EİKOZANOİDLER (ARAŞİDONİK ASİD METABOLİTLERİ) VE DİĞER OTAKOİDLER

... konulu sunumlar: "EİKOZANOİDLER (ARAŞİDONİK ASİD METABOLİTLERİ) VE DİĞER OTAKOİDLER"— Sunum transkripti:

1 EİKOZANOİDLER (ARAŞİDONİK ASİD METABOLİTLERİ) VE DİĞER OTAKOİDLER

2 Eikozanoidler yirmi karbon atomlu yağ asidlerinden türeyen ve güçlü biyolojik etkinlik gösteren endojen maddelerdir. Eikozanoidler, prekürsör yağ asidlerinden oluşmalarında rol oynayan enzim türüne göre siklooksijenaz ürünleri, lipoksijenaz ürünleri ve 450 monoksijenaz ürünleri seklinde üç ana gruba ayrılırlar.

3 Siklooksjjenaz Ürünleri Prostaglandinler, Prostasiklin ve Tromboksanlar
Prostanoidler diye de adlandırılan siklooksijenaz ürünü eikozanoidler, prostaglandinler, prostasiklinler ve tromboksanlardır. Siklooksijenaz enzimleri (COX-1 ve COX-2) araşidonik asidin, adı geçen prostanoidlerin prekürsörleri olan prostaglandin G ve H'ye dönüşümünü katalize eder. Bu enzimlerin diğer adı prostaglandin G/H sentazdır. Prostaglandinler (PG'ler), karbon zincirinin ortasında bir siklopentan halkası bulunan eikozanoidlerdir. Siklopentan halkasındaki substituentlerin durumuna göre E, F, D, A, B ve C diye gruplara ayrılırlar.

4

5 Primer prostaglandinlerin çeşitli hücre tiplerinde yaygın şekilde dağılmış ve biyolojik yönden önemli olanları, E ve F grubu prostaglandinlerdir. Her bir grup içindeki üyeler, alifatik yan zincirler içindeki doymamış bağ sayısını gösteren ve grubu belirleyen harfin alt kısmına konulan 1,2 veya 3 sayıları ile simgelenirler. Halka üzerinde iki hidroksil grubu içeren PGF'lerin α ve β stereoizomerleri vardır. Vücutta sadece α izomerler oluşur, β izomerler oluşmaz. Prostasiklinler, yapıca prostaglandinlere çok benzerler ve bazı kaynaklarda prostaglandin olarak kabul edilirler. Prostaglandinlerden kimyaca farkı, sikiopentan halkasına ilave olarak, C-6 ve C-9 arasında yerleşen oksijen köprüsü nedeniyle ikinci bir halka daha içermeleri yani monosiklik değil bisiklik olmalarıdır.

6 Diğer prostaglandinlerin aksine bütün hücrelerde değil, esas olarak damar çeperindeki hücrelerde (endotelde ve az miktarda olmak üzere damar düz kas hücrelerinde) yapılmaları ile de prostaglandinlerden ayrılırlar. Vücuttaki ana prostasiklin olan PGİ2 (prostaglandin İ2)'nin büyük kısmı damar endotel hücrelerinde yapılır. Yukarıda belirtilen E ve F grubu prostaglandinlerden farklı olarak PGİ2 kanın akciğerlerden geçişi sırasında fazla yıkılmaz, hatta, önemli ölçüde akciğer damar yatağından kana salıverilir. Prostasiklinler damar içinde trombus oluşmasını engelleyen en önemli etkenlerdir. Stabil olmayan çok kısa etkili birleşiklerdir.

7 Tromboksanların yapıca prostaglandinlerden farkı, beşli siklopentan halkası yerine, biri oksijen diğerleri karbon olan altı üyeli bir halka içermeleridir. Esas olarak trombositler tarafından sentez edilmeleri ile de prostaglandinlerden ayrılırlar. Tromboksanlar belirli hücrelerde oluşmaları ve stabil olmamaları bakımından prostasiklinlere benzerler. Tromboksanlar ve prostasiklinler, trombositleri zıt yönde etkileyen ve onların agregasyon ve adezyonunu düzenleyen bir sistem oluştururlar.

8 Prostaglandinler, prostasiklinler ve tromboksanlar tek doymamış bağlı (monoenoik), iki doymamış bağlı (dienoik) veya üç doymamış bağlı (trienoik) olurlar. Monoenoik, dienoik ve trienoik prostanoidlere sırasıyla 1 serisi, 2 serisi ve 3 serisi adı da verilir. Prostasiklinlerin sadece 2 ve 3 serileri vardır, 1 serisi bulunmaz. Vurgulanması gereken bir nokta, hücrelerde siklooksijenaz ürünlerinin prekürsörü olarak en fazla bulunan esansiyel yağ asidinin, araşidonik asid ve onun prekürsörü olan linoleik asid olmasıdır. Araşidonik asidden dienoik prostanoidler oluşur (örneğin PGE2, PGF2 α ,PGD2, PGİ2 ve TxA2).

