Atopik Dermatit 2006 American Academy of Allergy, Asthma and Immunology and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology DOI: /j x Dr. Cem Becerir

Kronik İnflamatuar Kaşıntılı Cilt hastalığı Endüstrileşmiş ülkelerde çok sayıda çocuk ve erişkini etkilemektedir.

11 yaşındaki çocuklarda yapılan 12 aylık bir çalışmada ( Global International Study of Asthma and Allergies in Childhood ) prevelansı Kuzey Avrupa’da %1-%20 arasında bulunmuştur. Çocukların %45 inde A.D ilk atağı hayatın ilk 6 ayında olmaktadır. Etkilenen bireylerin % 60’ında hayatın ilk yılında; en az % 85’inde 5 yaşından önce ilk atak olmaktadır.

İlk atağı 2 yaşından önce geçirenlerin % 20’sinde hastalık persistan seyretmekte % 17’sinde ise 7 yaşına kadar intermittan semptomlar görülmekte AD olan erişkinlerin sadece % 16.8’inde ilk atak ergenlik sonrasında olmaktadır.

Klinik Yaşla değişmekte… İnfantlar tipik olarak boyun,alın,saçlı derideki kaşıntılı eritomatöz papüller ve veziküller ile gelmekte Çocukluk fazı 2 yaş ile puberte arasında… İnfantlardakinden daha az eksüdatif lezyonu olmakla birlikte daha çok likenifiye papül ve plak görülmektedir. (Daha çok kronik hastalıkta görüldüğü gibi eller,ayaklar,dizler,dirsekler,antekubital ve popliteal alanlarda)

Erişkin fazı pubertada başlayıp ergenlik döneminde devam etmektedir. Lezyonlar daha çok fleksural alanlarda,yüz ve boyunda,üst kol ve bacaklarda,eller,ayaklar,parmaklar ve baş parmağın dorsal yüzünde olmaktadır. Döküntü kuru pullanan eritomatöz plak ve papüllerle ve geniş likenifiye plaklarla karakterizedir

Genetik ve diğer risk faktörleri: Ailesel atopi çocuklardaki AD nin erken görülmesi ve kliniği ile ilişkilidir. Genetik faktörlerde etkilidir. 3q21 1q21,17q25, 20p, 16q, 5q31

Genetik dışında…. 4 ay anne sütü ile beslenmenin AD i azalttığı ileri sürülmüştür. Ancak bu etkinin 3 yaşından sonra kaybolduğu düşünülmektedir. Çevresel faktörlerde AD gelişiminde rol oynamaktadır. Astıma zıt olarak pasif sigara içimi AD de etkili değildir. Aeroallerjenlere maruziyet AD gelişme riskini arttırmaktadır.Ek olarak bunlar erişkinlerde tetik rolü üstlenmektedir.

İnek sütü ve yumurta gibi besin allerjisi,infantil AD ve bunun ciddiyeti ile ilişkilidir. Besin allerjisi aynı zamanda çocukluk çağında semptomların gelişmesinde de önemlidir. AD semptomlarının persistan olmasında bir diğer risk faktörü de infant dönemde hastalığın ciddiyetindedir.

AD olan çocuklar allerjik rinit ve astım açısından yüksek riske sahiptir. Hayatın ilk 2 yılında AD olanların % 50’sinde ileriki yıllarda astım gelişmektedir. Mekanizması bilinmemekle birlikte genetik çevresel ve duyarlılaşmanın birlikte etkili olduğu düşünülmektedir. Çocukta ailesel atopi hikayesi,erken AD ve duyarlılaşma sonucunda astım beklenebilir.

Immunopatoloji AD patofizyolojisinde çeşitli genlerin etkileşimi ve ürünleri,çevre koşulları,infeksiyon ajanları,cilt bariyer fonksiyonunda defekt,ve immunolojik faktörler vardır. T lenf. aktivasyonu….dendritik hücreler ….makrofajlar….keratinositler….mast hücreleri…ve eozinofiller…ciltteki inflamasyonda sorumludurlar.

Klinik olarak etkilenmeyen deri de normal değildir. Sıklıkla kuru ve normal sağlıklı deriye göre daha hassastır. Mikroskobik çalışmalar perivasküler T hücre infiltrasyonu göstermektedir.

