PROTEİNÜRİLİ HASTAYA YAKLAŞIM YRD. DOÇ. DR. AHMET AKÇAY PAMUKKALE TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ABD 27.04.2017

İdrarın stikle incelenmesinde 8-15 yaş çocukların %15’inde protein pozitiftir Renal hastalık ve sağlıklı veya geçici selim proteinürinin ayrılması gerekir Stick özellikle albuminuriyi tespit eder ve proteinürinin diğer formlarına (Düşük moleküler ağırlıklı proteinler, Bence Jones proteinleri, gamma globulin) daha az duyarlıdır.

Stikle protein düzeyleri Negatif Eser 10-20 mg/dl 1+ 30 mg/dl 2+ 100 mg/dl 3+ 300 mg/dl 4+ 1000-2000 mg/dl X3 kuralı

Yalancı negatif sonuçlar Dilüe idrar (dansite 1005 altında) İdrar proteini ön planda albumin olmayan hastalık durumlarında Yalancı pozitif sonuçlar Dansitesi yüksek olan idrar Bariz hematüri Antiseptik ajanlarla kontaminasyon İdrar pH 7 üstünde Fenozopiridin tedavisi Dansite ≤1015 olan idrarda stikle ≥1+ (30 mg/dl) olursa proteinüri açısından pozitif kabul edilir)

>3 nefrotik proteinüriyi gösterir Spot idrarda idrar protein (mg/dl)/idrar kreatinin (mg/dl) oranına bakılmalıdır Ortostatik poteinüriyi dışlamak için en ideali sabah ilk idrarda bakılması uygundur >3 nefrotik proteinüriyi gösterir Normal değerler 0-2 yaş: <0.5 2 yaş: < 0.2

Normal sağlıklı çocuklarda protein atılımı 150 mg/24 saat Daha spesifik olarak 4mg/m2/saat= normal protein atılımı 4-10 mg/m2/saat= yüksek protein atılımı 40 mg/m2/saat= nefrotik protein atılımı

Geçici proteinüri Çocukların çoğunda tekrarlanan idrar örneğinde stikle protein pozitif olabilir Tek stikte pozitiflik= %10 4 ayrı zamanda stikle pozitiflik %1 Bu fenomene geçici proteinüri denir Ateş >38.3 Ekzersiz Dehidratasyon Soğuk maruziyeti Kalp yetmezliği Konvulziyon Stres Genellikle protein 2+ üstünde olmaz Mekanizma bilinmez Selim görünümlü çocuklarda tedavi ve tetkik gerekmez

Ortastatik (Postural proteinüri) Okul yaşındaki çocuklarda persistan proteinirnin en sık nedenidir Genelde asemptomatiktir Rutin idrar tahlili ile aydınlatılır Sırtüstü pozisyonda hafif proteinüri olurken ayakta protein atılımı 10 kat artar ve 100 mg/24 saate kadar artabilir Hematüri, hipertansiyon, hipoalbuminemi, ödem ve renal fonksiyon bozulması görülmez Persistan asemptomatik proteinürili çocukta ilk basamak sabah ilk idrarda tam idrar tahlili, idrar protein ve kreatinin sonuçlarına göre ortastatik proteinürinin ekarte edilmesidir (Ortastatikse sabah idrarında proteinüri yok)

Uyumadan önce idrar yapılarak mesane boşaltılır 3 ardışık günde sabah ilk idrarda proteinüri olmaması (idrar protein/kreatinin <0.2 olması) ortastatik proteinüri tanısı koydurur Başka değerlendirme gereksizdir Hasta ve aile bu durumun normal olduğu konusunda aydınlatılır İdrarda hematüri varsa veya idrar protein/kreatinin 0.2 üstündeyse nefrolog değerlendirmelidir

Ortastatik proteinüri nedeni bilinmez Ayaktayken renal hemodinamiklerin değişmesi ve parsiyel renal ven obstruksiyonu muhtemel nedendir Uzun süreli takip yetişkinlerde selimdir ancak çocuklarda bu değişebilir Bu nedenle renal hastalık bulguları (Ht, hematüri, ht, ödem, proteinüri (100 mg/24 saat) arada izlenmelidir

