Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

PORFİRİNLER: YAPILARI, SINIFLANDIRILMALARI VE GENEL ÖZELLİKLERİ (2 saat) Doç. Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2009.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "PORFİRİNLER: YAPILARI, SINIFLANDIRILMALARI VE GENEL ÖZELLİKLERİ (2 saat) Doç. Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2009."— Sunum transkripti:

1 PORFİRİNLER: YAPILARI, SINIFLANDIRILMALARI VE GENEL ÖZELLİKLERİ (2 saat) Doç. Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2009

2 Porfirinler porfirin halka sistemi içeren renkli maddelerdir

3 Porfirin halka sisteminin en basit temel maddesi pirol halkasıdır.

4 Dört pirol halkası metenil (=CH-, metin) köprüleri ile birbirine bağlanırsa porfin halka sistemi oluşur

5 Porfin halka sistemindeki pirol halkalarına çeşitli yan zincirlerin eklenmesiyle porfirin halka sistemi oluşur. Asetil (A) ve metil (M) küçük takılardır; propiyonil (P), vinil (V), etil (E) ve oksietil (EOH) büyük takılardır.

6 Porfirinler, porfirin halka sistemini oluşturan pirol halkalarına bağlı takıların türüne göre isimlendirilirler ve sınıflandırılırlar; ayrıca her sınıfın alt sınıfları vardır takıların diziliş sırasına göre çeşitli izomer şekiller oluşur ki doğada en çok tipI ve tip III izomer şekiller bulunur

7 Üroporfirinler (URO) koproporfirinler (KOPRO) ve protoporfirinler (PROTO), üç ana porfirin türüdürler

8 Porfirin halka sistemindeki pirol halkalarının N atomlarına Fe, Mg, Co, Zn, Ni, Cu gibi metallerin iyonlarının bağlanmasıyla metalloporfirinler diye tanımlanan çeşitli porfirin bileşikleri oluşur

9 En yaygın olarak bulunan biyolojik metalloporfirinler demir ve magnezyum içerenlerdir

10 Eritrositlerde bulunan ve kana kırmızı rengini veren hemoglobinin yapısında bulunan hem, önemli bir demir-porfirin bileşiğidir

11 Hem, hemoglobin, kasların kırmızı rengini veren miyoglobin, sitokromlar, sitokrom oksidaz, katalaz ve peroksidaz gibi enzimlerin yapısında bulunur Bitkilerin yeşil rengini veren klorofil, magnezyum-porfirin bileşiğidir

12 Hem biyosentezi Hem biyosentezi için temel prekürsör, glisin amino asididir. Hem sentezinde ilk reaksiyon ve son üç reaksiyon mitokondride, diğerleri sitoplazmada gerçekleşir

13 Hem biyosentezi için ilk reaksiyon, mitokondride glisin ile süksinil- KoA’nın,  -amino-  - ketoadipat üzerinden  - aminolevülinat (ALA) oluşturmak üzere reaksiyonlaşmasıdır. ALA sentaz, porfirin biyosentezinde hız belirleyici enzimdir PLP

14 Mitokondride oluşan  -aminolevülinat (ALA), sitoplazmaya çıkar. Sitoplazmada, 2 molekül  - aminolevülinat (ALA), porfobilinojen (PBG) oluşturmak üzere kondense olur. Reaksiyonu porfobilinojen sentaz (ALA dehidrataz) katalizler ALA dehidrataz, Zn 2+ gerektiren sitozolik bir enzimdir; sülfhidril grupları içerir; ağır metallerle inhibisyona çok hassastır. Kurşun ile zehirlenmelerde ALA miktarı artar

15 Dört molekül porfobilinojen, üroporfirinojen I sentaz (porfobilinojen deaminaz) ve üroporfirinojen III kosentaz etkisiyle hidroksimetilbilan ara ürünü üzerinden üroporfirinojen III (ÜRO III) oluşturur

16 Üroporfirinojen III, üroporfirinojen dekarboksilaz etkisiyle koproporfirinojen III’e dönüştürülür

17 Koproporfirinojen III, mitokondriye taşınır ve burada mitokondriyal bir enzim olan Koproporfirinojen oksidaz, koproporfirinojen III’den protoporfirinojen IX oluşturur