Akut cilt lezyonları: Kaşıntılı,eritomatöz papüller (ciddi eksudasyon) seklindedir. Akut AD de aktive memory T hücrelerinde CD41 infiltrasyonu görülmektedir. Antijen sunan hücreler;(langerhans hücreleri,dendritik hücreler,makrofajlar,)lezyonda görülürken,lezyonsuz bölgelerde IgE molekülleri ve mast hücre degranülasyonları da görülmektedir.

Kronik AD de cilt lezyonları kronik inflamasyon nedenli remodeling şeklindedir: Kalınlaşmış plaklarla birlikte artmış likenifikasyon,artmış kollajen birikimi ve kuru fibrotik papüller. Cilt infiltrasyonunda makrofajlar hakimdir. Eozinofillerde inflamasyonda esas sorumludur. T hücreleride akut AD den daha az olmakla birlikte mevcuttur.

Sitokin ve kemokinler AD deki cilt lezyonları lokal proinflamatuar sitokin ve kemokinler tarafindan organize edilmektedir. TNF-alfa ve IL-1 gibi sitokinler vasküler endoteldeki reseptörlere bağlanmakta hücresel sinyalleri aktive etmektedir. Bu da zinciri başlatmaktadır.

Bir kez inflamatuar hücreler infiltre oldu mu kemoatraktan sitokinler ve kemokinler oluşmakta ve kemotaktik gradient başlamaktadır. Bu molaküller AD de inflamatuar infiltrasyonda ana rolü oynamaktadırlar.

Akut AD ilk atağı TH-2 hücrelerinin ürettiği sitokinlerin üretimi ile ilgilidir.Özellikle IL-4 ve IL13 düzeyleri yüksektir.Bunlar ilk fazda yükselirken IL-5 kronik formda daha yüksektir. GM-CSF nin artmış üretimi monositlerin apopitozunu inhibe etmektedir.Bu da durumun kronikliğini devam ettirmektedir.

Kronik AD de TH-1 den IL-12 ve IL-18,remodeling ile ilgili olarak IL-11 ve TGF-B1 gibi sitokinler de salınmaktadır. Kemokinlerin artmış expresyonu (monosit kemoatraktan protein-4,eotaksin,RANTES) makrofaj,eozinofil ve T hücrelerinin akut ve kronik AD de cilt lezyonlarında infiltrasyonunu devam ettirmektedir. CCL27, CutaneousT cell–attracting chemokine T hücrelerini cilde çekmektedir.

IgE ve IgE reseptörleri % 80 erişkin hastada, Artmış serum IgE düzeyleri (>150 kU/L), aeroallergen ve gıda allergenlerine karşı duyarlılık,ve veya allerjik rinit ve astım birlikteliği mevcuttur % 20 erişkin hastada normal serum IgE düzeyleri, bu subtipi AD genellikle geç dönemde görülmekte (>20 yaş) ve inhaler veya gıda allerjenlerine karşı IgE duyarlılığı gelişmemektedir.

Bu hastalardan bazılarında mikrobiyal antijenlere karşı, Staphylococcus aureus enterotoxini, Candida albicans Malassezia sympodialis (Pityrosporum ovale) karşı IgE duyarlılaşması olmaktadır. Bu hastalardan bazılarında pozitif atopy patch test (APT) görülmektedir.

Ciltte bariyer disfonksiyonu AD kuru cilt ile karakterizedir.Lezyon olmayan deriyi de kapsamaktadır ve transepidermal sıvı kaybına bağlıdır. Stratum corneumda pH değişikliği mevcuttur ve ciltteki lipit metabolizmasını zayıflatmaktadır. Stratum corneumdaki kimotriptik enzimin aşırı expresyonu da epidermal bariyerdeki yıkımı devam ettirmektedir. Bu irritan ve allergenlerin penetrasyonunu kolaylaştıracak,inflamatuar tetiği çekecek,kutanöz hiperaktiviteye devam ettirecektir.

