Şizofreninin Biyolojik Belirteçleri Prof Dr Süheyla Ünal

Tepkiye karar verme süreçleri Uyarandan tepkiye Uyarı işleme + Erken seçme Tepki aktivasyon süreçleri Tepkiye karar verme süreçleri U T Doğrudan tepki aktivasyonu

AKTİVASYONUN SEÇİCİ BASKILANMASI Uyarandan tepkiye Şizofrenide; Aktivasyon artışı İnhibisyon azalması AKTİVASYONUN SEÇİCİ BASKILANMASI Uyarı işleme + Erken seçme U T Doğrudan tepki aktivasyonu Tepki aktivasyon süreçleri Tepkiye karar verme süreçleri

Dikkat-Seçme- İnhibisyon İlgisiz uyaranların baskılanması Dinamik filtreleme (Shimamura) Farklı uyaranlar arasındaki çatışmayı/yarışmayı çözümleme Zihinde olanları seçme Negatif priming Sonraki uyaranlara tepki azlığı Selection of task relevant: Inhibition 􀂄 Selection requires inhibition of the irrelevant 􀂄 Dynamic filtering (Shimamura) 􀂄 Not just maintenance: Inhibition 􀂄 Resolves competition from different events 􀂄 Selects what is present in mind 􀂄 Negative priming 􀂄 Slowed response to ignored object on subsequent trial 􀂄 Ignoring is not passive 􀂄 Involves inhibition Prime Probe

Dinamik filtreleme Algının ve eylemin inhibisyonu Eylemin seçilmesi Seçici algı WCST’de perseverasyon Stroop interferensinde artma (İlgisiz uyaranı gözardı edememe)

Beyin aktivitesi Hatalı, sapmış tepkileri (kısmen) hatalı aktivasyonu Çatışmalı aktivasyonu Şüpheli aktivasyonu Saptamaya Monitorize etmeye Değerlendirmeye Hata (ilişkili) pozitif ve negatife ayarlıdır.

Şizofrenide biyolojik belirteçler P50 supresyonu “Startle tepkisi”nin Prepulse Inhibisyonu (PPI) P300 latans artışı Antisakkadik göz hareketleri Continuous Performance Test (CPT) Sözel bellek İşlem belleği

Şizofrenide dikkat sorunu Dikkati sürdürmede Durumun gerektirdiği yere kaydırmada Bölmede

Duyu kapılaması İlgisiz uyaranın baskılanma becerisi Filtreleme

Duyu kapılaması ölçümü Dış uyaranlara karşı beyinde oluşan dalgalar kafatası üzerine konulan elektrodlarla kaydedilir. İlk klik sesinden 500 milsn ya da yarım sn sonra ikinci klik sesi verilir.

Normal işitsel kapılama Normal bireyler ilk klik sesine P50 dalgası ile yanıt verir, ancak ikinci klik sesine %80 daha küçük yanıt verir. P50 Amplitude 2 4 µV Click 1 Click 2

Normal işitsel kapılama 50 100 300 msec 50 100 300 msec Click 1 Click 2

Normal işitsel kapılama

Şizofrenide duyu kapılaması Şizofrenisi olan bireylerde her iki kliğe de aynı düzeyde yanıt görülür. Bu durum “kapılama” nın bozulmuş olduğunu gösterir. Aşırı uyaran yüklenmesi bilişsel parçalanmaya neden olur.

Şizofrenide duyu kapılaması P50 Amplitude 6 µV 4 Click 1 Click 2 2 Normal Controls Schizophrenic Patients

Şizofrenide duyu kapılaması Normal Controls Schizophrenic Patients 2 4 6 Click 2 / Click 1 P50 Ratio 8

P50’nin önemi P50 erken işitsel bilgi işleme süreçlerinde oluşur, bu nedenle daha sonraki süreçleri de etkiler. P50- filtreleme N100-seçici dikkat P300- değerlendirme N100 P300 P50 50 100 300 msec

P50’nin önemi İşitsel filtreleme şizofrenideki duyusal yüklenmeye katkıda bulunabilir. (Braff & Geyer, Archives of Gen. Psychiatry, 47, 1990) P50 baskılama anomalisi aile üyelerinde de saptanabilmektedir. (Freedman et al., Schizophrenia Bulletin, 13, 1987)

Dikkat eğitimi ile P50 değişimi Dezorganize şizofrenik hastalar 1. kliğe dikkatlerini verecek şekilde eğitilirlerse p50 baskılaması kısmen iyileşmektedir. Paranoid şizofrenik hastalar pasif görevlere göre dikkat ödevlerinde daha bozuk p50 baskılaması sergilemişlerdir.