9 Biyosentez: Prostaglandinlerin, prostasiklinlerin ve tromboksanların biyosentezi üç basamaklıdır: Membran fosfolipidlerinden serbest yağ asidlerinin oluşması. Serbest yağ asidlerinin siklooksijenazlarla siklik endoperoksidlere oksidlenmesi. Siklik endoperoksidlerden yukarıda sayılan 3 prostanoid türünün oluşması. Serbest yağ asidlerinin oluşması: Eikozanoidlerin sentezinde kullanılan yağ asidlerinin kaynağı, hücre membranında bulunan fosfolipidlerdir. Fosfolipidlerden serbest yağ asidlerinin oluşumu başlıca iki yolak üzerinden olur

10 Fosfolipaz A2 yolağı: Fosfolipidlerden araşidonik asid ve diğer yağ asidlerinin oluşumu, eikozanoid biyosentezinde hız kısıtlayan basamağı oluşturur. Fosfolipaz A2 etkinliği hücrelerin membranından başka, arı ve yılan venomunda da bulunmuştur. Fosfolipaz A2 nin en az iki izoformu vardır. Bunlardan, salgılanan ("secretory") izoformu (sPLA2) ekstrasellüler ortamda sitoplazma membranı fosfolipidlerinden araşidonik asidi koparabilir. İntrasellüler eikozanoid üretimini sağlayan sitosolik PLA2 (cPLA2) izoformu ise hücrelerin Ca2+ ile aktivasyonu sırasında perinükleer membrana transfer edilir.

11 ii) Fosfolipaz C yolağı:
Fosfolipaz C, fosfolipidin fosfodiester bağını kırar; böylece meydana gelen 1,2-diasiI gliserol (DAG)'den digliserid lipaz enzimi tarafından araşidonik asid veya benzeri prekürsör yağ asidi koparılır. Hücre membranında serin proteazlar, fosfolipaz A2 ve fosfolipaz C enzimlerini aktive ederler. Glukokortikoid hormonlar ve ilaçlar serin proteazları inhibe eden bir inhibitör proteinin (lipokortin l, diğer adıyla makrokortin) sentezini artırarak, fosfolipaz A2, ve fosfolipaz C yolaklarını inhibe ederler. Ca2+, histamin, bradikinin ve türevleri ve anjiotensin II ve III, fosfolipazları stimule ederler.

12

13 Prekürsör yağ asidleri:
1) Araşidonik asid (20:4n-6) 2) 5,8,11,14,17-eikozapentaenoik asid (20:5n-3) (EPA) 3) 8,11,14-eikozatrienoik asid (20:3n-6) Yukarıda belirtilen yağ asidleri, eikozanoidlerin biyosentezi (onlara dönüşümleri) sırasında satürasyon sonucu ikişer çift bağ kaybederler. Bu nedenle yukarıda sayılan üç prekürsör eikozapolienoik asid türünden sırasıyla dienoik, trienoik ve monoenoik nitelikteki prostaglandinler, prostasiklinler veya tromboksanlar meydana gelir. Hücre membranında araşidonik asidin diğer iki yağ asidine göre çok daha fazla bulunması nedeniyle vücutta en fazla oluşan prostaglandinler, prostasiklinler veya tromboksanlar dienoik (2 serisi) olanlardır. Bir ve üç serileri, normal durumda az oluşurlar.

14 B. Serbest yağ asidlerinin siklooksijenazlarla siklik endoperoksidlere oksidlenmesi:
Bu basamakta araşidonik asid ve diğer yağ asidleri siklooksijenaz prostaglandin G- H sentaz enziminin etkisine maruz kalırlar. Böylece, araşidonik asid siklik endoperoksidler olan PGG2, ve sonra PGH2'ye dönüştürülür. Siklooksijenaz proteini hem siklooksijenaz ve hem de peroksidaz etkinliği gösterir: birinci etkinlik araşidonik asidden PGG2 oluşmasını, ikinci etkinlik ise PGH2, oluşmasını katalize eder. 1990 ların başına kadar siklooksijenazın tek tip bir enzim olduğu sanılırdı. Sonra farklı genler tarafından sentez ettirilen iki tipinin, başka bir deyişle iki izoformunun olduğu moleküler biyoloji teknikleri ile kanıtlanmış ve COX-1 ve COX-2 tipleri tanımlanmıştır.

15 COX-1 ile COX-2 arasındaki en önemli fark COX-1 in esas olarak konstitütif (yapısal) olması yani üretildiği hücrelerde sürekli sentez edilmesi nedeniyle daima var olmasıdır. Bu iki izoenzimin %60 yapısal benzerliği vardır. Siklooksijenaz enzimatik reaksiyonu, aspirin ve diğer nonsteroidal analjezik antiinflamatuvar ilaçlar tarafından inhibe edilir. Vücutta predominant olan form COX-1 dir, fizyolojik uyarılarla aktive olan form budur. COX-1 damar endoteli, mide mukozası,böbrek, kalp ve trombositlerde bulunmaktadır. İkinci izoenzim olan COX-2 inflamatuvar uyarılarla aktive olur.Bu form makrofajlar ve diğer inflamatuvar hücrelerde bulunur ve iltihap etkenleri ile indüklenerek etkinliği arttırılır. Farmakolojik yönden nonsteroidal analjezik antiinflamatuvar ilaçların her iki izoenzimi inhibe etme güçleri farklıdır.