Fiks proteinüri Sabah ilk idrarın 3 ardışık günde stikle >1+ olması veya idrar protein/kreatinin oranı > 0.2 olmasına denir Renal hastalığı gösterir Glomeruler veya tubuler hastalık olabilir

Glomerular Proteinüri Çeşitli renal hastalıklarda glomerular kapiler duvarın geçirgenliğinin artmasıyla glomeruler proteinüriye neden olur Glomerular proteinüri 1 gr-30 gr /24 saat arasında değişir Glomeruler proteinüri selektif (moleküler ağırlığı düşük olan albumin gibi plasma proteinlerinin kaybı) ve non-selektif albumin ve büyük moleküler ağırlıklı IgG gibi proteinlerin kaybı) İdrar protein selektivitesi tespit etmenin değeri azdır ancak proteinüri selektif olduğu zaman steroidlere cevap daha iyidir

Glomeruler proteinüride; Sabah ilk idrarda protein kreatinin oranı 1 üstündedir veya herhangi bir miktarda proteinüri ile birlilkte hematüri, ht, hematüri, ödem veya renal disfonksiyon vardır

Fiks roteinüri çocukların ilk değerlendirmede Serum kreatinin Elektrolitler Sabah ilk idrarda protein/kreatinin oranı Serum albumin ve C3 seviyesine bakılır

Renal biobsi tanı ve tedavi klavuzu olması açısından gerekebilir Düşük dereceli proteinürisi olan asemptomatik hastalarda (idrar protein/kreatinin oranı 0.2-1 arasında) diğer bulgular normalse renal biobsi gerekmez Çünkü genelde geçicidir veya düzelir Semptom olmadıkça 4-6 ayda bir fizik muayene, TA, TİT, serum kreatinin, sabah ilk idrarda protein/kreatrinin oranına bakılır

İzole proteinüri ile karekterize glomeruler hastalıklar Fokal segmental glomeruloskleroz Mesengial proliferatif glomerulonefrit Membranoz nefropati Membronoproliferatif glomerulonefrit Amilodozis Diabetik nefropati Orak hücreli nefropati

Birlikte proteinüri bulunan glomeruler hastalık APSGN IgA nefropatisi HSP Lupus nefriti Alport sendromu

Renal biobsi indikasyonları İdrar protein/kreatinin >1 ve/veya Hematüri, ht Veya azalmış renal fonksiyon

Tubuler proteinüri Böbreğin tubulointerstisyel kompartımanını primer olarak tutan çeşitli renal hastalıklarda hafif proteinüri vardır (idrar protein/idrar kreatinin= <1) Sağlıklı durumlarda albuminden daha düşük moleküler ağırlıklı proteinler fazla miktarda filtre olur ve proksimak tubulustan reabsorbe olur Proksimal tubulus hasarı reabsorbsiyon kapasitesini azaltır ve idrarda düşük molekül ağırlıklı proteinlerin kaybı olur

Tubuler proteinüri edinsel veya kalıtsal olabilir Proksimal tubuler fonksiyonu bozulması glikozuri, fosfaturi, bikarbonat kaybı ve aminoasiduri gibi diğer defektlerle birlikte olabilir Tubuler proteinüri nadiren tanısaldır Bunun nedeni proteinüri tespit edilmeden önce altta yatan hastalık genellikle tespit edilir Gerçek vakalarda glomeruler ve tubuler proteinüri idrar elektroforezi ile ayrılabilir Tubuler proteinüride albumin çok az tespit edilir veya tespit edilmez Glomeruler proteinüride asıl protein albumindir

Tubuler hastalıklar Sistinozis Wilson hastalığı Lowe sendromu Galaktozemi Tubulointerstisyel nefrit Ağır metaz zehirlenmesi Akut tubuler nekozis Renal displazi Polikistik böbrek hastalığı Reflu nefropatisi

Aminoasiduri, glikozuri gibi diğer maddeler da atılır Proteinüri Glomeruler Tubuler İdrarda protein Albumin fazla Albumin az Peristan özelliği +++ + Diğer maddeler Yok Aminoasiduri, glikozuri gibi diğer maddeler da atılır İdrar protein/kreatinin >1 <1