AD anahtar hücreler T hücreleri…bu hücrelerin eksikliğinde serum IgE seviyelerinde ve ekzomatöz cilt lezyonlarında artış mevcuttur ki kemik iliği transplantasyonu sonucunda bunlar düzelmektedir. Hayvan modellerinde T hücrelerinin yokluğunda ekzamatöz döküntüler görülmemektedir. Ek olarak topikal kalsinörin inhibitörleri ile tedavi(spesifik olarak aktive T hücrelerini hedef almaktadır.)cilt döküntülerini belirgin azaltmaktadır.

Dendritik hücreler…..cilt lezyonlarında iki tipi bulunmaktadır.LC ve IDEC Diğer inflamatuar cilt lezyonlarına zıt olarak allerjik kontakt dermatit ve psöriazis gibi çok az plazmositoid DC (viral infeksiyonlara karsı major rol oynayan) epidermal cilt lezyonlarında mevcuttur. Keratinositler Eosinofiller

Tetikleyiciler Stres mekanizması??? nöroimminolojik faktörlerle ilişki??(nöropeptitler gibi) Allerjenler gıda(özellikle yumurta,süt,buğday,soya,fıstık) Spesifik T hücreleri ciltte kolonizedir.Dolayısıyla direk temas da ekzemayı arttırıcı rol oynayabilir. > 3 yaş gıda allerjisi sıklığı azalmakta,inhaler allerjenlere duyarlılık artmaktadır.

Mikroorganizmalar: Çoğu hasta S.Aureus ile kolonizedir (bu hastalarda bakteriyel enfeksiyonun tedavisi cilt lezyonlarını azaltmaktadır. S.Aureus toksinleri süperantijen şeklinde etki etmekte ve T hüc. İle makrofajları stimüle etmektedir. Çoğu hastada spesifik IgE,süperantijenlere karşı oluşmaktadır ve bu cilt lezyonlarının ciddiyeti ile de koreledir. Süperantijenlerin oluşumu aynı zamanda steroid direncini artırmaktadır.

Bu hastalarda ciltte aynı zamanda antimikrobial peptitlerde de değişiklik saptanmıştır (bakteri,mantar ve virüslerin bağlanmasını etkilemektedir) HSV ve Su çiçeği ile yaygın enfeksiyona eğilimlidirler. Viral enfeksiyonun ciddiyeti atopinin ciddiyeti ile ilişkilidir. Malassezia cinsi mantarlarla fırsatçı enfeksiyonlarda artış mevcuttur Otoantijenler Irritan faktörler.

tanı

Ayırıcı tanı En önemlisi…egzemanın diğer formlarıdır. Özellikle kombinasyon formları(atopik,kontakt,irritatif formların birlikteliği) El ve ayaklardaki atopik egzema,psöriazis ve tinea enfeksiyonlarından ayrılmalıdır. Scabies her zaman göz önünde bulundurulmalıdır.

Tanı koyma Atopik dermatiti ortaya çıkaran faktörlerin araştırılması, Öykü, spesifik deri ve kan testleri, Hastalığın derecesine göre uyarı testleri Şüphelenilen faktörlerin araştırılması

Gıdalar: Atopik dermatit hastaları için genel kabul görmüş bir diyet yoktur.Vakalara göre ve gıda hipersensitivitesine göre ayarlanır. Spesifik IgE ölçümü her yaşta gıda duyarlılığı için kullanılabilir. Tanıda sensitivitesi ve spesifitesi değişik gıdalara,ölçüm sistemlerine ve yaş gruplarına göre değişmektedir. Altın standart deri uyarı testidir. Diğer testler;lenfosit sitotoksisite testi,bazofil degranülasyon testi,serum IgG ve subgrublarının ölçümü Kullanılmamalı Tüm bu testler uzman bilgisi ve gözlemi gerektirmektedir

Standardize,klinisyen gözlemindeki gıda uyarı testi en doğru tanı aracıdır.Bununla birlikte hastalarda testten 24 saat sonrasına kadar reaksiyon gelişebileceği unutulmamalıdır. Negatif testte deri ertesi gün tekrar değerlendirilmeli,pozitif testte hasta için eğitim programı düzenlenmelidir.

İnhaler allerji İnhaler allerjenlere duyarlılık AD de sıkça görülmektedir. İnhalasyon,direkt temas etki yollarıdır. En önemli allerjenler ev tozu akarları,hayvan tüyleri ve polenlerdir.