16

17 C. Siklik endoperoksidlerden 3 prostanoid türünün oluşumu:
Hücrelerde oldukça yaygın olarak bulunan endoperoksid E-izomeraz enzimi PGH2'den PGE2 oluşturur. PGH2, endoperoksid redüktaz enzimi tarafından PGF2α 'ya indirgenir. İnsanda sadece mast hücrelerinde ve trombositlerde bulunduğu gösterilen endoperoksid D-izomeraz enzimi bu hücrelerde PGH2'den PGD2 oluşturur; PGD2, PGJ2 diye adlandırılan aktif bir metabolite dönüştürülür. Karaciğerde ve diğer bazı dokularda varlığı gösterilen 9-hidroksiprostaglandin dehidrojenaz enzimi,PGF'leri PGE'lere dönüştürebilir. PGE’ler 9-ketoredüktaz enziminin aracılığı ile PGF'lere indirgenebilirler. Bu dönüşümlerin biyolojik önemi vardır: çünkü PGE'ler ve PGF'ler bazı sistemleri zıt yönde etkilerler.

18 2) Esas olarak damar ve kapiler endotelinde yerleşmiş bulunan prostasiklin sentaz enzimi PGH2’yi stabil-olmayan prostasiklin'e (PGİ2’ye) çevirir. PGİ2 enzimatik-olmayan hidrolizle hızlı bir şekilde 6-keto-PGF2 α 'ya dönüştürülür. Bu PGİ2'ye göre daha stabil olan ve onun etkilerini zayıf olarak gösteren veya bazı etkilerini hiç göstermeyen bir metabolittir. Böbrek, karaciğer ve bazı dokularda bulunan 9-hidroksiprosta-glandin dehidrojenaz enzimi 6-keto-PGF1α yı diğer bir stabil prostasiklin metaboliti olan 6-keto-PGE1'e çevirir. Aspirin ve benzeri ilaçlarla trombositlerde siklik endoperoksidlerden tromboksan sentezi inhibe edilirse, bu hücrelerde biriken endoperoksidler damar endotel hücrelerine transfer edilirler ve sonuçta endotelde prostasiklin sentezi artırılır.

19 3) Trombositlerde bulunan tromboksan sentaz enzimi PGH2'yi tromboksan A2'ye (TxA2’ye) dönüştürür.
Tromboksan A2'nin, yarılanma ömrü sulu ortamda 32 sn kadardır; enzimatik-olmayan bir kopma reaksiyonu ile TxB2’ye dönüşür.

20

21

22 SALIVERİLME VE METABOLİZMA (İNAKTİVASYON)
Prostaglandinler sentez edildikleri dokularda depolanmaksızın salıverilirler. Herhangi bir etken tarafından sentezin artırılması, salıverilmenin artmasına neden olur. Sentezin inhibisyonu ise salıverilmeyi azaltır. Aspirin, indometasin ve diğer antiinflamatuvar analjezik ilaçlar siklooksijenaz enzimini inhibe etmek suretiyle dokulardan prostaglandin salıverilmesini azaltırlar. Prostaglandin E ve F'ler sentez edildikleri dokuda bulunan enzimler tarafından veya dolaşan kan içinde akciğerden ya da böbrek korteksinden geçerken, bu organlarda yerleşmiş olan enzimler tarafından süratle inaktive edilirler. Bu prostaglandinlerin inaktivasyonunda en önemli organ akciğerdir; akciğerden ilk geçişleri sırasında %95'e kadar varan bir oranda inaktive edilirler.

23 Prostasiklin (PGİ2) akciğerdeki prostaglandin uptake sistemi tarafından alınmaz ve bu organda parçalanmaz; fakat karaciğer ve böbrek gibi yapılardaki hücreler tarafından alınıp aktif veya inaktif metabolitlere dönüştürülür. PGİ2, plazmada enzimatik-olmayan bir olayla hızlı bir şekilde, ana metaboliti olan 6-keto-prostaglandin F-1α'ya yıkılır. Tromboksan A2'nin metabolik inaktivasyonunun oldukça karmaşık olduğu sanılmaktadır. TXA2, enzimatik -olmayan hidrolizle TXB2 adlı inaktif metabolite dönüşür ve bu olayın yarılanma ömrü oldukça kısadır. TXB2 kısmen, 2,3-dinor- tromboksan B2'ye dönüştürülür ve bu metabolit böbrekten itrah edilir; idrardaki düzeyinin ölçümü vücutta TxA2 biyosentez hızının diğer bir göstergesidir.

24 FARMAKOLOJİK VE FİZYOLOJİK ETKİLERİ
1)Kardiyovasküler sistem: PGE'ler ve prostasiklin güçlü vazodilatör etkinlik gösterirler; etki güçleri plazma kininlerininkine yakın derecededir. Prostasiklinler bütün damar yataklarında vazodilatasyon yaparlar ve kan basıncını düşürürler. PGE2 ve prostasiklinlerin vazodilatör etkileri, esas olarak arteriyolleri ve prekapiler sfinkterleri genişletmelerine bağlıdır. Kapilerler ve venülleri de genişletirler. Prostasiklin ve PGE2 adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıverilmesini inhibe ederek indirekt vazodilatör etkide meydana getirebilirler.

