Koblin, 1981 Konvülzan olan bir çok polihalojenli ajan anestezi oluşturmaz Bu ajanlardan bazıları amnezi oluşturur ve “non-immobilizer” olarak adlandırılırlar

Anestezinin Lipid Teorileri Meyer-Overton Kuralı anestezikler hidrofobik hedeflerle etkileşir “Anestezikler biyolojik membranlarda erir ve kritik bir konsantrasyona eriştiklerinde anestezi gerçekleşir” Membran /gaz partisyon kat sayısı ile anestezik potens koreledir

Anestezikler; Lipid ile sıvı fazın kesiştiği bölgeyi; Lipid tabakanın hidrofobik çekirdeğini; Lipid ile membran proteinin kesiştiği bölgeyi tercih edebilir

Anestezinin Lipid Teorileri Membran pertürbasyonu Membran ekspansiyonu “Kritik volüm hipotezi” Membran düzeninin bozulması fosfolipid paketler fluidite (akışkanlık) Lipid fazda değişiklikler

Anestezinin Protein Teorileri Anestezikler direkt membran proteini içerisinde; Hidrofobik α-helikslere Hidrofobik ve lipofilik ceplere bağlanırlar Hidrofobik ve polar komponentleri bulunan alanlara, anesteziklerin etki alanı olarak odaklanılmıştır Trudell, 2002 Taheri, 1991

Anestezinin Protein Teorileri Meyer-Overton Kuralı anesteziklerin direkt olarak proteinlerdeki hidrofobik alanlarla etkileşmesi şeklinde de açıklanabilir Aynı alana bağlanan farklı bileşikler farklı etkiler oluşturur Örnek: GABAA Agonistler Ters agonistler Antagonistler

Anestezinin Protein Teorileri Kaviteler: Hidrofobik cepler İnhalasyon anestezikleri daha önceden oluşmuş protein kavitelerine bağlanırlar Küçük moleküller proteinlerin içinde α-heliksler arasında oluşan kavitelere bağlanır

Proteinler de Rol Oynar Franks ve Lieb (1984) anestezik potensin lipid içermeyen bir sistemde suda eriyen bir enzimin (ateşböceği lusiferazı) inhibisyonu ile korele olduğunu gösterdiler Ateşböceğinin karanlıkta parlamasına neden olan enzimi anestezikler inhibe eder Nature 310: 599-601.

Hangi Teori Daha Geçerlidir ? Her iki teoriyi destekleyen kanıtlar vardır Her biri anestezinin belli komponentlerini diğerinden daha iyi açıklayabilir Birçok proteinin hücre membranının bir parçasını oluşturması ve lipid yapılarla enzim aktivitesinin değişikliğe uğraması nedeniyle ayırt edilmeleri zordur..... İkisi de geçerli olabilir......

Eldeki veriler ağırlıklı olarak protein teorilerini desteklemektedir Ancak yanıtlanması gereken önemli sorular: Birçok anestezik tek bir protein molekülü ile mi etkileşir ? Anestezikler hidrofobik ceplere mi bağlanırlar, yoksa mevcut kavitelere mi ? Tüm anestezikler aynı şekilde mi davranır ? Kaç protein hidrofobik ceplere sahiptir ?

Xenon: “ Anesteziklerin Kadillağı” Uzun süreden beri Xenon gazının anestezi oluşturduğu bilinmektedir Ilımlı yan etki profili (kardiyovasküler stabilite) nedeniyle, pahalı olmasına karşın xenona ilgi giderek artmaktadır Kimyasal olarak değişmeyen diğer gazlar anestezik değilse, niye xenon anesteziktir? Anesthesiology (2000) 92: 865-8.

Oksijen Teorisi Anestezikler hem proteinler hem membranlarda oksijen transportunu engeller Beyne oksijen sunumunu azaltarak etkili olurlar Beyin oksijen yokluğunu algıladığında iş yükünü azaltır Maoxin Wu ve Huping Hu, 2000

Anestezikler modern tıbbın önemli bir dayanağı haline gelmiştir Anestezikler modern tıbbın önemli bir dayanağı haline gelmiştir...Fakat gerçekte, genel anestezi ile ölüme yaklaşılmaktadır Uykuya neden olan anestezik dozu, öldürücü dozdan çok düşük değildir Anesteziyi emniyetli hale getiren anestezistin becerisidir

Bu konuda uzun bir yol alınmıştır Anestezisiz girişimlerden inhalasyon ajanlarına ve “balans anesteziye” Tehlikeli yöntemlerden emniyetli tekniklere ulaşılmıştır “Nasıl etki ettiği bilinmezken” etki alanları ve mekanizmaları açıklanmaya başlanmıştır

Non-immobilizers Both of these are not anesthetics by definition (as measured by MAC) because they fail to prevent movement in response to stimuli However, Kandel et al. Discovered in 1996 that these compounds (“non-immobilizers”) provide amnesia and can suppress learning Anesth Analg 82: 321-6.