18 Mitokondride protoporfirinojen oksidaz etkisiyle, protoporfirinojen IX’dan protoporfirin IX oluşur

19 Aktivite için redükleyici ajanlara gereksinim gösteren ferroşelataz, protoporfirin IX içerisine demir yerleşimini katalizler ve böylece hem molekülü oluşur Hem, ALA sentazın feedback inhibitörüdür

20 Mitokondride oluşan hem, mitokondri dışında, ribozomlarda sentez edilmiş olan globin ile birleşerek hemoglobin oluşturur

21 İnsanlarda hem biyosentezinde görevli bazı enzimlerde genetik defekt olması durumunda, porfiriyalar diye bilinen bazı genetik hastalıklar ortaya çıkar Kongenital eritropoetik porfiriya hariç tüm porfiriyalar otozomal dominant kalıtılırlar

22 Porfirialarda defektli enzim gerisindeki porfirinler ve prekürsörleri vücut dokularında ve vücut sıvılarında birikir

23 Porfiriyalar, porfirinlerin ve prekürsörlerinin biriktiği dokulara göre iki sınıfa ayrılabilir

24 Porfirialarda biriken bileşiklerin toksik yapısına bağlı olarak her bir porfiriyaya özgü semptom ve belirtiler ortaya çıkar

25 Porfiriyalarda mide bağırsak yakınmalarından abdominal ağrı, en sık belirtidir. Kabızlık, mide bulantısı ve kusma olabilir Porfiriyalarda otonom sinir sistemi anormallikleri olarak taşikardi, hipertansiyon, terleme, idrar retansiyonu gözlenebilir Periferal nöropati, ekstremitede ağrı, duyuda azalma, kas zayıflığı, paralizi, görme kaybı, felç, koma, ADH’un uygunsuz salınımı belirtileri ile ortaya çıkabilir

26 Pb zehirlenmesi, porfirin metabolizmasında sekonder bozukluğa neden olur ALA dehidrataz ve ferroşelataz aktiviteleri düşer. Eritrosit Zn protoporfirini yükselir. İdrarda ALA artar; PBG normaldir. Tanı için tam kanda Pb ölçümü yapılmalıdır Hem prekürsörlerinin idrardaki normal değerleri şöyledir: PBG 0-2 mg/gün,  -ALA 1,3-7,0 mg/gün, üroporfirin < 40  g/gün, koproporfirin< 235  g/gün, protoporfirin 60  g/gün

27 Hemoglobin Hemoglobin, kanda eritrositlerde bulunan, kana kırmızı rengini veren, demir-porfirinli bir bileşik proteindir %g olarak kandaki hemoglobin konsantrasyonunun normal değeri yetişkin erkek için %14-18 g yetişkin kadın için %12-15 g çocuk için %12-13 g yeni doğan için % 21 g kadardır

28 Hemoglobin miktar tayini deneyinde önce hemoglobin, K 3 Fe(CN) 6 çözeltisi ile ferrihemoglobin şekline dönüştürülür Daha sonra ferrihemoglobin CN  ile reaksiyonlaştırılarak stabil olan siyanmethemoglobine çevrilir Oluşan siyanmethemoglobin kolorimetrik olarak ölçülür ve standart ile karşılaştırılarak hemoglobin miktarı bulunur Hemoglobin miktar tayini

29 Hemoglobin molekülü 4 hem ve 1 globin içerir

30 Hemoglobindeki 4 hemin her biri bir protoporfirin III ve bir Fe 2+ içerir Hemoglobin, molekülünde içerdiği toplam 4 adet Fe 2+ sayesinde akciğerlerden dokulara O 2 molekülü taşıyabilmektedir. 1 hemoglobin molekülü toplam 4 adet O 2 molekülü bağlayarak taşıyabilir

31 Hemoglobinin protein komponenti olan globin, glisince fakir bazik amino asitlerce zengin bir proteindir; 4 polipeptit zincirden yapılmıştır

32 Çeşitli hemoglobin tiplerinde bulunabilen polipeptit zincirleri  -zincir,  -zincir,  -zincir,  - zincir olmak üzere dört tiptir. Bir hemoglobin molekülünde bu zincirlerden iki tür bulunur

