1 Astım ve Atopik Yürüyüş Kıbrıs Dr. Haluk Çokuğraş İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

2 ALLERJİK YÜRÜYÜŞ

3 Çocuklarda ve ergenlerde doktor tanısı almış allerjik durumların insidans ve prevelansı

4 Çocuklarda ve ergenlerde doktor tanısı almış allerjik durumları insidans ve prevelansı Çocuklarda sıklıkla başlangıçtan itibaren çoklu allerjik durum var. İlk 18 yaşta doktor tanılı allerjik durum prevelansı

Çoklu allerjik hastalığı olan çocuklarda muhtemelen “farklı” allerjik yürüyüş varyantları var. Bunların içerisinde, atopik ekzema ile başlayıp, astım ve sonra da allerjik rinitle süren tip, en sık görülendir. 5 Punekar CEA 2009;39: 1889

6

7 Atopik ailelerden doğan 100 çocuk 22 yıl izlendiğinde... Rhodes HL, et al.Am J Respir Clin Care Med 2002;165: yıl 22.yıl AD: %20 %5 AR: %3 %15 Astım için ilk yaş içerisindeki besin duyarlılığı (odds r: 12.3), inhalan allerjen duyarlılığından (odds r: 4.6) daha önemli bir risk faktörü.

ARIA Persistan AR’li hastalar astım; astımlı hastalar AR açısından değerlendirilmeli 3- Üst ve alt havayolları birlikte tedavi edilmeli, ilaç güvenliği ve maliyet dikkate alınmalıdır.

Allerjik Astım ile AR İlişkisi AR’li hastaların bir kısmı polen mevsiminde astım semptomları gösterir. Rinit ve astımda mukoza benzer bir yapıdadır. Her ikisinde de inflamasyon vardır. Nazal mukozadaki allerjik uyarılar alt havayollarındaki inflamatuar süreci tetikler. Çocuklarda AR için yapılan allerjen spesifik IT astım gelişimini engelleyebilir.

Astımlı hastaların % 80’i A.Rinitlidir … Leynaert et al 2000 Asthma Rhinitis Rhinitis + asthma

Atopik Dermatit: Allerjik yürüyüşün ilk adımı olabilir. AD’lilerin %75- 80’inde allerjik rinit; %50’sinden fazlasında astım gelişiyor. Leung DY - J Allergy Clin Immunol - 01-DEC-2003; 112(6 Suppl): S117 Spergel J Allergy Clin Immunology 2003; 112 (6 Suppl): S

AD Histolojisi Filaggrin geni, deriyi nemli tutan ve mikroorganizmalara karşı koruyan profilaggrin proteinini kodlar Astımda olduğu gibi, deride de IgE-allerjen birleşmesi sonucunda mast hücre degranülasyonu sonucunda ödem ve diğer deri lezyonları oluşur. 1q21.3

Filaggrin geni - FLG 1q21 kromozomu üzerindeki Epidermal Differentiation Complex (EDC) te lokalizedir. - İşlevi: keratin filamentlerinin birleşerek  stratum corneumun formasyonunun sağlanması  derinin bariyer fonksiyonunun sürdürülmesi - İchtyosis, AD ve psoriasis ile ilişkili

OR non atopik ekzema FİLAGGRİN MUTASYONU VR ATOPİK YÜRÜYÜŞTEKİ FENOTİPLERLE İLİŞKİSİ Marenholz JACI 2006; 118: 866 OR atopik ekzema OR ekzema ve astım birlikteliği OR ekzema ve allerjik rinit birlikteliği 7 – 6 – 5 – 4 – 3 – 2 – 1 – p= p= p=

ekzemalı çocukta filaggrin mutasyonu Ekzemalı çocuklarda filaggrin kodlayan gende mutasyon varlığında AD sonrası astım ve allerjik rinit sıklığı artıyor. Mutasyonun sıklığı %11. Marenholz I. J Allergy Clin Immunol 2006;118(4):866-71

J Allergy Clin Immunol, 2008, 121, To investigate the role of 5 common FLG null mutations in childhood AD - n = 811 children in UK (non-selected group) - Prevalence of AD = 24% - CONCLUSION: FLG mutations are significantly associated with mild-to-moderate atopic eczema in childhood, with a recessive pattern of inheritance and respiratory allergies.