NEFROTİK SENDROM

Nefrotik Sendrom Masif proteinüri (>40 mg/m2/saat) Ödem Hipoalbuminemi (<2.5 gr) Hiperlipidemi

Etyoloji İdiopatik (%90) -Minimal Change hastalığı (%85) - Mesengial proliferasyon (%5) - Fokal segmental glomeruloskleroz (%10) Sekonder nefrotik sendrom (%10) (Membranoz veya membranoproliferatif glomerülonefrit)

Patofizyoloji Glomerül bazal membran geçirgenliğinde artma (Nedeni belli değil) Minimal change: T hücre disfonksiyonu Fokal segmental: Padosit protein mutasyonu ve plasma faktörüne bağlı olabilir Steroid rezistans NS: padosin ve WT1 mutasyonuyla ilişkili

Ödem Hipoalbuminemi ile onkotik basınç düşer İntravasküler kompartımandan sıvı intraselüler kompartımana kayar Volüm az olunca Renin-Ang sistemi aktive olur Na ve su tutmaya başlar ADH salınımı olur Ancak bu teori tüm vakalar için geçerli olmayabilir.

Hiperlipidemi Hipoalbuminemi KC de protein sentezini artırırken lipoprotein sentezini de artırır Lipoprotein lipaz idrarla kaybının artmasıyla aktivitesinin azalması

Hiperlipidemi Kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü olabilir (Nadiren miyokard infarktüsü yapabilir) Nefrotik sendromunda görülen hiperlipidemi tedavisi için 3 hidroksi 3 metil glutaril koenzim A redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebilir

İdiopatik nefrotik sendrom Çocuklardaki nefrotik sendromların %90’ı Neden? İmmunolojik mekanizma?

Patoloji Minimal change NS Mesengial proliferasyon Glomeruller normal veya mezengial hücre ve matriksde hafif değişiklikler olur Elektron mikroskopiyle tanı konur KS tedavisine cevap %95 Mesengial proliferasyon Mesengiumda diffuz artış var Steroid cevabı %50 Fokal segmental glomeruloskleroz Segmental skar ve mesengial proliferasyon olur Segmental skleroz ve IgG ve C3 görülür Steroid cevabı %20 End stage böbrek yetmezliğine gidebilir

Klinik Erkeklerde sık (2/1) 2-6 yaş Viral üst solunum yolu, arı sokması veya böcek sokması sonrası ilk epizod veya tekrarlaması görülebilir Ödem Asit, plevral efüzyon, idrar azalması Anoreksi, karın ağrısı Diare Hipertansiyon (nadir)

Minimal change dışında diğer tanıların düşünüleceği durumlar 1 yaş altı ve 8 yaş üstü Aile hikayesinde diğer tanıların olması Eksternal bulgular Artrit Rash Anemi Ht Pulmoner ödem Akut ve kronik böbrek yetmezliği Hematüri

Tanı Tam idrar tahlili -Proteinüri -Hematüri (%20) Biokimya -Hipoalbuminemi (<2gr/dl) -Hiperlipidemi (TG, Kolesterol) -C3 ve C4 normal Renal biopsi çoğu çocukta gerekmez

Aşılama Pnömokok aşısı Daha önce aşısı yoksa çocuk remisyona girince (günlük tedaviden alterne tedaviye geçince) Suçiçeği aşısı Remisyonda veya alterne düşük doz steroid tedavisine geçildiğinde İmmünize olmayan çocuk suçiçeği olan hastayla temas olursa 72 saat içinde VZIG yapılmalıdır. İnfluanza aşısı her yıl mevsiminde yapılmalıdır

Komplikasyonlar İnfeksiyon (en önemli) -İmmunglobuin seviyesinde azalma -Ödem sıvısı çevresel kültür gibi -Protein eksikliği -Lökositin azalmış bakterisidal etkisi -Hipovolemi nedeniyle dalağın azalmış perfüzyonu -İmmunsüpresif tedavi -Properdin faktör b’nin idrarla kaybı

Enfeksiyon Spontan peritonit (enfeksiyonun en sık tipidir-streptococus pnömoni) Sepsis Pnömoni Selülit İdrar yolu enfeksiyonu