Kontakt allerji A.D de temas sonrası duyarlılaşma özellikle topikal tedavilerde sıkça görülmektedir.(özellikle erişkinde) Tedaviye rağmen egzemanın kötüleşmesinde bu olasılık akılda tutulmalıdır.

Tedavi Temel tedavi: Optimal deri bakımı, Deri bariyer defektini düzeltmek için düzenli nemlendirici kullanılması ve derinin hidrasyonu, Spesifik ve non spesifik tetikleyici faktörlerin tanınması ve uzak durulması

Non spesifik irritanlar;irritan sentetik veya yünlü giysiler,sabunlar,sıcak su Suyla temas minimalize edilmeli,ılık su kullanılmalı pH arasındaki temizleyiciler cilt için kullanılmalıdır. İleri tedavi multipl terapötik ajanların kullanıldığı bir basamak tedavisini kapsamaktadır.

Topikal tedavi Nemlendiriciler; deri bariyerindeki disfonksiyon sonucu transepidermal sıvı kaybına bağlı ciltte kuruma,kaşıntı ve inflamasyon oluşmaktadır. Düzenli kullanım ve derinin hidrasyonu önemli ve AD de ana tedavi metodudur. Aktif inflamatuar cilt lezyonu olmasa bile devamlı kullanılmalıdır.

Değişik nemlendiriciler olması nedeniyle,ilacı seçerken kriterimiz,kişinin deri durumu,mevsimsel ve iklimsel koşullardır, Su bazlı veya yağ bazlı emulsiyonlar deri bariyer fonksiyonlarını desteklemektedirler. Polidocanol içeren nemlendiriciler kaşıntı semptomlarının azaltılmasında etkilidirler. Üre eklenmiş topikal preparatlar cilt hidrasyonunda,salisilik asid eklenmiş preparatlar kronik hiperkeratotik lezyonlarda etkilidir.

Topikal steroidler: Akut alevlenmelerde önemlidirler. Doz azaltımı veya daha az potent bir preparatla devam eden daha potent bir steroidin intermittan kullanım devamlı kullanım kadar etkilidir. Son bilgiler çocuklarda ve erişkinlerde kortikosteroidin (fluticasone) etkilenmemiş deride haftada iki defa kullanımının alevlenmeleri önlediği yönündedir.

Anti inflamatuar etkisi yanında,topikal steroid tedavisi derideki S.Aureus kolonizasyonunu azaltmaktadır. Topikal preparatlar akut egzamatöz lezyonların kısa süreli tedavisinde günde iki seferden fazla kullanılmamalıdır. Sadece düşük veya orta derecede güçlü preparatlar genital bölgede ve yüzde kullanılmalıdır. Çocuklarda da sadece düşük veya orta derecede güçlü preparatlar kullanılmalıdır.

Genel kural akut alevlenmelerde steroidin nemlendiricilerle birlikte kullanılmasıdır.

Topikal kalsinörin inhibitörleri, Pimecrolimus ve Tacrolimus steroidden bağımsız antiinflamatuar topikal tedaviye olanak vermektedir. İki molekülde immunomodülatuar aktiviteye sahiptir. Amerika ve Avrupa’da pimecrolimus krem (1%) ve tacrolimus ointment (0.03%) 2 yaş üzerinde kullanılmaktadır. Tacrolimus ointment (0.1%) sadece erişkinlerde kullanılmaktadır.

Tacrolimus ointment (0.1%) in anti inflamatuar etkisi orta güçteki steroid ile benzerdir. 1% pimecrolimus krem daha az aktiftir. En sık görülen yan etkisi deride yanma hissidir. Tolerabilite açısından 1% pimecrolimus(elidel), tacrolimustan(protopic) daha iyidir.

TCI ile tedavide deride atrofi riski yoktur. Hassas bölgelerde yüz ve intertriginöz bölge gibi iyi bir alternatiftir.

Topikal antimikrobiyal terapi: sağlam deri de dahil olmak üzere S.aureus kolonizasyonu mevcuttur.Toksinleri superantijen gibi davranmaktadır. Topikal antiseptikler(triclosan (2,4,4-trichloro-2- hydroxydiphenylether) veya chlorhexidine düşük rezistans ve allerjik yapısıyla avantajlıdırlar. Nemlendiricilerle veya ıslak sargı terapisinin parçası olarak kullanılabilirler. Topikal triclosan deri kolonizasyonunu ve deri semptomlarını azaltmada etkilidir. İrritatif,fotoallerjik,fototoksik,mutajenik veya kardiyojenik etkisi yoktur.

