Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Hepatit Etkeni Virüsler , Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı PROF.DR.ŞABANÇAVUŞLU slaytlarından derleme

1 Neden Hepatit Virüsleri ?

DÜNYADA 2 milyar kişi HBV ve 300 milyon kişi HCV ile enfekte. Bunlar enfeksiyondan İKİNCİ SIK ÖLEN hasta grubunu oluşturur. 1. HIV 1.7 milyon kişi ölümü 2. HBV + HCV 1.5 milyon kişi ölümü 3. Tbc 1.4 milyon kişi ölümü 4. Sıtma milyon kişi ölümü Çünkü, HBV’lilerin 1/6’sı ve HCV’lilerin yarısında karaciğer kronik hastalanmıştır ve iyileşemez Hepatit: Karaciğer yangısı hastalığı

HBV ve HCV ile HEPATİT HASTALIĞININ FİZYOPATOLOJİSİ Akut Hepatit Sağlıklı karaciğer hücresi Virüsler Alkol, ilaç gibi toksiner Stresli karaciğer hücresi Yangı uyarımı Yangılı karaciğer hücresi Apoptoz İşlev kaybı Kan biyokimyasının dengesizleşmesi Fizyolojik sistemler etkin çalışamaz Siroz? Kanser? Kronik hepatit Ölüm İyileşme

KİMLER EN SIK HASTALANIR ? Avrupa ve ABD'de hastaların %57'si yüksek gelirli kişilerdir Hepatit B ve Hepatit C virüsleri kan yoluyla bulaştığından; uyuşturucu kullanımı erkek-erkek homoseksüel ilişkide sağlıksız uygulama diyaliz hastası (devlet bütçesinde en büyük kalem) kan transfüzyon hastaları Sağlık çalışanları, hapishane mahkumları, vb..

PRİMER HEPATOTROP VİRÜSLER HEPATİT A VİRÜSÜ (HAV) HEPATİT B VİRÜSÜ (HBV) HEPATİT C VİRÜSÜ (HCV) HEPATİT D VİRÜSÜ (HDV) HEPATİT E VİRÜSÜ (HEV) SEKONDER HEPATOTROP VİRÜSLER EBV CMV HSV VZV Coxsackie Rubella Rubeola Adenovirüs Sarı Humma HGV TTV SEN virüs Marburg Lassa Ebola

HASTALIĞIN BİREYE ve TOPLUMA VERDİĞİ maddi-manevi ZARARlar + yıllık global milyon TL Hastada ve ailesinde sosyal refah azalması sonucu toplumsal huzurun zedelenmesi İş verim düşüklüğünden kaynaklanan işgücü kaybı Tedavi masraflarına yapılan harcamanın devlet bütçesindeki kaybı Çoğu eğitimli insan ölümünden kaynaklanan işgücü kaybı

ÖNEMLİ NOKTALAR 1HIV’den 100 kat daha enfeksiyöz 2Hastaların %57’si ABD ve EU’da zengin kesim 3Türkiye’de Viral Hepatitle Savas ̧ ım Derneg ̆ i var 4Tüm hepatitler Bakanlığa bildirilir

SEROLOJİ 1Kanda mikroba özgü antikor varlığını arayan test (örneğin ELISA veya aglütinasyon testleri) 2Özgül IgM antikorları ilk enfeksiyonda görülür (istisna: herpes virüs serolojisi) 3Özgül IgG antikorlar varlığı eski enfeksiyonu gösterir 4Özgül IgG yüksekliği bir süre önceki ve belki hala aktif enfeksiyonu gösterir

2 Hepatit A Virüsü

Picornavirus Tek sarmal, lineer RNA 27 nm Kübik, simetrik Su ve deniz suyunda 3-10 ay yaşar Fekal-oral bulaşır Mide asidine direnci fazla Klor ve formalin ile inaktive

Patogenez Reseptör  T-cell immunoglobulin mucin 1 (TIM1), HAV+IgA kompleks karaciğer hücresine girişi sağlar Sitoplazmada replikasyon gerçekleşir Olgun virus partikülleri konak hücre parçalandığında ortama salıverilir

Alt yapı sorunu olan ülkelerin sorunu Ülkemizde 40 yaş üstü % 90 anti-HAV IgG (+) Kuluçka döneminde 2-6 hafta çok bulaştırıcı Sarılığın 1. haftasında bulaştırıcılık kaybolur Başlangıcı grip benzeri Püberte öncesi hastalık fark edilmeyebilir Çoğu kendiliğinden iyileşme Kuluçka dönemi: Sessiz vücuda yerleşme dönemi

HAV Enfeksiyon Prevalansı Anti-HAV Prevalansı Yüksek Orta Düşük Çok düşük Prevalans: Bir nüfusun içinde belirli bir duruma sahip kişilerin oranı

15 Aylar ………….

Değişik vücut sıvılarında Hepatit A virüs yoğunluğu kaynak:Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22 J Infect Dis 1989;160: Dışkı Serum Tükrük İdrar Vücud sıvısı ml’de infeksiyöz doz

Hepatit A Virus Bulaşma Yakın temas (örn., aile içi teamas, kreşler, cinsel temas) Kontamine yiyecekler ve su Kan yolu ile (ender) (örn., damar içi uyuşturucu kullanma, transfuzyon) Kontamine: Mikroorganizmalarla bulaşılı

Orta ve yüksek endemik bölgeye seyahat edenler Kronik karaciğer hastalığı olanlar Uyuşturucu kullananlar Salgınlarda mental olarak zayıf kişiler Homoseksüeller Çocuk bakım merkezi çalışanları Direkt virus ile çalışan laboratuvar personeli Hepatit A Korunma - AŞI

3 Hepatit B Virüsü

Hepadnoviridae – Hepadnoviridae – Hepatotropik Hepatotropik Kısmen çift sarmal DNA virüsü Kısmen çift sarmal DNA virüsü ZarflıZarflı Replikasyon siklüsünde ters transkriptaz enzimini kullanırReplikasyon siklüsünde ters transkriptaz enzimini kullanır

21

Orta endemisite (%2-8): 2) Orta endemisite (%2-8): Kuzey Afrika, Ortadoğu, Akdeniz havzası, Doğu Avrupa ve Orta Asya 3) Düşük endemisite (<%2): Amerika, Kuzey ve Batı Avrupa, Avusturalya ve Yeni Zelanda 1) Yüksek endemisite (>%8): Güneydoğu Asya, Çin, Pasifik adaları, Afrika ve Alaska HBV Enfeksiyon Prevalansı

BEBEKLER ERİŞKİNLER % 1 ikterik % 99anikterik % 20ikterik % 80 anikterik % 1fulminant İyileşme %10 %95 Kronikleşme %5 Siroz Hepatoselüler Karsinom (hepatosit kanseri) HBeAg (+) %2-5 HBeAg (-) %8-9 %2-4 KLİNİK SEYİR İkter: sarılık; Fulminant: Karaciğer hasarı hızlı; Akut: Aniden Kronik: Vücudun başaçıkamadığı sorunla birlikte yaşaması ki başarılı/başarısız adaptasyon başlar

Türkiye’de HBV Enfeksiyonu Prevalansı HBsAg seropozitifliği oranı % arasında değişmekte Yaklaşık 3.5 milyon kronik HBV enf. olgu İstanbul, İzmir gibi batı illerinde %3-4.5 Diyarbakır, Elazığ, Van, Güneydoğu ve Doğu Anadolu illerinde % Seropozitif: Seroloji testinde pozitif çıkmış

Vücut Sıvılarında Hepatit B Virus YüksekOrta Düşükveya Yok KanSemenİdrar SerumVaginal sıvıDışkı Yara sekresyonuTükrükTer Gözyaşı Anne sütü Sekresyon: Salgılama; Semptom: Hastalık belirtisi / şikayet

Akut Hepatit B Virus Enfeksiyonu (iyileşen) Tipik serolojik seyir Temas sonrası HAFTA Titre Semptom HBeAg anti-HBe Total anti-HBc IgM anti-HBc anti-HBs HBsAg

Hepatit B Virus Enfeksiyonu (Kronikleşme) Tipik Serolojik Seyir Temas sonrası HAFTA Titre IgM anti-HBc Total anti- HBc HBsAg Akut (6 ay) HBeAg Kronik (Yıllar) anti-HBe Years

0 Zaman (Yıl) İmmun toleran faz HBsAg: + HBeAg:+HBV-DNA:+ İmmun aktif faz HBsAg: + HBeAg: + HBV-DNA: + İmmun denetim faz HBsAg: + HBeAg: - HBV-DNA:- İmmun kaçak faz HBsAg: + HBeAg: - HBV-DNA: + 30 Kronik hepatit B virus enfeksiyonun doğal seyri Karaciğer harabiyeti

Serotip (serolojik yöntemle tip çeşitleri tanınmış) HBsAg serolojisine göre (s: yüzey) – a (s bölgesinde iyi korunmuş bölge) – d veya y – w veya r adw, adr, ayw ve nadiren ayrı serotipleri

Cinsel ilişki Parenteral Anneden bebeğe Hepatit B Virus Bulaşma Yoları Parenteral: Vücuda ağız dışında bir yolla

1) Sağlık Personeli 2) Hemofili, Talasemi, Hemodiyaliz, Onkoloji Hastaları 3) Mahkumlar ve zihinsel özürlüler 4) Yüksek riskli cinsel davranışda bulunanlar 5) Uyuşturucu ilaç kullanma alışkanlığı olanlar 6) HBV infeksiyonlu hastaların ev halkı 7) HBsAg pozitif annelerin yeni doğan bebekleri 8) Askerler ve Polisler

KORUNMA Genel önlemler –Riskli temastan sakınmak İmmunoproflaksi –Pasif bağışıklama (Hepatit B immunglobulin) –Aktif bağışıklama (aşı) –Pasif + aktif bağışıklama Proflaksi: Koruma; Pasif bağışıklama: Başkası tarafından oluşturulmuş antikor transferi

HBV İle enfekte anneden doğan her 10 çocuktan biri kronik HBV taşıyıcısı olur. 6 aylık iken Şayet annede Hepatitis B var ise aylık iken Doğumda Bebeğe aşı

4 Hepatit C Virüsü

HCV Virüs ailesi: Flaviviridae Cins: Hepacivirus Tür: Hepatit C virus Genom: –Pozitif polariteli tek iplik RNA, – 9,4 kb boyutunda, –6 (1-6) major genotip, 100’den fazla subtipi vardır Zarflı Genotip: Alternatif mutantlar

HCV Enfeksiyon Prevalansı

ENDOSİTOZLA GİRİŞ

Belirtisiz dönem HCV enfeksiyonu Akut hepatit Fulminant hepatit çok nadir Persistan enfeksiyon Kronik hepatit Karaciğer sirozu (20 yıl sonra %12-25) Karaciğer kanseri

İyileşen akut HCV enfeksiyonunun serolojisi Smptomlar +/- Temas sonrası zaman Titre anti-HCV ALT Normal Yıl Ay HCV RNA

Kronikleşen akut HCV enfeksiyon serolojisi Semptomlar +/- Temas sonrası zaman Titre anti-HCV ALT Normal Yıl Ay HCV RNA

Kronik Hepatit C Virus enfeksiyonunda hastalığın şiddetini etkileyen faktörler Alkol alımı Enfeksiyonun > 40 yaşında alınması HIV ile koenfeksiyon Diğer –Erkeklerde –Diğer koenfeksiyonlar (örn., HBV) Koenfeksiyon: aynı anda birden çok ajanla enfeksiyon

Asemptomatik bir kişide HCV Enfeksiyonu Tanı Algoritması ELISA Anti-HCV Negatif Tamam Pozitif veya Anti-HCV doğrulama RT-PCR HCV RNA Negatif Tamam İlave testler (örn. PCR, ALT) Negatif Pozitif Ara sonuç Tıbbi değerlendirme Pozitif Negatif PCR, Normal ALT Pozitif PCR, Anormal ALT Source: MMWR 1998;47 (No. RR 19) Asemptomatik: belirtisiz

HCV BULAŞMA Perkutan yolla –Damar içi ilaç kullananlar –Pıhtılaşma faktörü kullananlar (viral inaktivasyon öncesi) –Transfüyon, transplantasyon (enfekte donörden) –Tedavide kullanılan kontamine aletler –Mesleki kaza (iğne batması) Mukoza yolu ile –Perinatal –Seksüel Perkutan: Vücut içine iğne ile ulaşım; Perinatal: Doğum öncesi ama doğuma yakın

HCV Korunma Kan donörlerinin taranması Plazma ürünlerinin viral inaktivasyonu Genel enfeksiyon kontrol önlemlerinin alınması

5 Hepatit D Virüsü (eksik virüs= HBV sateliti)

Satelit ajan (HBV’ye bağlı yaşar) Çapı nm GENOM: Tek sarmallı RNA HDV Ag nükleokapsid ile çevrili En dışta HBsAg zarf ile çevrili Hepatit D virüsü

Koenfeksiyon (HBV ile birlikte bulaşı) –Ağır akut hastalık –Kronik enfeksiyon riski düşük – Süperenfeksiyon (HBV’li birine HDV bulaşısı) –Genellikle kronikleşir –Kronik karaciğer hastalığı riski yüksek Hepatit D – Klinik seyir akut  kronik?  fulminant?  siroz/hepatosellüler karsinom?

HDV Enfeksiyonunun Coğrafik dağılımı HDV Prevalansı Yüksek Otra Düşük Çok düşük Veri yok Taiwan Pacific Islands

HBV - HDV Koenfeksiyon Tipik serolojik seyir Temas sonrası zaman Titre anti-HBs Symptomlar ALT ↑ Total anti-HDV IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg

HBV - HDV süperenfeksiyon Tipik serolojik Seyir Temas sonrası zaman Titre Sarılık Symptomlar ALT Total anti-HDV IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg

HBV enfeksiyonu ile aynı Hepatit D Virus Bulaşma

HBV-HDV Koenfeksiyonu HBV enfeksiyonundan konunmak için temas öncesi ve sonrası proflaksi HBV-HDV Süperenfeksiyonu Kronik HBV enfeksiyonu olan hastaların risk faktörleri konusunda eğitimi Hepatit D - Korunma

6 Hepatit E Virüsü

HEV Tek sarmallı RNA Zarfsız Dört genotipi vardır: –Genotip 1 ve 2 : Epidemik, sporadik –Genotip 3 ve 4 : Zoonotik, sporadik

Gebelikte HEV Ölümcül Olabilir Karşılaştırma: Toplumda HEV enfeksiyonlarında mortalite %0.5-4 EtkilenmeÖlüm Birinci 3 aylık dönem %8.8%1.5 İkinci 3 aylık dönem %19.4%8.5 Üçüncü 3 aylık dönem %18.6%21 Mortalite: Ölüm oranı

SEMPTOMLAR Dışkıda HEV RNA Karaciğerde HEV RNA Serumda HEV RNA ALT Anti-HEV IgM Anti-HEV IgG Anti-HEV IgA AYLAR TEMAS Serumda HEAg

Hepatit E Virus Enfeksiyonu Tipik serolojik seyir Temas sonrası Hafta Titre Symptomlar ALT IgG anti-HEV IgM anti-HEV dışkıda virus

Salgınlar dışkı ile kontamine içme suları ile ilişkili Hepatit E - Epidemiolojik Özellikler Hepatit E - Epidemiolojik Özellikler

HEV ENFEKSİYONU KORUNMA SANİTASYON ve HİJYENİK ÖNLEMLER Bilinmedik suların içilmemesi Pişmemiş deniz kabuklularının yenmemesi Meyvelerin soyulması Sebzelerin iyi pişirilmesi Hayvan (başta domuz) bakımında hijyen ve sanitasyon kurallarına uyulması AŞI YOK

7 Toplu karşılaştırma

ÖzellikHAVHBVHCVHDVHEV Virus tipitsRNAçsDNA(+) tsRNAtsRNA(+) tsRNA Kuluçka süresi15-45 gün gün gün28-45 gün21-56 gün BaşlangıçGenellikle ani Genellikle yavaş SinsiDeğişken? Yaş Çocuk, genç erişkin Her yaş Genç erişkin Bulaşma Fekal oral+++±-± Cinsel ilişki++++ +? Paranteral Kronikleşme (%)Yok Nadir TaşıyıcılıkYokVar Yok İmmun serum globulin ile korunma Evet HayırEvetHayır AşıEvet HayırEvetHayır

8 SEKONDER HEPATOTROP VİRÜSLER

Epstein-Barr Virüsü (EBV) Gelişmekte olan ülkelerde çocuklarda Gelişmiş ülkelerde genç erişkinde ALT genelde 400 U’yi aşmaz. ELISA ile tanı konur.

SEKONDER HEPATOTROP VİRÜSLER Sitomegalovirüs (CMV) EBV benzeri tablo oluşturur. Transplantasyon sonrası sık görülür. Atipik lenfositoz dikkat çekicidir. ELISA tanıda önemli Atipik: Sık rastlanmayan paternde; Lenfositoz: kanda lenfosit bol (tersi lenfopeni)

SEKONDER HEPATOTROP VİRÜSLER Herpes Simplex Virus (HSV) Rekürrensler ile seyreder İmmünsüpresyon ortaya çıkışı tetikler Rekürrens: tekraralayan ataklarla

SEKONDER HEPATOTROP VİRÜSLER Sarı Humma Etken bir Arbovirüs’tür. Aedes sinekleri tarafından bulaştırılır. Ateş üşüme-titreme ile 40°C ateş, toksikoz ve karaciğer nekrozu, hemorajiler Toksikoz: Zehirlenme; Nekroz: hücre ölümleri olan dokuda geridönüşümsüz yıkımı; Hemoraji: Kanama

SEKONDER HEPATOTROP Ekzotik VİRÜSLER Artropoddan Maymuna, ondan da insana bulaştırılır. Isırılma veya aerosol yoldan bulaşır. Sıtma ve Tifoid Ateş benzeri tablo, göğüs ağrısını izleyen ani ateş yükselmesi, ikter, MSS tutulumu görülür. Daha sonra kanama başlar, 2. haftada düzelmemiş ise karaciğer nekroz ve yetmezliği ile hasta kaybedilir (mortalite hızı % 50). Marburg: Vervet maymunlarınca bulaştırılır, baş ağrısı, yüksek ateş, bulantı, raş, kanama ve MSS tutulumu, çok yüksek ALT değerleri ile fatal seyirli bir hastalıktır. Ebola: SEKONDER HEPATOTROP Ekzotik VİRÜSLER Artropod: Kafadan bacaklı hayvan; Raş: Kırmızı döküntü