33 Türlere özel hemoglobin tipleri, molekülündeki globinin içerdiği polipeptit zincirleri bakımından birbirlerinden farklıdırlar

34 Fizyolojik hemoglobinler (normal hemoglobinler) HbA1: Globininde 2  ve 2  polipeptit zinciri içeren fizyolojik hemoglobindir. HbA 1, erişkin bir şahsın eritrositlerinde bulunan hemoglobinin %97-98’ini oluşturur HbA2: Globininde 2  ve 2  polipeptit zinciri içeren fizyolojik hemoglobindir. E rişkin sağlıklı bir şahsın eritrositlerinde bulunan hemoglobinin %0,5-2,5’ini oluşturur HbF: Globininde 2  ve 2  polipeptit zinciri içeren, primitif hemoglobin (HbP) diye de bilinir. yeni doğanda total hemoglobinin %70- 90’ını oluşturur

35 HbA1’in globininin  -polipeptit zincirindeki  -amino grubuna enzimatik olmayan bir reaksiyonla kovalent bir şekilde karbonhidrat bağlanması sonucu glikozile hemoglobinler oluşur Glikozile hemoglobin oluşumu, yaş ve açlık kan şekeri artışıyla birlikte artar. HbA1a (HbA3), HbA1b, HbA1c, HbA1d, HbA1e bilinen glikozile hemoglobinlerdir. Bu hemoglobinler normalde çok az bulunurlar ve hiçbiri toksik değildir Glikozile hemoglobinlerden en sık rastlananı, HbA1c’dir

36 HbA1c’de  zincirlerindeki genellikle valin amino asidine fruktoz bağlanmıştır; glukozun fruktoza dönüşümü, amadori düzenlenim diye bilinen yeniden düzenlenme reaksiyonu sonucu gerçekleşir Hemoglobinlerin glikozilasyonu, eritrositlerin 120 günlük yaşam süresince devam eder; oluşan miktar, etkileştikleri kan glukoz miktarıyla orantılıdır ki uzun süreli hiperglisemide artar

37 HbA1c, erişkin sağlıklı bir insanda total hemoglobinin %5-8’ini oluşturur; diyabetli kişilerde glikozile hemoglobin düzeyi total hemoglobinlerin %8’inin üzerine çıkarak normalin 2-3 misli olabilir Kan HbA1c düzeyi, diyabetin takibinde ve kan glukoz düzeyinin regülasyonunda önemli bir kimyasal parametredir

38 HbF, yeni doğanda total hemoglobinin %70- 90’ını oluşturur Doğumda total hemoglobinin %70-90’ını oluşturan HbF, 1.ayın sonunda %50-70, 2.ayın sonunda %25-30, 3.ayın sonunda %10-30, 3 yaşında %1, erişkinde %0,4’tür HbF’in oksijene affinitesi fazladır

39 Anormal hemoglobinler Anormal hemoglobinler, oksijen taşıma kapasitesi azalmış olan hemoglobinlerdir 1) Hemoglobinin polipeptit zincirine bir veya daha fazla amino asit eklenebilir, zincirden amino asit çıkabilir veya zincirdeki amino asitler yer değiştirebilir 2) Globin zinciri üretiminde defekt olabilir; belli bir globin zinciri türü üretilmez 3) Tip 1 ve tip 2’nin kombinasyonu olabilir 4) Herediter persistant fetal hemoglobinemi de tanımlanmıştır; asemptomatiktir

40 Hb S: HbA1’in  -zincirlerindeki 6. amino asit glutamik asit değil de valin olan hemoglobindir Hb C: HbA1’in  -zincirlerindeki 6. amino asit glutamik asit değil de lizin olan hemoglobindir Hb Gun Hill: Globini 4 hem değil de 2 hem içeren anormal hemoglobindir Hb H ve Hb Bart: Hb H, globini  -zinciri içermeyen 4  -zinciri içeren hemoglobindir. Hb Bart ise globini  -zinciri içermeyen, 4  -zinciri içeren hemoglobindir anormal hemoglobinlerin üretilmesiyle karakterize hastalıklar hemoglobinopatiler olarak tanımlanır