Diğer komplikasyonlar Arteriyel ve venöz trombusa artmış hassasiyet (%2-5) -Bazı protrombotik faktörlerin seviyesi artmıştır (Fibrinojen artışı, trombositoz, hemokonsantrasyon, kısmi hareketsizlik) -Fibrinolitik aktivite azalmış (antitrombin III, proteinC ve S’nin idrarla atılımı artmıştır) Proflaktik antikougulan verilmesi önerilmez (Daha önce tromboembolik durum yoksa) Diüretiklerin fazla kullanılmasından kaçınılmalıdır. Gereksiz kateter takılmasından kaçınılmalıdır

Tedavi Tuz alımı azaltılması Su alımı (Hiponatremik hastalarda sıvı alımı kısıtlanır) Diüretik etkinliği tartışmalı olmasına rağmen çoğu klinesyen kullanır (Tromboemboliye eğilim olduğu için ciddi semptomları olan hastalar için saklanmalıdır) Albumin? Steroid Siklofosfamid Klorambusil Renal transplantasyon?

Hastaneye yatırma indikasyonu Ciddi ödem olan hastalar (Plevral efüzyon, asit, ciddi genital ödem)

Diüretik kullanımı Furosamid (1-2 mg/kg/doz 12 saatte bir) verilip 30 dakika sonra Klorotiazid (10 mg/kg/doz 12 saate bir) veya Metolazon 0.1 mg/kg 2 doz)

Steroid Tedavi başlanmadan PPD testiyle Tbc negatif olduğu gösterilmelidir. Enfeksiyon markırlarına bakıp enfeksiyon varsa ab başlanır Prednizon 60 mg/m2/gün (maksimum 80 mg/gün), 2-3 dozda (en az 4 hafta). Steroide bağlı yan etki daha sık olmasına rağmen bu süre 6 hafta sürdürülenlerde relaps oranı daha azdır.

3 gün arka arkaya idrarda protein negatif veya eser ise steroide cevaplı denir. 6 haftalık tedavi sonrası 60 mg/m2/ tek doz/günaşırı kahvaltıyla birlikte verilir ve 2-3 ay içinde azaltılarak kesilmelidir.

Relaps Çoğu çocukta relaps görülürken şimdi steroid tedavisinin başlangıç süresi 1.5 ay tutulanlarda bu oran %3 a kadar gerilemiştir. Relaps olunca hemen 2-3 dozda prednizone başlanır ve 3 gün üst üste protein negatif ve eser olunca alterne tedaviye geçilir, daha sonra 1-2 ay içinde azaltılarak kesilir.

Steroide bağımlı Nefrotik sendrom Alterne gün steroid tedavisi altında veya Prednizon tedavisinin sonlanmasından sonra 28 gün içinde relaps olursa steroide bağımlı NS denir

Sık relapslı NS Prednizon tedavisine iyi cevap veren ancak 12 ay içinde 3 kezden fazla relaps olan NS’lu hastalara denir

Steroide rezistan NS 8 haftalık prednizone tedavisine yanıtı olmayan hastalara denir (%80 FSGS, %20 MCH dır)

Steroid dışı tedaviye geçme indikasyonları Steroide bağımlı hastalar Sık relapslı hastalar Steroide dirençli hastalar Özellikle ciddi steroid yan etkileri gelişenlerde (Cushungoid görünüm, ht, Katarakt, Büyüme yetersizliği)

Alterne tedaviler Siklofosfamid Yüksek doz metilprednizolon Tacrolimus Mycophenolate ACE inhibitörleri streroide dirençli hastalarda proteinüriyi azaltmak için ilave tedavi olarak yardımcı olabilir

Siklofosfomid 3 mg/kg/gün tek doz (3-6 ay) (kümülatif doz 198 mg/kg) Yan etki; lökopeni, yaygın varicella infeksiyonu, hemorojik sistit, alopesi, sterilite) Birlikte alterne gün prednizon Haftalık lökosit izlemi (<5000 verilmez)

Yüksek doz pulse metilprednizolon 30 mg/kg bolus (maksiumum 1 gr) 2 günde bir 6 doz verilir daha sonra 18 ay azaltılarak verilir.