25 Normal durumda renal prostasiklin etkinliği belirgin değildir ve indometasin verilmesi böbrek kan akımını etkilemez; fakat kanama, travma ve şok gibi stres hallerinde renal prostasiklin etkinliği artar. PGF2α insanda arteriyel kan basıncını genellikle değiştirmez. Tromboksan A2, bütün damar yataklarında güçlü vazokonstriksiyon yapar. İnsan veya deney hayvanlarına yeterli dozda indometasin verilerek siklooksijenazın inhibe edilmesi, total periferik damar rezistansını yükseltir. Siklooksijenaz inhibitörü ilaçların (antiinflamatuvar analjeziklerin) çoğu hipertansiyonlu hastalar tarafından alınan diüretikler, beta-blokörler ve anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri gibi antihipertansif ilaçların kan basıncını düşürücü etkilerini kısmen antagonize ederler. PGE1 ve PGE2 kapiler permeabilitesini artırır. İnsanda cilt içine injekte edilmeleri halinde histamin gibi Lewis'in üçlü cevabını oluştururlar.

26 2)Üreme sistemi: Üreme sisteminin çeşitli kısımlarında bol miktarda prostaglandin oluşur. İnsanda sperma sıvısı içinde toplam prostaglandin konsantrasyonu, diğer vücut sıvılarındaki konsantrasyonun yaklaşık 1 milyon katıdır. Koitus esnasında sperma içinde vajinaya dökülen prostaglandinler kadının sistemik dolaşımına absorbe edilir. Absorbe edilen prostaglandinlerin ovumun döllemesini kolaylaştırdıkları bir varsayım olarak ileri sürülmüştür. İnsanda intravenöz olarak verilen PGE’ler ve PGF'ler gebelik olsun veya olmasın, uterusta oksitosik etki yaparlar; tonusu artırırlar ve ritmik kasılmalara neden olurlar. Gebelik esnasında verilmeleri aborsiyona ve gebelik sonunda verilmeleri doğum eyleminin başlamasına neden olur. Prostaglandin F2α 'nın üreme sistemi ile ilgili diğer bir endokrin etkisi, döllenme ve nidasyon olmayan durumlarda corpus luteum'un gerilemesine (luteolizise) neden olmasıdır.

27 3)Gastrointestinal kanal:
PGE1, PGE2 ve prostasiklin insana i.v. olarak injekte edildiklerinde mide asid salgısını güçlü bir şekilde inhibe ederler. Mide asid salgısının azaltılmasında, adı geçen PGE'lerin ve PGİ2’nin aşağıdaki iki etkisi rol oynar; i) paryetal hücrelerde siklik AMP oluşumunu inhibe etmeleri (histamin sAMP oluşumunu artırarak asid salgısını artırır) ve ii) G hücrelerinden gastrin salıverilmesini suprese etmeleri. PGE1 ve PGE2'nin analogları (rioprostil, mizoprostol ve enprostil gibi), asid salgısını PGE1 ve PGE2den daha güçlü bir şekilde inhibe ederler. PGE'lerin ve PGİ2 nin ilk olarak midede gözlenen ve sonra diğer dokularda da saptanan diğer bir etkisi sitoprotektif (hücre-koruyucu) etkidir. Bu etki hücrenin zedeleyici ve öldürücü etkenlere karşı direncinin artırılmasıdır ve midede asid ve pepsin salıverilmesini inhibe edici (antisekretuvar) etkiden bağımsızdır.

28 Sitoprotektif etki aşağıdaki temel etkilere dayanır
i) mukus salgısının artması, ii) mukozal HCO-3 salgısının artması, iii) mukoza bariyerinin negatif elektrik potansiyelinin artırılması sonucu H+nin geri difüzyonunun (backdiffusion) azaltılması, iv) mukozadan geçen kan akımının arttırılması, v) mukoza epitelinin rejeneratif kapasitesinin artırılması ve vi) epitel hücrelerinin lizozom membranlarının stabilitesinin pekiştirilmesi. Prostaglandinler, prostasiklin ve bunların analoglarının sitoprotektif etkinliği oldukça yaygın ve kapsamlı bir olaydır Bu etkinlik sayesinde dokuları (myokard, pankreas, karaciğer, beyin ve lökositler dahil) iskeminin zedeleyici etkisine karşı da koruyabilirler. Aspirin ve benzeri ilaçların ülser yapmaları ve gizli veya açık mide kanaması yapmaları, midede koruyucu prostaglandinlerin oluşumunu azaltmalarına bağlı olabilir. PGE1 ve PGF2α (fakat PGİ2 değil), koleradakine nitelik yönünden benzeyen bir şekilde sulu diyare yaparlar.