Filaggrin mutations, atopic eczema, hay fever, and asthma in children. Weidinger S Weidinger S 1, O'Sullivan M, Illig T, Baurecht H, Depner M, Rodriguez E, Ruether A, Klopp N, Vogelberg C, Weiland SK, McLean WH, von Mutius E, Irvine AD,Kabesch M.O'Sullivan MIllig TBaurecht HDepner MRodriguez ERuether AKlopp NVogelberg CWeiland SKMcLean WHvon Mutius EIrvine ADKabesch M J Allergy Clin Immunol.J Allergy Clin Immunol May;121(5): e1. doi: /j.jaci Epub 2008 Apr 8. Association analysis of the 2 common FLG-null mutations R501X and 2282del4 and 3 recently identified rare FLG variants (R2447X, S3247X, 3702delG) was performed on our cross- sectional population of German children (n = 3099) recruited as part of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood II in Munich (n = 1159) and Dresden (n = 1940). RESULTS: FLG variants increased the risk for eczema more than 3-fold (odds ratio [OR], 3.12; 95% CI, ; P = 2.5 x 10(-14); population-attributable risk, 13.5%). Independent of eczema, FLG mutations conferred a substantial risk for allergic rhinitis (OR, 2.64; 95% CI, ; P = 2.5 x 10(-6); population-attributable risk, 10.8%). Nasal biopsies demonstrated strong filaggrin expression in the cornified epithelium of the nasal vestibular lining, but not the transitional and respiratory nasal epithelia. In contrast, the association with asthma (OR, 1.79; 95% CI, ; P =.0048) was restricted to asthma occurring in the context of eczema, and there was a strong association with the complex phenotype eczema plus asthma (OR, 3.49; 95% CI, ; P = 1.0 x 10(-5)). CONCLUSION: Our results suggest that FLG mutations are key organ specific factors predominantly affecting the development of eczema and confer significant risks of allergic sensitization and allergic rhinitis as well as asthma in the context of eczema. 17 FLG varyantları AD riskini en az 3 kez artırıyor. Ekzemadan bağımsız olarak AR için ek bir risk oluşturuyor. Astım ile ilişkili olan bir ekzema fenotipi de var.

J Allergy Clin Immunol Dec;120(6): J Allergy Clin Immunol. Filaggrin mutations confer susceptibility to atopic dermatitis but not to asthma. Rogers AJ 1, Celedón JC, Lasky-Su JA, Weiss ST, Raby BA. Rogers AJCeledón JCLasky-Su JAWeiss STRaby BA Author information Abstract BACKGROUND: Loss-of-function mutations in the filaggrin gene (FLG) have been strongly associated with atopic dermatitis and allergic phenotypes in multiple populations. The role of these mutations in the development of asthma is less clear, particularly in patients who do not have coincident atopic dermatitis. OBJECTIVE: To determine whether FLG mutations are associated with asthma or asthma-related intermediate phenotypes. METHODS: We genotyped 2 loss-of-function FLG mutations (R501X and 2282del4) in white children (age 5-12 years) with mild to moderate asthma in the Childhood Asthma Management Program. We assessed the relationship of these mutations to asthma and allergy-related phenotypes in children with and without atopic dermatitis using both population-based and family-based tests of association. RESULTS: Nearly 1/3 (185/646) of the participating children had atopic dermatitis. Although strong associations were observed between FLG mutations and atopic dermatitis (odds ratio, 2.4; P = 7.6 x 10(-5)) and between the mutations and total serum IgE level (P =.009 in the atopic dermatitis cohort), no association was noted with either asthma or asthma-related phenotypes, including FEV(1), FEV(1)/forced vital capacity, and methacholine PC(20) (P >.1 for all tests). CONCLUSION: Although FLG loss-of-function mutations are consistently associated with atopic dermatitis and other allergic phenotypes, these mutations do not appear to influence either susceptibility to asthma or asthma severity phenotypes. CLINICAL IMPLICATIONS: Filaggrin mutations that predispose to atopic dermatitis do not modulate the asthma phenotype. 18 Çocukların 1/3ü (185/646) AD’li. FLG mutasyonları ile AD arasında ve, (odds ratio, 2.4; P = 7.6 x 10(-5)) mutasyonlar ile yüksek IgE değerleri arasında kuvvetli bir ilişki varsa da, astım ve ya astımla ilişkili fenotipler arasında bir ilişki bulunamamış KLINIK ÖNEMI: Filaggrin mutasyonları AD’ye eğilimi artırırken astım fenotipleri ile ilişkisiz.