Gümüşlenmiş giysiler ve ipek kullanımı da deri kolonizasyonunu ve egzema ciddiyetini azaltmakla birlikte halen araştırma safhasındadır. Topikal steroide topikal antimikrobik eklenmesi etkiyi daha da arttırmaktadır. Ciltteki bariyer disfonksiyonu nedeniyle AD hastaları tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar ve süperenfeksiyonlar açısından artmış riske sahiptirler. Eritromisin ve fusidic asidin avrupa da yaygın kullanımına rağmen eritromisin direnci nedeniyle tedavi fusidic asit yönüne kaymaktadır.

Sistemik tedavi Antimikrobiyal tedavi: –Sekonder enfeksiyonlarda endike(s.aureus) 2.veya 3. kuşak sefalosporinler, semisentetik penisilinler 7-10 gün –HSV infeksiyonu (ekzema herpetikum) atopik dermatitin ciddi ve hayatı tehdit edici bir komplikasyonu olarak ortaya çıkabilir, sistemik antiviral tedavi verilmesi gerekebilir asiklovir, valosiklovir –Son veriler fungal kolonizasyonun patojenik öneminin vurgulamakta. Atopik dermatidin sistemik veya topikal ketakanozol ile tedavisinin etkinliği ile ilgili veriler çelişkili, seçilmiş vakalarda yararlı olduğu düşünülüyor ancak daha ileri çalışmalar gerekli.

Sistemik tedavi Sistemik kortikosteroid –Farklı cilt lezyonlarında oral steroidler yaygın kullanıyor ancak atopik dermatitli hastalarla yapılmış çok az çalışma var –Oral streoid kesildikten sonra relaps sık görülmekte –Uzun süreli kullanımında bir çok yan etkisinin olduğu iyi biliniyor –Akut alevlenmelerde kısa süreli sistemik steroid kullanılabilir ancak çocuklarda uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır

Sistemik tedavi Siklosporin A –Bir çok klinik çalışma siklosporin A’ nın çocuk ve yatişkinlerde AD in tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. –İlaç kesildikten sonra relaps sık görülsede hastalığın ciddiyeti bazal seviylerdeki kadar olmamakta –Oral CyA etkili olmasına rağmen renal toksisite gibi ciddi yan etkiler nedeniyle kullanımı ciddi dirençli vakalarla sınırlandırılmalıdır

Sistemik tedavi Azotiopürin –İnatçı AD tedavisinde yaralı olduğuna dair çalışmalar var ancak bu endikasyonda kullanımı içi ruhsatı yok Miyelosüpresyon, hepatotoksisite, Gastrointestinal bozukluklar, enfeksiyona yatkınlık ve cilt kanseri gelişimi gibi ciddi yan etkileri var

Sistemik tedavi Antihistaminikler –Tedavideki önemi daha çok sedatif etkileri ile görülmekte, bununla birlikte topikal tedavi kaşıntıda yardımcı olmaktadır. Fototerapi –Erişkinlerde yerleşmiş 2. basmak tedavidir Broad band UVB, narrow band UVB, UVA1, PUVA, Balneo PUVA –Kortikosteroidle birlikte kullanımı olumlu sonuçlar göstermiştir –Çocuklarda kulanımı 12 yaşından büyük adolösanlarla sınırlıdır(sıradışı durumlar dışında) –UV tedavisinin uzun dönemde yan etkileri henüz bilinmiyor.

Sistemik tedavi İmmunoterapi –Atopik dermatit tedavisinde yerleşmiş bir tedavi değil –Birkaç çalışma yararlı olduğunu göstermiş ancak yararı konusunda daha fazla çalışma yapılmasına gerek vardır Ek tedavi seçenekleri ve gelecekteki perspektifler –Atopik dermatidin sellüler ve moleküler mekanizması ile ilgili bilgilerin artırılması hedeflenerek yeni tedavi yaklaşımları geliştirilmelidir