29 4)Bronşlar: Akciğerlerde damar yatağında oluşan esas prostanoid prostasiklin, bronşlarda oluşan ise prostaglandinlerdir. PGE1 ve PGE2 bronş düz kaslarını gevşetirler ve bronkodilatasyon yaparlar. PGF2α ise bronkokonstriksiyon yapar. Bazı astmalılarda aspirin ve indometasin gibi siklooksijenaz inhibitörleri, bronkospazma neden olurlar, bunun nedeni i) Siklooksijenaz inhibitörü olan sözkonusu ilaçlar lipoksijenazları inhibe etmezler; böylece siklooksijenaz sistemi tarafından siklik endoperoksidlere çevrilemeyen araşidonik asid, lipoksijenaz yolağına kaydırılır ve lipoksijenaz ürünlerinin, bu arada lökotrienlerin, oluşumu artar. ii) PGE'ler mast hücrelerinden histamin ve diğer bronkokonstriktör otakoidlerin salıverilmesini inhibe ederler. Siklooksijenaz'ın inhibisyonundan sonra bu inhibisyon ortadan kalkar ve daha fazla histamin, lökotrien ve diğer otakoidler salgılanır

30 5)Kanın şekilli elamanları ve trombozun kontrolü:
PGE1 ve PGD2 trombositlerin agregasyonunu güçlü bir şekilde inhibe ederler. Damarların lumene bakan yüzündeki endotel hücrelerindeki siklik endoperoksidlerden oluşan prostasiklin de aynı etkiyi gösterir ve trombositlerin gerek damar endoteline yapışmalarını (adezyonu) ve gerekse birbirlerine yapışmalarını (agregasyonu) önler. Prostasiklin trombosit agregasyonunu önleyen maddelerin en güçlüsüdür. Siklik endoperoksidler, PGE2 ve tromboksanA2 ise trombosit agregasyonunu güçlü bir şekilde stimüle ederler. Tromboz oluşumunun kontrol altında tutulmasında prostasiklin/tromboksan A2oranı önemli rol oynar. Aspirin ufak dozda , trombositlerin siklooksijenaz enzimini oldukça selektif bir şekilde inhibe ederek, bu hücrelerde tromboksan A2 oluşumunu azaltır ve tromboz oluşumuna engel olur.

31 6)Böbrekler ve idrar oluşumu:
Böbreklerde glomerüllerde ve diğer damarlarda PGİ2 ,PGE2 ve PGF2α oluşur, interstisyel doku, tubuluslar ve toplayıcı kanallarda ise esas olarak PGE2 oluşur. PGE2, PGİ2, ve PGD2, böbrekte güçlü vazodilatör etki yaparlar ve kan akımının, kortikal nefronlardan jukstaglomerüler nefronlara redistribüsyonuna neden olurlar. Kanama, şok, travma, assitli siroz, böbrek iskemisi ve böbrek fonsiyonunun diğer tür bozuklukları bulunan kimselerde aspirin, indometasin ve benzeri analjezik ilaçların verilmesi renal prostasiklin üretimini azaltır, böbrek kan akımını ve glomerüler fıltrasyon hızını düşürür; dekompansasyon sonucu böbrek yetmezliğine yol açabilir. PGE2 toplayıcı kanal hücreleri üzerinde yerleşmiş bulunan, vazopresine-bağımlı adenilil siklazı inhibe eder. Vazopresin etkisinin antagonize edilmesine bağlı olarak diüretik etki yapar.

32 7) Periferik sinir sistemi:
PGE’ler, PGD2 ve daha ufak ölçüde olmak üzere PGİ2 sempatik adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıverilmesini inhibe ederler, nöroefektör kavşaklarda, kolinerjik sinir uçlarından, asetilkolin salıverilmesini ise genellikle artırırlar. İnsanda cilt içine PGE’lerin injeksiyonu ağrıya neden olur. Bu ağrı bradikininin yaptığı kadar şiddetli değildir; geç başlar ve daha uzun devam eder. 8)SSS: Beyinde en fazla bulunan tür, PGE2'dir. İnfeksiyon hastalıklarında oluşan ateşte, bakterilerin salgıladığı pirojenin belirli sitokinlerin sentez ve salgılanmasını artırdıkları, onlarında hipotalamustaki termoregülatör merkezi PGE, oluşumunu artırarak etkilediklerine inanılmaktadır. Aspirin ve benzeri ilaçların prostaglandin sentezini azaltarak ateşi düşürdüğü ileri sürülmüştür.

33 Eikozanoid reseptörleri ve eikozanoidlerin etki mekanizması :
Prostaglandinlerin etkileri, hedef hücrelerinin membranlarında bulunan özel prostaglandin reseptörlerinin aktivasyonu sonucu oluşur. Eikozanoid reseptörleri, çeşitli agonistlerin güçlülük sırasına bakarak DP, EP, FP, İP ve TP reseptörleri olarak sınıflandırılmışlardır; Bunların doğal kaynaklı en güçlü agonistleri sırasıyla prostaglandin D2, prostaglandin E2, prostaglandin F2α, prostasiklin ve tromboksan A2'dir. Hepsi de hücre yüzeyinde yerleşmiş yedi transmembranal segmentli, G-proteini ile kenetli reseptörlerdir. FP ve TP dışında herbir reseptör tipinin alttipleri vardır. EP (prostaglandin E) reseptörlerinin EP1, EP2, EP3 ve EP4 alttipleri belirlenmiştir.