Pasif görev Dikkat yoğunlaştırma Sayma 0.0 0.4 0.8 1.2 1.6 0.0 0.4 0.8 Click 2 / Click 1 K Dez Par F

Anksiyetenin p50’ye etkisi 0.5 1.0 1.5 2 Pasif görev 0.5 1.0 1.5 2 Oral MA Task K Dez Par F K Dez Par F

Nöroleptiklerin P50’ye etkisi Click 1 8 Click 2 P50 Amplitude 6 µV 4 2 Fluphenazine Risperidone Decanoate (n = 17) (n = 5)

“Startle tepkisi”nin Prepulse Inhibisyonu (PPI) Normalde, güçlü ve ani uyarılar bütün organizmada irkilme tepkisine neden olurlar. İrkilme tepkisinin göz kırpma bileşeni yüz kasları üzerine konulan bir elektrod aracılığı ile ölçülebilir.

PPI İrkilme tepkisi İşitsel uyaran Normal Şizofreni İrkilme oluşturan uyarandan 100-500? milisn önce daha zayıf bir uyaran verilirse normal bireylerde irkilme tepkisi inhibe olur. Şizofreni hastalarında bu inhibisyon görülmez.

ERP Beyindeki duyusal, motor ve/veya bilişsel olayları yansıtır. Bilgi işleme süreçleri ile ilgili nöron gruplarının senkronize ve faza kilitli aktivitelerinin bir göstergesidir.

ERP bileşenleri Duyusal bileşenler Hareketle ilişkili potansiyeller Lateralized readiness potential (LRP) Contingent negative variation (CNV) Error-related negativity (ERN) Duyusal bileşenler The early negatives (ERPs and locus of selective attention) The middle latency cognitive components (mismatch negativity of MMN) N200s (or N2)

ERP bileşenleri Geç bilişsel ERP’ler P300, farklı uyarana tepki “frontal” P3, yeni uyarana tepki Yenilik P3, bellekte olmayan uyarana tepki

P300 P300 amplitüdü P300 latansı Uyaranla karşılaşma olasılığı Görev ilişkisi P300 latansı Uyaran değerlendirme süresi P300 50 100 300 msec

Oddball Paradigması şaşırtmalı uyaran dizisi Çeşitli tonlarda, sık yineleyen sesler verilir. Hedef ses, seslerin %20’si olacak şekilde düzenlenir Denek hedef uyaranla karşılaşınca içinden sayar ya da düğmeye basar Hedef ses, çok az sayıda ya da çok sayıda değişik tonda sesi izlerse P300’de azalma olmaz.

Şizofrenide p300 Şizofrenide çalışmaların çoğu işitsel P300 iledir. Şizofrenide oddball paradigmasına verilen P300 yanıtı azalmıştır.

Şizofrenide p300

Şizofrenide p300 Şizofrenili hastaların kontrollere göre daha küçük p300 latansına sahip olmaları, uyarı kaynaklarındaki azalma ile ilişkili olabilir. Frontal ve temporal-parietal gri maddelerdeki azalma Otomatik P300: Frontal korteks Uyarılmış P300: Temporal-parietal

Şizofrenide p300 Çeşitli çalışmalarda negatif belirtiler ile işitsel p300 arasında ilişki saptanmıştır. Pozitif belirtilerle ilişkisi daha azdır. BPRS skorları ile p300 arasında yapılan korelasyonda, daha yüksek düzeyde düşünce bozukluğu gösteren hastalarda daha küçük p300 saptanmıştı.

Şizofrenide p300 Görsel ve işitsel oddball paradigması ile şizofrenili hastalarda yapılan bir çalışmada Pozitif belirtiler azaldıkça, p300 amplitüdü düşmekteydi Düşünce bozukluğundaki düzelme ile işitsel p300 korelasyon gösteriyordu. Ancak görsel p300 iyileşmeden etkilenmemişti.