41 Hb S: Oksijensiz ortamda solubulitesi azalır; çubuk benzeri lifler ve fibröz agregatlar oluşturur. Hb S içeren eritrositler orak şeklinde görüntü oluştururlar ve kolayca parçalanırlar oraklaşmış eritrositlerin ince kapillerlerde dolaşımı yavaşlatmasıyla tromboz ve emboliler gelişebilir Hb S, orak hücreli anemi ( Hb S hastalığı) olarak tanımlanan hemoglobinopatinin ortaya çıkmasına neden olur

42 Orak hücreli anemi ( Hb S hastalığı), otozomal resesif kalıtılır; homozigotlarda hemolitik anemi ortaya çıkar. Heterozigot taşıyıcılarda asemptomatiktir Heterozigot orak hücreli anemi hastaları, sıtma paraziti olan plasmodyum falsiparuma karşı dirençlidirler; sıtmaya karşı hassasiyetleri azdır. Bu kişilerde eritrositlerin yaşam süresi normalden kısadır; parazit, eritrosit içindeki gelişimini tamamlayamaz. Pl.falsiparum eritrosit içinde büyürken intrasellüler pH’da düşme ve H 2 O 2 oluşumunda artışa neden olur. Eritrosit içi pH’da düşme oraklaşmayı artırır ve H 2 O 2 hücre membran yapılarını bozar; eritrositlerin içinde oldukça fazla bulunan K + iyonları hücre dışına sızar; K + iyonlarının eritrosit içinde azalması sıtma parazitini öldürür

43 Hb C: Hemoglobin C hastalığı olarak bilinen hemoglobinopatinin ortaya çıkmasına neden olur Homozigot hemoglobin C hastalarında, orta derecede kronik hemolitik anemi gözlenir Bir kısmı  globinde orak hücre mutasyonu gösterirken bir kısmı Hb C özelliğinde olan bir hemoglobinopati, hemoglobin SC hastalığı olarak tanımlamaktadır

44 Hb H ve Hb Bart:  -talasemili hastaların kanında saptanır Talassemiler, herediter hemolitik hastalıklardır; insanlarda tek gen defektinin görüldüğü en sık rastlanan hastalık grubunu oluştururlar. Talassemilerde, normalde uyum içinde sentezlenen  ve  zincirlerinden biri sentezlenmez veya azalmış olarak sentezlenir.  0 veya  0,  + veya  + gibi, defektli globin zinciriyle anılan çeşitli talassemiler tanımlanmıştır

45 Hemoglobin bileşikleri Oksihemoglobin (HbO 2 ) Karbaminohemoglobin Karboksihemoglobin (Hb  CO) Methemoglobin Sulfhemoglobin Azotmonoksit hemoglobin Siyanhemoglobin

46 Oksihemoglobin (HbO 2 ) Oksihemoglobin, hemoglobin molekülündeki 4 Fe 2+ ’e akciğerlerde birer O 2 molekülü bağlanması sonucu oluşan hemoglobin bileşiğidir Hemoglobin molekülüne akciğerlerde O 2 moleküllerinin bağlanması olayı, hemoglobinin oksijenasyonu olarak tanımlanır Bir hemoglobin molekülü, oksijenasyon olayı sonucunda 4 O 2 molekülü bağlayabilmektedir

47 Hemoglobinin oksijene affinitesi, oksijenin kısmi basıncına bağlıdır pO 2 değişimine karşı hemoglobinin oksijenle % satürasyonunu gösteren grafiklere hemoglobinin satürasyon eğrisi veya oksihemoglobinin dissosiasyon eğrisi denir

48 Akciğerlerde oksijenasyon olayı sonucunda hemoglobine bağlanan oksijen, diğer dokularda deoksijenasyon olayı sonucunda hemoglobinden ayrılır

49 Oksijenize hemoglobin (oksihemoglobin) parlak kırmızı, deoksijenize hemoglobin (deoksihemoglobin) koyu kırmızıdır kanın oksijenlenmesinde bir azalma ve bunun sonucu olarak deoksijenize olmuş hemoglobinde artış, deri ve mukozalara karakteristik mavimtrak bir renk verir ki bu durum siyanoz olarak tanımlanır