34 FİZYOLOJİK VE PATOLOJİK OLAYLARDAKİ ROLLERİ
İnflamasyon: Prostaglandinlerin, prostasiklinin ve lökotrienlerin dokuda çeşitli etkenlerden ileri gelen lokal iltihap hallerinde iltihaplı bölgede konsantrasyonlarının yükseldiği bulunmuştur. Bu maddelerin iltihap oluşumuna önemli katkıda bulunmaları muhtemeldir. PGE'ler için bu olasılığı doğrulayan başlıca bulgular şunlardır: PGE'ler lokal uygulandıklarında damar permeabilitesini artırırlar, kızarıklık, ödem ve ağrı gibi belirtilere neden olurlar, Akut iltihaplı dokuda sentezleri artar, Lökositlerin doku içine infiltrasyonuna neden olurlar; başka bir deyişle, lökotaktik etki yaparlar, İltihaplı dokuda salıverilen histamin, serotonin ve bradikinin gibi otakoidlerin etkilerini potansiyalize ederler.

35 PGE2, proinflamatuvar ve hiperaljezik etki yönünden en güçlü prostanoiddir.
Lökotrienlerden LTB4 bilinen en güçlü kemotaktik maddedir. Lökotrienlerin psöriyazis ve inflamatuvar kolon hastalıklarında iltihap oluşmasında rol oynadığına inanılmaktadır. Dört serisi lökotrienler, astmalı hastalarda bronkospazm ve bronş çeperinde iltihap oluşmasında rol oynarlar. TxA2 güçlü bronkokonstriktör etkinlik gösterir.

36 Tromboz ve ateroskleroz:
Prostasiklinin antiaterosklerotik etkinliğinde, bu maddenin trombositlerin etkinliğini azaltması sonucu onların intima proliferasyonuna yol açan mitojenleri (PDGF, trombosit kaynaklı büyüme faktörü gibi) salıvermelerini inhibe etmesi ve damar düz kaslarında kolesterol esterlerini metabolize eden enzimlerin etkinliğini artırarak bu hücrelerde ve makrofajlarda kolesterol birikmesini engellemesi de rol oynar. Prostasiklin/tromboksan dengesinin antitrombotik yöne kaydırılmasının ilaçla ve diyetle sağlanmasına çalışılmaktadır. İlaçla erişilmesi öngörülen amaç ya tromboksan oluşumunun azaltılması veya prostasiklin oluşumunun artırılmasıdır. İlk yaklaşım, halen aspirin-dipiridamol tedavisi şeklinde uygulanmaktadır.

37 Diyetle tedavinin temelini oluşturan gözlem, Grönland'da yaşayan eskimolarda ateroskleroz ve tromboza bağlı akut myokard infarktusunun ve ayrıca diabetes mellitus, bronşiyal astma, psöriyazis ve multipl sklerozun insidensinin düşük olması ve bu kimselerde trombosit fonksiyonunun zayıflığıdır. Bu durum eskimoların balıkla beslenmeleri nedeniyle fazla miktarda eikozapentaenoik asid (EPA) ve dokazaheksaenoik asid (DHA) gibi omega-3 polidoymamış yağ asidlerini almalarına bağlanmıştır (günde ortalama 5-11 g EPA ve DHA). O bölgede balıkların et yağının EPA ve DHA'dan zengin olduğu bulunmuştur. EPA'nın antitrombotik etkisi şu şekilde açıklanır: EPA vücutta prostanoid sentez zincirine girdiğinde ondan 3 serisi prostanoidler ve bu arada PGİ3 ve TxA3 oluşur. PGİ3 vücutta mutad olarak oluşan araşidonik asid kaynaklı PGİ2 kadar antitrombotik etkinlik gösterdiği halde TxA3, TxA2'ye göre trombosit fonksiyonunun zayıf bir stimülanıdır. Böylece EPA'dan zengin diyetle beslenme prostasiklin/tromboksan dengesinin antitrombotik yönde değiştirilmesini sağlar.

38 Bartter sendromu (hiperreninemik hiperaldosteronizm):
Seyrek görülen bu herediter sendromda, böbreklerde prostaglandin ve prostasiklin sentezi artmıştır. Sendromun hiperreninemi ve buna bağlı hiperaldosteronemi, hipokalemik-hipokloremik alkaloz gibi belirtilerinin oluşmasından ve presör etkenlere karşı damarların duyarlığının azalmasından böbreklerde aşırı miktarda prostasiklin ve prostaglandin üretilmesi sorumludur. Diabetes mellitus: - Diyabetli insan ve sıçanlarda TXA2, ve PGİ2, oluşumunun bozulduğu ve trombositlerde TXA2 üretiminin artmasına karşı endotel hücrelerinde PGİ2, üretiminin azaldığı bulunmuştur.