Şizofrenide p300 İşitsel P300 ve negatif belirtiler arasında negatif korelasyon bulunmakta P300 azalması remisyonda da devam etmekte P300 azalması hastanın biyolojik yakınlarında da saptanmakta

Şizofrenide p300 Hastalık süresine bağlı olarak amplitudde düşme, latansta uzama görülmektedir

İlaca yanıt-P300 Antipsikotik ilaca yanıtı yordamada yararlı olabilir. Sağ temporal ve sağ parietal bölgeden alınan p300’ler ilaca daha az yanıt verirler (respond less well to medication)

N2 – Tepki supresyonu indeksi ERP’de N2 bileşeni çatışma ödevlerinde artış gösterir. (e.g., Kopp et al., yf, 1996)

Aktivasyon-Supresyon NoGo-N2 tepki inhibisyonunu gösterir Kaynağı ACC’dir Uyaranla bağlantılı ERP Correct Go Correct rejections 200 400 600 -10 -5 5 10 15 20

N400 Semantik süreçlerle ilişkilidir. Sağ hemisferde soldan daha uzundur. N400 parahipokampal anterior fusiform girustan kaynaklanır. Deneğin beklentisi ile ters orantılıdır. Semantik olarak düzgün bir cümle daha küçük N400 oluşturur.

ERN- Error Related Negativity Doğru olmayan tepkileri farketme Davranışı monitorize ve optimize etme Uyuşmazlığa tepki Uyuşmayan uyaranlar daha fazla dikkat gerektirirler

ERN- Error-related negativity Hatalı uyarandan 60msn sonra ERN başlar ve 100 ms sonra pik yapar. Bunu hatanın bilişsel açıdan değerlendirildiğini ve güncellendiğini gösteren pozitif bir pik izler.

ERN Hata-Uyuşmazlık monitorizasyonu için indeks ERP TO ERRORS ERP TO NON-ERRORS DIFFERENCE ERP R Fz ERN

Hata monitorizasyon/Farkındalık ERN & PE Antisakkadik görev

Hata monitorizasyon/Farkındalık ERN & PE ERP TO ERRORS ERP TO NON-ERRORS DIFFERENCE ERP Pz PE R

ERN Kaynağı ACC’dir Flanker task Compatible: < < < > < < < Incompatible: > > > > > > >

ACC:Denetleyici dikkat sistemi Dopaminerjik pekiştirme-öğrenme modeline göre ERN ACC’ye gelen dopaminerjik girdilerin azalmasıyla oluşur. ERN, daha yüksek düzeyde tonik DA aktivitesini öngörerek DA girdilerinde daha büyük fazik azalmaya neden olur. Böylece daha büyük bir ERN oluşur. (Holroyd & Coles, 2002)

ERN- Şizofreni Hata oluştuktan sonra da, düzeltildikten sonra da negativite oluşur. ERN hallüsinasyonların şiddeti ile ilişkili bulunmuştur. Bu durum monitorizasyonun başarısızlığını göstermektedir. Arrow Flanker Task ← ← → ← ← Ridderinkhof, Nieuwenhuis, Bashore, 2003

Sakkadik göz hareketleri

Göz hareketleri-Şizofreni Sarkaç hareketlerini izleyen tarayıcı göz hareketleri sırasında beklenen sakkadik hareket intruzyona uğrar. Uygun uyaran karşısında sakkadik hareketlerin inhibe edilmesinde ve bilinen uyarıya karşı sakkadik hareketlerin oluşmasında sorun vardır.

Göz hareketleri-Şizofreni Şizofren hastalarda hızlı göz hareketleri daha hızlanmıştır. target normal subject Scz subject

Göz hareketleri-Şizofreni Şizofren hastalarda hızlı göz hareketleri daha hızlanmıştır. target normal subject Scz subject

CPT- Süreklilik performansı testi Dikkatin odaklanmasını ve sürdürülmesini ölçen bir testtir. Deneğe görsel bir uyaran verilir ve her hedef uyaran geldiğinde düğmeye basması istenir. Şizofrenide seri halde kısa aralıklarla verilen uyarılardan hedef uyaranı saptama bozukluğu oluşur.

Enferans direnci, uygunsuz cevabın inhibisyonu İz sürme (Trail making) testi Stroop testi Yap- yapma işlemi Alternan Diziler Testi (Luria)

Sözel bellek Deneklerin sözcük listesindeki 16 sözcüğü 5 uygulamada öğrenmesi istenir. Bozukluğu bilginin kodlanması ve organizasyonundaki bozukluğa işaret eder.

İşlem belleği O anki etkinlik için gereken bilgilerin zihinde tutulması, on-line bellek Deneklere karışık harf ve rakamlar verilir. Rakamları artan sırayla, harflere alfabetik sırayla yeniden düzenlemesi istenir.