50 Karbaminohemoglobin hemoglobindeki globinin serbest  -amino gruplarına reversibl olarak CO 2 bağlanmasıyla oluşan hemoglobin bileşiğidir Karbamino grubu, hemoglobinin oksijene olan ilgisini azaltır ki bu etki, pH düşüşünden bağımsızdır CO 2, deoksijenize hemoglobine oksihemoglobinden daha çok bağlanır ve böylece dokulardan akciğerlere hemoglobin ile taşınabilir

51 Kandaki CO 2 ’in %15-20’si karbaminohemoglobin bileşimindedir; %5’i plazmada serbest veya H 2 CO 3 halindedir; %75-80’i de HCO 3  şeklindedir

52 Karboksihemoglobin (Hb  CO) oksihemoglobindeki O 2 yerine karbonmonoksit (CO) geçmesi suretiyle oluşan hemoglobin bileşiğidir Hemoglobinin CO’e affinitesi O 2 ’e affinitesinden 210 misli fazladır; ortamda oksijen ve karbonmonoksit eşit miktarlarda bulunduğunda hemoglobine tercihli olarak CO bağlanır ve anemik hipoksiye neden olur

53 CO ile zehirlenmenin belirtileri, bilinç kaybı, tırnak dipleri ve mukoz membranların kiraz kırmızısı renk almasıdır CO ile zehirlenmenin tanısı için kan NaOH ile karıştırılır; normalde koyu kahverengi renk gözlendiği halde CO ile zehirlenme durumunda kiraz kırmızısı renk gözlenir

54 Methemoglobin Methemoglobin, hemoglobindeki Fe 2+ ’nin Fe 3+ haline reversibl olarak oksitlenmesi sonucu oluşan kahverengi bir hemoglobin bileşiğidir hemoglobine bazı oksidan etkenlerin etkisi sonucunda oluşur. Glikoliz sırasında oluşan NADH ve spesifik bir enzim olan methemoglobin redüktaz tarafından indirgenir

55 normalde kanda total hemoglobinin %0,5-1’i kadar methemoglobin bulunur Methemoglobin, O 2 ve CO bağlayamaz; kandaki methemoglobin total hemoglobinin %10’undan fazla ise siyanoz görülür; %20’sinden fazla ise ayrıca yorgunluk, baş ağrısı, baş dönmesi, uyuklama, taşikardi gibi hipoksi bulguları ve polisitemi görülebilir

56 Sulfhemoglobin oksihemoglobin ile H 2 S’ün reaksiyonlaşması sonucu oluşan yeşil-sarı renkli bir hemoglobin bileşiğidir Ölümden sonra proteinlerin kokuşması sonucu olarak dokularda H 2 S oluşur ki kadavraların kan toplanan yerlerinde görülen yeşil lekeler buralarda sulfhemoglobin oluşmasının sonucudur

57 Azotmonoksit hemoglobin nitritli dumanların solunması durumlarında oluşan pembe renkli bir hemoglobin bileşiğidir Siyanhemoglobin HCN solunması sonucu oluşan bir hemoglobin bileşiğidir inorganik siyanür bileşiklerinin ağızdan alınması sonucu siyanmethemoglobin oluşur

58 Hemoglobinin yıkılımı Normal insan vücudunda her gün eritrositlerin parçalanmasıyla yaklaşık 6,5-7 gram kadar hemoglobin serbestleşmektedir Eritrositlerin parçalanmasıyla serbestleşen hemoglobin, retiküloendoteliyal sistemde (RES) yani başlıca karaciğer, dalak ve kemik iliğinde yıkılır ve bilirubin oluşturur

59 Hemoglobinin hem kısmının yıkılmasıyla oluşan bilirubin, indirekt bilirubin (ankonjuge bilirubin) olarak bilinir. İndirekt bilirubin, suda çözünmez, idrara geçmez ve safra ile atılmaz. İndirekt bilirubin, liposolubldur; membranlardan kolaylıkla geçerek dokulara diffüze olabilir

60 İndirekt bilirubinin karaciğerde glukuronik asitle konjugasyonu veya çok az oranda sülfatlanmasıyla direkt bilirubin (konjuge bilirubin) oluşur. Direkt bilirubin, suda çözünür ve safra ile atılır. Direkt bilirubin normalde kanda bulunmaz veya çok az bulunur; ancak safra ile atılımının engellendiği durumlarda kanda artabilir ki kandaki düzeyi %1,5 mg’ı aştığında idrarda saptanır