39 Dismenore: Menstruel siklusun luteal döneminde projesteronun etkisi altında endometriyumda PGF2α, üretiminin arttığı bulunmuş ve bu maddenin vazokonstriktör ve oksitosik etkileriyle endometriyumun atılmasına yol açarak menstrüel kanamayı sağladığı ileri sürülmüştür. İndometasin, ibuprofen ve mefenamik asid gibi güçlü siklooksijenaz inhibitörleri dismenore semptomlarını düzeltirler. Kansere bağlı hiperkalsemi: - Prostaglandinler kemik rezorpsiyonunu ve böylece kemiklerden kalsiyum mobilizasyonunu artırırlar.

40 Diğer durumlar Doğumdan önce 15 saat içinde ductuş arteriosus kapanır; nadiren bir anomali olarak ductus arteriosus açık kalır. Açık kalma, prematürelerde uzun süre devam eder ve dolaşımı tehlikeye sokar. Bunun nedeni bu damar segmentinde prostaglandin (belki de prostasiklin) etkinliğinin doğumdan sonra da sürdürülmesidir. Bu durumda prostanoid sentezini azaltan İndometasin, aspirin ve benzeri prostaglandin sentezi inhibitörü ilaçlarla tedavi damarın kapanmasını sağlar. Mide mukosazında lokal PGE oluşumunun, kimyasal (asidin yaptığı gibi) ve mekanik travmaya karşı dokunun korunmasında rol oynadığı sanılmaktadır. Aspirin ve benzeri ilaçlar lokal prostaglandinlerin sentezini inhibe ederek onların "sitoprotektif" etkinliğini ortadan kaldırırlar. Bu durum sözkonusu ilaçların özellikle yaşlı hastalarda mukozada ülser ve kanama yapmalarını açıklayabilir. Astmalıların yaklaşık % 10'unda aspirin ve diğer siklooksijenaz inhibitörü analjezikler, akut bronkokonstriksiyona neden olurlar.

41 İLAÇ OLARAK KULLANILAN PROSTAGLANDİNLER
Dinoproston (PGE2), dinoprost (PGF2α), karpoprost (15-metil PGF2α), gemeprost (PGE1 analogu): - Bunlar uterus serviksinin olgunlaştırılması, doğum indüksiyonu ve diğer obstetrik amaçlarla kullanılır. 2) Alprostadil: PGE1’in ilaç adıdır. Konjenital kalp hastalığı ile doğan ve hastalığı ductus arteriosus kapandığı takdirde daha kötüleşecek olan bebeklerde (Fallot tetralojisi gibi) cerrahi düzeltme yapılana dek kullanılır. Ductus arteriosusun kapanmasını önler

42 3) Epoprostenol sodyum:
Prostasiklinin (PGİ2) ilaç adıdır. Hemodiyaliz ve kalp cerrahisi sırasında kullanılır. Ekstrakorporal dolaşım (pompa ve boru) sistemlerinde pıhtı oluşmasını ve trombosit kaybını önlemek için heparin yerine veya onunla birlikte kullanılır. 4) Mizoprostol, rioprostil, enprostil ve arboprostil: E serisi prostaglandinlerin metilli analoglarıdır. Ana bileşiklerden farklı olarak barsak çeperi ve karaciğerden geçerken inaktivasyona dayanıklıdırlar. Ağız yolundan verildiklerinde etkili olurlar. Mizoprostol ve rioprostil halen analjezik antiinflamatuvar kullanan yüksek riskli yaşlı hastalarda gastrik erozyon, ülser ve mide-barsak kanaması oluşmasını önlemek için klinik kullanıma girmiş pahalı ilaçlardır.

43 II.Lökotrienler ve Diğer Lipoksijenaz Ürünleri
Araşidonik asidin ve benzeri polidoymamış yağ asidlerinin lipoksijenaz enzimleri (5-, 12- ve 15- lipoksijenazlar) tarafından metabolize edilmesi sonucu meydana gelen ürünlerdir. Lipoksijenazlar tarafından bu ürünlerin meydana getirilmesi esas olarak trombositlerde ve lökositlerde incelenmiştir. Trombositlerde sadece 12-LOaz bulunur. Lökositlerde 5-Lipoksijenaz (5-LO­az) araşidonik asidi 5-HPETE'ye çevirir. 5-Lipoksijenaz mast hücrelerinde de bulunur. Trombosit lipoksijenazı (12-lipoksijenaz), araşidonik asidi. 12-hidroperoksieikozatetraenoik asid'e (12-HPETE'ye) dönüştürür.

44

45 Arteriyel endotel hücreleri 15-lipoksijenaz enzimi içerirler.
Bu enzim etkisi ile endotel hücresinde linoleik asidden 13-hidroksioktadekadienoik asid (13-HODE) oluşur. Bu önemli metabolit, endotel yüzeyinde trombosit ve lökositlerin agregasyonunu engeller. 5-LOaz. sitosolik bir enzimdir. Aktif duruma gelebilmesi için Ca2+ iyonu gereklidir ve bu iyonun etkisi altında, 5-LOaz, perinükleer membranda bulunan bir integral protein olan 5-lipoksijenaz aktive edici protein (FLAP, five LAP) ile birleşerek etkinlik kazanır. Lipoksijenazların prekürsör yağ asidlerinden birinci aşamada oluşturdukları hidroperoksi türevi ara ürünleri (HPETE’ler)'den hidroksi türevi ara ürünler (HETE'ler) ve onlardan da lökotrienler meydana gelir. Araşidonik asidden oluşan lökotrienler, tetraenoik (4 Çift-baglı) halkasız yağ asidleridir. 5-LOaz ürünleri arasında LTA4 primer lökotriendir; diğer beş lökotrien ondan oluşurlar.