Filaggrin Gene Defects Are Independent Risk Factors for Atopic Asthma in a Polish Population: A Study in ECAP Cohort Joanna Ponińska et al 2011 DOI: /journal.pone del4 and R501X were typed among 3,802 participants of the Epidemiology of Allergic Diseases in Poland (ECAP) survey, a cross- sectional population-based study using ECRHS II and ISAAC questionnaires, and ambulatory examination. In a Polish population FLG 2282del4 and R501X carriage increases risk for development of AD and atopic asthma (also in the absence of AD or history thereof). This suggests that interventions aimed at restoring epidermal barrier may have a general role in asthma prophylaxis/treatment. 19 Polonya’da 3802 çocukta yapılan bir çalışmada: FLG 2282del4 ve R501X taşıyıcılığı AD ve atopik astım (AD olmasa bile) riskini artırıyor. Epitelyal bariyerin sağlamlığının astım profilaksisinde yeri var.

20 AD-Solunum yolu allerjisi... Atopik dermatitli çocukların yarısında astım, 2/3’ünde allerjik rinit gelişiyor. Risk faktörleri: İlk yılda akar ve yumurta duyarlılaşması, uzun süreli besin allerjisi belirtileri ve erken ekzema Spergel JM J Allergy Clin Immunol 2003;112(6 suppl): Lauener R. Ther Umsch. 2001;58(5):262-5

21 AD ve astım sıklığı İnek sütü ve yumurta allerjisi ile birlikte olan AD, astım ve AR için daha büyük risk. Yaşamın ilk 2 yılında AD varsa sonraki yıllarda astım olasılığı %50. (PRACTALL uzlaşı raporu) Akdiş C. JACI 2006;118: Akdiş C. Allergy 2006;61; Kulig M. JACI 1999;103; Burks AW J Pediatrics 1998;113:447-51

22 Martinez Kriterleri : HIŞILTI İLE BİRLİKTE MAJÖR KRİTERLER Ailede doktor tanısı almış astımlı birey Çocukta doktor tanısı almış ekzema MİNÖR KRİTERLER Çocukta besin allerjisi (süt-yumurta) Soğuk algınlığı olmadan hışıltı > % 4 ya fazla Eozinofili Castro Rodriguez JA et al. AJRCCM 2000;162:

IgENon-IgE Deri Ürtiker Anjioödem Atopik dermatit Solunum Ses kısıklığı Rinit Astım Sindirim Kusma İshal-kabız Ağrı Anaflaksi İSA’da Semptomlar 23

24 İnek sütü allerjisi prognozu 1749 bebek izlenmiş RAST, SPT ve açık uyarı ile 39 bebekte İSA Düzelme: 1.yıl sonunda %56 2.yıl sonunda %77 3.yıl sonunda %87 HostA, Halken S. Allergy 45:587-96,1990

25 İSA’da düzelme (15 yıllık izlem) 1.yıl: %56 2.yıl: %77 3.yıl: %87 5.yıl: %92 10.yıl: %95 15.yıl: %97 Host A, Halken S Pediatr Allergy Clin Immunol 2002:13 (suppl 15):25-8. Birinci yıl sonunda ve daha sonra 3 yaşına dek 6 ayda bir, 15 yaşına dek yılda bir inek sütü uyarısı

26 İSA olan çocuklarda %41 astım, %31 rinokonjunktuvit gelişmiş başka besin allerjileri çıkmış İSİ olanlarda prognoz iyi seyretmiş.