Albumin %25 albumin (0.5 gr/kg/doz 6-12 saatte bir 1-2 saat içinde verilir. Sıvı kısıtlaması ve parenteral diüretik etkili olmadığı zaman albumini takiben furasemid 1-2 mg/kg/doz verilir. Bu tedavi verildiği zaman volüm durumu, serum elektrolit dengesi, renal fonksiyonlar moniterize edilmelidir. Bu tedavinin komplikasyonu olarak volüm yükü, ht, kalp yetmezliği olabilir (özellikle hızlı verilirse).

Renal transplantasyon Steroide dirençli fokal veya segmental glomeruloskleroz nedeniyle end-stage renal yetmezlik Tekrarlayan NS; alıcıların %15-55

Prognoz Nedir? İlk 6 ay relaps olmayanlarda prognoz daha iyidir Steroide cevap vermeyenlerin çoğu RPGS dür ve çoğunda prognoz kötüdür. Transplant yapılan RPGS vakalarının yarısında nefrotik sendrom tekrarlar Bu hastalarda plasmaferez, yüksek doz siklosporin veya tacrolimus, ACE inh leri proteinüriyi azaltır. Uzun süre siklofosfomid kullanılmamışsa fertilite bozulmaz)

Tedavi Öncesi Renal biobsi İndikasyonları Minimal change NS ihtimali az olanlar 1 yaşından küçüklerde NS 8 yaşından büyük çocuklarda NS Hematüri Ht Böbrek yetmezliği Kompleman düşüklüğü 2 ay steroid tedavisine cevap vermeyen NS (2+ proteinüri) varsa renal biobsi yapılmalıdır.

Sekonder nefrotik sendrom Böbrek hastalıkları (HÜS vb) Enfeksiyon hastalıkları -Bakteriyel (poststreptokok) -Viral (Hepatit B; CMV, EBV) -Protozoal (Şistomiyazis) Neoplastik hastalıklar (Hodgin Lenfoma (lenfokinler), lösemi, Wilms tm) İlaçlar (Penisilamin, civa, altın) Sistemik hastalıklar (SLE, HSP,PAN, DM) Kalıtsal hastalıklar (Fin tipi, Alport, Orak hüc.) Allerjik hastalıklar (Arı sokması, serum hastalığı) 56

Sekonder Nefrotik sendrom düşündürenler 8 yaş üstü Ht Hematüri Renal disfonksiyon Ekstrarenal semptomlar (Rash, artralji, ateş) Serum kompleman seviyesi azalması

Nefrotik sendrom tipleri İlk 3 ay: Konjenital NS 6 ay-1 yaş. İdiopatik NS ve ilaçlar 1-8 yaş. Minimal lezyonlu NS >8 yaş (Minimal lezyonlu, Membranöz ve membranoproliferatif NS)

Konjenital nefrotik sendrom Fin tipi NS (En sık) Enfeksiyon (Sfiliz, toxoplasmosis, CMV) Nedeni bilinmeyen diffuz mesengial sklerozis (Drash sendromu: nefropati, Willms tümörü, erkek psödohermofradit)

Fin tipi nefrotik sendrom En sık konjenital nefrotik sendromdur OR Kromozom 19’un uzun kolunda lokalize Adosin ve neprin genlerinde mutasyon var) Proksimal tubuluslarda kıvrımlı dilatasyon (mikrokistik hastalık), glomerular skleroz, mesengial hiperselülerite) Patogenez?

Klinik Proteinüri: doğumda veya ilk 3 ay Prematürite Büyümüş plasenta Respiratuar distres Kraniyal suturların ayrılması Tekrarlayan enfeksiyon Persistan ödem KBY 5 yaşına kadar ölüm (renal yetmezlik, sık enfeksiyon)

Tedavi Steroid ve immunosupresif etkisiz Kaptopril İndometazin Unilateral nefroktomi Destekleyici tedavi Renal transplantasyon Riskli ailelerde: gestesyonun 16-20 haftasında alfa-fetoprotein seviyesi bakılır ve yüksek olanlarda genetik analiz yapılır)