46 Monohidroksilli lipoksijenaz ürünleri olan 5-HETE ve 12 HETE ile dihidroksilli ürün olan LTB4 (kimyasal adıyla 5, 12di-HETE) güçlü kemotaktik etkinlik gösteren güçlü proinflamatuvar maddelerdir. Çeşitli lökosit türlerinde, (polimorfonükleer ve eozinofil lökositler gibi) ve bazı T hücresi alt-tiplerinde LTB4'e yüksek afinite gösteren BLT reseptörleri bulunur. LTB4 tarafından bu reseptörlerin aktivasyonu lökosit ve monosit fonksiyonlarının ve doğal öldürücü (NK) hücrelerinin stimülasyonuna ve kemotaksi, kemokinezis (migrasyon) ve agregasyona neden olur. Diğer lökotrienlerde bu özellik yoktur. Adı geçen LOaz ürünleri PGİ2 sentazı güçlü bir şekilde inhibe ederler.

47 Kükürtlü lökotrienler (sulfidolökotrienler veya diğer adıyla sisteinillökotreinler) olan LTC4, LTD4 ve LTE4, SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis)'in üç öğesini oluştururlar. Bu madde derhal oluşan aşırı duyarlık (tip I alerji) reaksiyonları sırasında mast hücreleri ve bazofıl lökositlerden salıverilen bir lökotrien karışımıdır ve bu adı, lökotrienlerin bulunmasından önce verilmiştir. LTC4 ve LTD4 hem damar ve hem de damar dışı düz kasları büzer. LTD4 en güçlü bronkokonstriktör ve kapiler permeabilitesini artırıcı etkinlik gösteren bileşiktir. LTD4 ortak etkiler yönünden in vitro ve in vivo koşullarda histaminden kez daha güçlüdür. Lökotrienler yukarıda belirtilen çeşitli etkilerini hücre membranında yerleşmiş kendilerine özgü reseptörleri aktive etmek suretiyle yaparlar.

48 Lökotrien reseptörleri ve blokörleri:
Lökotrienler için hedef hücrelerde üç tür reseptör belirlenmiştir ve endojen agonistlerinin adlarına göre adlandırılmışlardır. Bunlar BLT, sisLT1 ve sisLT2 reseptörleridir (eski adlarına göre sırasıyla LTB4, LTD4 ve LTC4 reseptörleri). sisLTı reseptörüne, LTD4’den başka LTE4 tarafından da aktive edilen ortak reseptör olduğu için LTD4/LTE4 reseptörü adı da verilmiştir. SisLT1 reseptörlerinin çok sayıda kompetetif antagonisti vardır; bunlardan zafirlukast, pobilukast, pranlukast ve ibudilast halen bronşiyal astım tedavisinde denenmektedir.

49 EİKOZANOİD SENTEZİNİ VE RESEPTÖRLERİNİ BLOKE EDEN İLAÇLAR
Fosfolipaz inhibisvonu: Hücre membranındaki fosfolipidleri hidroliz ederek, onlardan eikozanoidlerin prekürsörü olan yağ asidlerini açığa çıkaran fosfolipaz A2, mepakrin, klorokin ve bromofenasilbromür tarafından inhibe edilir. Glukokortikoidler, hücrede özel bir inhibitör proteinin sentezini artırmak suretiyle fosfolipaz A2'yi inhibe ederler; bu ilaçların enzim inhibitörü etkinlikleri ile antiinflamatuvar etkinlikleri arasında paralellik bulunmuştur. Lipokortin l (makrokortin), glukokortikoidlerin antiinflamatuvar etkinliğinin oluşmasında aracılık eden bir proteindir.

50 ii) Siklooksijenaz inhibisyonu:
- Aspirin, indometasin ve diğer antiiflamatuvar analjezikler, bu enzimi inhibe ederek, siklik endoperoksidlerin ve onlardan oluşan prostaglandinlerin, TxA2 ve prostasiklin'in sentez ve salıverilmesini inhibe ederler. iii) Siklooksijenaza karşı esansiyel yağ asidleri ile kompetisyona girmek suretiyle inhibisyon. iv) Tromboksan sentaz inhibitörleri. v) Lipoksijenazların ve lökotrienlerin oluşumunu katalize eden diğer enzimlerin inhibisyonu: İltihap oluşmasına katkıda bulunan lipoksijenaz ürünleri daha ziyade 5-lipoksijenaz enzimi tarafından yapılan lökotrienlerdir. Sulfasalazin, benoksaprofen bu enzimi inhibe ederler. Sulfasalazin ve benzerleri inflamatuvar kalın barsak hastalıklarında ve psöriazis'te antiinflamatuvar etkinlik gösterir.