27 Astım Fenotipleri : Geçici erken hışıltı Bebeklik döneminde ve/veya erken okul çağında nonatopik hışıltısı IgE aracılıklı hışıltı/astım Kuvvetli kişisel ve ailesel atopi öyküsü olan çocuklarda hışıltının devam etme eğilimi artmaktadır. Erken geçiciNonatopik Atopik Astım

Erken Başlangıç Nötrofilik Allerjik Astım (hafif-ağır) Allerjik Astım (hafif-ağır) Allerjik bronko pulmoner mikozis Allerjik bronko pulmoner mikozis Geç başlangıç, kadın Eozinofili az Geç başlangıç, kadın Eozinofili az Geç başlangıç Aspirin duyarlılığı± Geç başlangıç Aspirin duyarlılığı± Eozinofilik Obez

British 1958 asthma and wheezing study 50% 18% 10% 27% % of asthma attacks in the previous year UK cohort of subjects followed from birth until 33 yrs Strachan, BMJ 1996;312; children who had wheezing before the age of 7 yrs

The New Zealand asthma study Cohort study of 1037 unselected subjects from age 9 to 26 yrs 15% 12% 9% 21% 28% Sears, NEJM 2003;349: % Female sex Smoking Early age of onset Atopy BHR

Prevalence of current wheeze in children with any wheezing episode at school age stratified for atopy at school age Non-atopic Atopic No difference Illi, Lancet 2006;368:763 German Multicenter Allergy Study 815 unselected newborns and 499 at high risk of atopy followed from birth to 13 yrs 46% 10%

32 Gebelikte 3.trimesterde ve laktasyonda: inek sütü, yumurta, fıstık Bebekte: 1 yıl inek sütü 2 yıl yumurta 3 yıl fıstık, balık 165 atopi riski yüksek gebede besin kısıtlaması: Zeiger RS et al. JACI,1995

33 Besin allerjisi Süt duyarlılığı 2.yılda: 7.yılda: azaldı değişmedi !! Sonuçlar: Besin allerjisi AR Astım Akciğer fonksiyon testleri Besin ve aeroallerjen duyarlığı Sp-IgE Nazal eozinofili

34 İlk 6 ayda probiyotik kullanımı atopi insidansını (AD) 4 yaşa dek azaltmıştır. Ancak, Total IgE Sp-RAST Prick deri testi etkisiz Astım üzerine etkisi ? Kalliomaki M.Lancet 2001 Kalliomaki M. Lancet 2003 Probiyotik kullanımı

35 Cetirizin Risk grubunda astım gelişimini engelleyebilir mi? Tüm çocuklarda değil ancak çim poleni ve akar allerjisi olanlarda astımı azalttı ETAC study group. Ped Allergy Immunol 1998 Atopik dermatitli çocukta H1 blokerleri astımı önler mi?

36 Prevention of Early Asthma in Kids <3 yaş, 285 yüksek riskli çocuk, düşük doz inhale steroid (2 yıl) Randomize, plasebo kontrollu “2-3 yaşlarında başlanan ICS hastalığın doğal seyrini değiştirmiyor" “Tedavi kesildikten 1 yıl sonra, ICS alan ve almayanlar arasında hastalığın ağırlığı, atak sıklığı ve SFT açısından fark yok." Guilbert TW, et al. N Eng J Med 2006;354: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2006, 17:36

37 START N:7000 hasta (6-60 yaş), 31 ülke Çocuklar 5-15 yaş. (N:3000) Son 2 yılda tanı almış hafif persistan astımlılarda 200 ve 400 mcg/gün budesonide tedavisi (3 yıl) Randomize, plasebo kontrollu. Rauwels RA et al. Lancet 2003;361(9363):1071-6

38 START Erken inhale steroid kullanımı Ağır astım atağı riskini (%44), Acil hastane başvurularını (%67), Hastanede kalış süresini (%69) Okul günü kaybını (%37) azaltıyor. Uzun süreli etkileri ??? Rauwels RA et al. Lancet 2003;361(9363):1071-6

39 PAT (Preventive Allergy Treatment) Amaç: SIT, polene duyarlı astımı olmayan çocuklarda astım gelişimini engelliyebilir mi? Süre: 3 yıl Yöntem: randomize 208 çocuk 3 yılın sonunda: -92 çocuk kontrol grupta -97 çocuk SIT aldı Moller et al. JACI, 2002

40 Allerjik yürüyüşü önlemede olası stratejiler... Beslenme biçimi Çevresel yükün azaltılması Daha etkin immunoterapi İlaçlar Gen tedavisi “Yaşam” biçimi???

DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TŞEKKÜRLER 41