61

62

63

64 Serum total bilirubin düzeyinin normal değeri Doğumdan hemen sonra miadında doğan bebekte %0,4- 4,0 mg arasında, prematüre bebekte %8 mg’dan düşük Doğumdan üç gün sonra miadında doğan bebekte %1,0- 10,0 mg arasında, prematüre bebekte %12 mg’dan düşük 1 aylık bebekte %0,1-0,7 mg arasında Erişkinde %0,2-1,0 mg arasında

65 Hiperbilirubinemiler Serbest (indirekt) bilirubin düzeyindeki artışlar Yenidoğan sarılığı Gilbert hastalığı Crigler-Najjar sendromu tip I Crigler-Najjar sendromu tip II Konjuge (direkt) bilirubin düzeyindeki artışlar Kolestaz Dubin-Johnson sendromu Rotor sendromu

66 Yenidoğan sarılığında serum bilirubin düzeyi 48.saatte %10 mg değerine kadar çıkabilir ve 7-10 günde normal düzeye iner Gilbert sarılığında serbest bilirubin düzeyleri %1,2- 3,0 mg kadardır, %5 mg değerini nadiren aşar Crigler-Najjar sendromu tip I, nadir görülür, genellikle hayatın ilk 15 gününde ölümle sonuçlanır. Serbest bilirubin düzeyi %20 mg’ı aşar ve bazen %50 mg’a ulaşır Crigler-Najjar sendromu tip II’de serum bilirubin düzeyi %6,0-20,0 mg arasında değişir

67 Kolestazda plazmada konjuge bilirubin artar ve idrarla bilirubin atılır Dubin-Johnson sendromunda plazma bilirubin düzeyi %3,0-10,0 arasındadır ve karaciğerde melanin benzeri bir pigment birikir Rotor sendromunda Dubin-Johnson sondromundakine benzer bulgular vardır, ancak karaciğerde pigment birikimi olmaz

68 Miyoglobin Miyoglobin, prostetik grubu hem olan bir kromoproteindir Başlıca kırmızı kaslarda özellikle kalp kasında yüksek konsantrasyonda bulunur 153 amino asitten oluşan bir polipeptit zinciri ve bir hem grubu içerir

69 Miyoglobinin hem grubundaki Fe 2+, O 2 ile reversibl olarak bağlanabilir

70 Miyoglobinin oksijene affinitesi, hemoglobinin oksijene affinitesinden fazladır Ancak ağır egzersizden sonra oksijenin azaldığı durumlarda kas dokusunun pO 2 ’si 5 mmHg’ya kadar düşebilir ve miyoglobin kas mitokondrisinde ATP’nin oksidatif sentezi için kendisine bağlı oksijeni derhal serbest bırakır miyoglobin, kasta bir çeşit oksijen deposu olarak işlev görür

71 Kaslarda bol miktarda bulunan miyoglobin, kas yaralanmalarında kana geçer ve idrarla atılır İdrarla miyoglobin atılması miyoglobinüri olarak tanımlanır; klinik tanı açısından önemlidir

72 Kanda miyoglobin artması miyokard infarktüsünün tanısı açısından önemlidir

73 Sitokromlar prostetik grup olarak bir demir-porfirin bileşiği olan hem içeren elektron taşıyıcı proteinlerdir mitokondrilerin iç membranlarında bulunurlar Sitokromlar, ışık absorpsiyon spektrumlarındaki farklılıklara göre sitokrom a, sitokrom b ve sitokrom c olmak üzere üç sınıfa ayrılırlar

74 En uzun dalga boyundaki absorpsiyon bandı olan  bandı, sitokrom a’larda 600 nm’ye yakın, sitokrom b’lerde 560 nm’ye yakın, sitokrom c’lerde 550 nm’ye yakındır Bazen bu banda ait kesin dalga boyu sitokromun adında kullanılır. Örneğin sitokrom b 562,  bandının 562 nm’de saptandığını ifade eder


"PORFİRİNLER: YAPILARI, SINIFLANDIRILMALARI VE GENEL ÖZELLİKLERİ (2 saat) Doç. Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2009." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları