Prof.Dr. Abdullah ARSLAN DEÜ Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı

... konulu sunumlar: "Prof.Dr. Abdullah ARSLAN DEÜ Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı"— Sunum transkripti:

1 Prof.Dr. Abdullah ARSLAN DEÜ Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı
UYKU FİZYOLOJİSİ Prof.Dr. Abdullah ARSLAN DEÜ Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı

2 Abb. 4.1: »Traum«. (M.C. Escher)

3 Abb. 6.4: »Der Schlafwandler« (Honoré Daumier)

4 Fizyoloji Seminerleri -
Uyku Fizyolojisi Prof. Dr. Abdullah Arslan 18 Subat Saat: 11.00

5 Abb. 3. 7: Wie lange schläft man
Abb. 3.7: Wie lange schläft man? Die meisten Menschen schlafen 7-9 Stunden. Die Darstellung beruht auf einer Umfrage bei fast 1 Million Erwachsenen

6 Abb. 3. 8: Sterblichkeitsrate
Abb. 3.8: Sterblichkeitsrate. Die Sterblichkeitsrate ist am geringsten bei Leuten, die 7-8 Stunden schlafen. Sie nimmt bei kürzerer oder längerer Schlafdauer progressiv zu. (Nach einer Arbeit von Kripke und Mitarbeitern, 1979

7

8

9

10

11

12 Literatür 1. Dudel J., Menzel R., Schmidt RF.: Neurowissenschaft. 2. Auflage. Springer Verlag, Berlin, 2001 2. Pinel JPJ : Biopsychology, Spektrum Press, Berlin, 1998 3. Birbaumer N., Schmidt RF.: Biologische Psychologie, 3. Auflage. Springer Verlag, Berlin, 1996 4. Borbely A.: Das Geheimnis des Schlafs. Kitap komple resimleri ile birlikte. 1984, 1998. 5. Arslan A., Koçak Ş.(1984): Uykunun Psikobiyolojisi. XI. Bölüm, 5l sayfa, S. Karakaş, P. Ungan (Eds.): Davranışın Biyolojik ve Fizyolojik Temelleri. Ders Notları. TÜBİTAK-Hacettepe Üniversitesi Lisansüstü Yaz Okulu, 6-17 Ağustos 1984, Samsun.

13 Uyku ve önemi üzerine sorular;
Uzun süre uyanık kaldığımız için mi uyuruz? Uyku zamanı geldiği için mi uyuruz? Uyku-uyanıklık değişimi bağlamında hangisi hangisini kesintiye uğratıyor? Uyuma aktif bir olay mıdır? Yoksa uyanık durumun son bulması mıdır?

14 Tanım Uyku: Elektrofizyolojik yöntemlerle tanımlanabilen aktif, değişik aktivite düzeylerine sahip ritmik seyreden davranış durumudur. Ritim; organizmalarda hücresel mikro düzeyden makro davranış kalıplarına kadarki düzeylerde (uyku-uyanıklık gibi) gözlenir

15 Uyku araştırması 20 YY’ın bir çocuğudur ve
birincil olarak, modern elektrofizyolojideki gelişmelerin bir ürünüdür. Son 30 yılda uyku üzerine yapılan araştırmalar o kadar artmıştırki yeni bir interdisipliner uyku tıbbı branşı doğmuştur. 20.YY’dan (1930) önce uyku üzerine yazılanlar spekülasyondur ve çoğunlukla bilimsellikten uzaktır

16 Uyku sendromunun belirleyicileri:
Çoğunlukla gece-gündüz değişimi ile senkronluluğu, sirkadiyen ritimli olması Motor pasivite ve türe özgü uyuma tarzı olması Uyarılara karşı algılama eşiğinin yükselmesi. Güçlü bir dış uyarı ile uyanıklığa dönüşmesi, reversibel olması . Uyku bu özelliği ile koma ve derin anestezi gibi durumlardan ayrılır.

17 Aplysia da uyku davranışı göstermektedir.
                                .

18

19 “Die Nacht” (Hodler, 1890)

20 Abb. 7. 1: Schlafstellung von Tieren
Abb. 7.1: Schlafstellung von Tieren. (Mit freundlicher Genehmigung von L. Hassenberg.)

21 Balina beyin yarıküreleri nöbetleşe (sırayla) uyumaktadır

22 Schlafforscher im Prorektorat Forschung
Professor Alexander A. Borbély ist seit dem 1. März 2000 neuer Prorektor Forschung an der Universität Zürich. Er war bisher Dekan der Medizinischen Fakultät. Damit unterstehen ihm im Speziellen die medizinische, die veterinärmedizinische und die Mathematisch-naturwissenschaftliche Fakultät. Schwerpunkte seiner Forschung bilden die Psychopharmakologie und die Schlafregulation bei Tier und

23 Uyku-uyanıklık ritmi Uyku – uyanıklık ritmi sirkadiyen peryodludur. “İç saat,T >24 h” ın kontrolunda seyreden bedensel bir süreçtir. Endojen ritim dış zamanlayıcı ile 24 h’lik jeofiziksel ritme senkronlanmıştır. Onun için önce endojen sirkadiyen saatin özellikleri verilecektir. Merkezi sinir sisteminin nöronal yapılarının (SCN, CO’un üzerinde sagittal düzlemde sağlı sollu iki parça ) peryodik biyoelektriksel aktivite değişimleri uyku-uyanıklık ritminin genezisinde rol oynar. SSS uykuyu aktif olarak başlatır ve sonlandırır. Uykuda bilinçli süreçler de vardır Örn: REM’deki rüya ve emosyonel süreçler gibi

24 Suprakiazmatik nükleusun aferentleri ( Wirz-Justice A, 1995, Haug HJ 2002’ den alınmıştır )

25 Uyku-uyanıklık döngüsünde rol oynayan beyin yapılarının anatomik ilişki diagramı (Schmidt RF. 1998)

26 Abb. 11.5: Der Tagesrhythmus verschwindet, wenn bestimmte Nervenzellgruppen im Zwischenhirn ausgeschaltet werden. Links: Normaler Tagesrhythmus einer Ratte. Das Tier ist vor allem während der Dunkelzeit aktiv. Rechts: Nach Ausschaltung der suprachiasmatischen Nervenzellkerne im Zwischenhirn geht der Tagesrhythmus vollständig verloren. Aktivität und Ruhe sind nun regellos über den ganzen Tag verteilt.

27 Uykunun seyri EEG, EOG ve EMG yardımıyla belirlenir.
Uyanıklık düzeyi ve uyku derinliği de “iç saate” bağlı spontan osilasyonlar gösterir. Uyuklama ile birlikte çevreden beyne sinyal girişi azalır ve bilinç kaybolur. Sadece önemli anahtar uyarılara (anne için çocuk ağlaması) yanıt verilir.

28

29

30

31 Ruhe-Aktivitäts-Rhythmen von Ratte, Mensch und Fliege
Ruhe-Aktivitäts-Rhythmen von Ratte, Mensch und Fliege. Die Ruhe-Aktivitäts-Rhythmen sind ähnlich. Aktivitätsperioden sind durch waagrechte Striche, Ruheperioden durch weiße Zwischenräume dargestellt. Die Ratte ist nachts aktiv, Mensch und Fliege sind tagsüber aktiv. (Aufzeichnung der Fliege nach einer Arbeit von Aschoff und Saint Paul, 1978.)                                                                                     Abb. 7.6:

32 Kronobiyoloji Organizmada uyku gibi ritmik süreçler kronobiyoloji alanına girmektedir. Bu bilim dalı da kronofizyoloji, kronopatoloji, kronofarmakoloji ve kronoterapi gibi alt disiplinlere ayrılmaktadır. Uyku-uyanıklık ritmi - Sirkadiyendir yani yaklaşık 24 h ( 20 – 28 h) peryotludur. Peryodu < 20 h ise ultradiyen ( BRAC ritmi ) Peryodu > 28 h ise infradiyendir ( sirkaseptan, sirkalunar ve sirkannual; Birçok canlının seksüel ve üreme ritmi )

33 Sirkadiyen ritimler Termoregülasyon, hormon salgısı, peristaltik h vs. uyku-uyanıklık ve bir çok biyokimyasal ve fizyolojik parametre sirkadiyen ritim gösterir. Bunlar endojen osilatörler tarafından tetiklenir, dış zamanlayıcılar sadece senkronlayıcıdır. Bir saatlik transmeridyen uçuşun neden olduğu intern desenkronizasyonun resenkronizasyonu bir günlük uyum gerektirmektedir.

34 Endojen ritimlerin osilatörleri hipotalamik merkezlerde lokalizedir.
Uyku-uyanıklık ritmi için; suprakiazmatik nükleus sorumlu tutulmaktadır

35 Pineal bez * SCN ve pineal bez arasında yakın ilişki vardır. Pineal bezden karanlıkta melatonin (M) salgılanır, ışıkta M salgısı inhibe olur. * M hem SCN-ritmini hem de diğer osilatörlerin ritmini etkiler. *Melatonin SSS’nin uyarılabilirliğini baskılar ve vücut sıcaklığını düşürürür *M salımı yaşlılıkta azalır ve yaşlıların uykuya dalmaları zorlaşır? *Kışın gündüzleri M salımı kısmen disinhibe olur (M’nin gündüz düzeyi artar). *M çevre ritmi ile SSS deki karmaşık ritm jeneratörlerinin senkronizasyonunda rol oynar.

36 Farklı fonksiyonların sirkadiyen ritimleri
Saat 1:00 >Sıklıkla doğum sancısı başlaması >Belirli immun hücrelerde (T-lenfositlerde) maksimum artış Saat 2:00 >GH en yüksek düzeyindedir Saat 4:00 >Astım nöbetlerinin başlama yatkınlığı Saat 6:00 >Sıklıkla menstrüasyon başlangıcı >İnsulin düzeyinin en düşük olduğu durum >KB ve nabız artış eğiliminde >Kortizol düzeyi artış eğiliminde >Melatonin düzeyi düşme eğiliminde

37 Saat 6:00 Kanda melotonin düzeyi düşer Saat 7:00 > Alerjik rinit eğilim artışı Sex hormonlarında artma Saat 8:00 >Kalp krizi ve inme riski yüksek (HR,KB ve VS yüksek, RZ düşmeye başlar) >Romatoid artrit semptomları ağırlaşır >T-lenfositler en düşük düzeyde Saat 12:00 >Kanda Eritrosit (Hb) yoğunluğu en yüksek ve orgn. O2 ile beslenmesi en iyi

38 Saat 15:00 >Kavrama kuvveti, soluk frekansı, refleks hızlı Saat 16:00 >Nabız, KB ve beden sıcaklığı maksimum Saat 18:00 >İdrar yapma maksimum Saat 21:00 >Ağrı eşiği en düşük (ağrı duyarlılığında artma), Saat 23:00 > Maksimal alerjik reaksiyon riski Melotonin salınımı artar

39 Uyku Fazları ( NREM / REM )
EEG, EOG ve EMG yardımıyla NREM (SWS, senkronize ve ortodoks) uyku fazları ve REM (desenkronize, paradoks uyku) uyku fazı ayırt edilir. Relaks uyanıklıkta alfa dalgaları, NREM uykusunun 1. fazında alfa, beta dalgası yanında ve teta dalgası ve sona doğru keskin vertex - dalgaları; NREM in 2.fazında uyku iği (beta iği Hz, sensomotor alan üzerinde ve ), K-kompleksi, teta ve delta dalgası;

40 3. fazda yüksek frekanslı delta, tek tük uyku iği;
4. fazda düşük frekanslı yüksek genlikli delta EEG’si dominanttır. Her uyku fazında her türlü EEG – dalgası vardır, vurgulananlar frekans spektrumunda yoğun görülenlerdir REM fazında; NREM 1’de olduğu gibi düşük genlikli beta aktivitesi, teta aktivitesi ve testere dişi dalgalar, NREM’in 1. fazını ve dikkatli uyanıklığı çağrıştırır (paradoksal uyku), 1-4 Hz’lik hızlı göz hareketleri ve atoni (arasıra fazik kasılmalar olabilir) gözlenir.

41 Abb. 2. 6: Schlafstadien und EEG-Spektren einer Nacht
Abb. 2.6: Schlafstadien und EEG-Spektren einer Nacht. EEG-Spektren erlauben eine besonders genaue Untersuchung der Veränderungen im Schlaf. Oben ist das Schlafprofil wie in der vorherigen Abbildung dargestellt, darunter die Spektralkurven für die langsamen (1-8 Hz), mittleren (8-12 Hz) und raschen EEG-Wellen (12-25 Hz). Hohe Kurvenwerte geben an, daß im betreffenden Frequenzbereich der Wellenanteil hoch ist. So nimmt beispielsweise der Anteil an ganz langsamen Wellen (1-4 Hz) mit zunehmender Tiefe des Non-REM-Schlafes zu und erreicht im Stadium 4 die höchsten Werte. Die Spektralanalyse zeigt, daß die Veränderungen im Schlaf genau genommen nicht treppenförmig, sondern kontinuierlich erfolgen. Die Schlafstadien sind daher bloß eine grobe Annäherung an die wirklichen Verhältnisse. (Hz ist die Abkürzung von Hertz = Anzahl der Schwingungen pro Sekunde.) 

42 REM çoğunlukla rüya görülen uyku evresidir.
Süresi sabaha doğru artar ve REM’de soluk frekansı ve nabız NREM’den yüksektir, ereksiyon ve vajinal kanlanma ve periferde adrenalin artışı olur REM-uyku deprivasyonu NREM’de olduğu gibi bedensel ve psişik hasara neden olmamaktadır. REM-fazında uyandırılma derin uykuda olduğu gibi zordur

43 REM-uyku deprivasyonunu takip eden gecede bunun telafisi olmakta ve daha yoğun rüya görülmektedir.
NREM’in 3. ve 4. fazları derin uyku fazıdır ve düşük frekanslı yüksek genlikli delta ve teta EEG’si baskındır.

44 Abb. 7. 8: Schlafentzug bei einer Ratte
Abb. 7.8: Schlafentzug bei einer Ratte. Schlafentzug bei der Ratte begünstigt den Non-REM-Schlaf mit langsamen EEG-Wellen (= Deltaschlaf) und erhöht Häufigkeit und Dauer der REM-Schlafepisoden.                                                                                   

45 Komple bir NREM-REM siklusu 90-120 dak
Komple bir NREM-REM siklusu dak. sürer ve bir BRAC (basic rest activity cycle) örneği olarak görülür. REM fazında spinal motor nöronlar medüller retiküler magnosellüler nükleus nöronları tarafından inhibe edilir (atoni) Yeni doğan gününün % 50 sini REM’de geçirirken gelişme ile birlikte bu süre azalır. Çeşitli uyku fazlarının ve uyanıklığın zamansal seyri subkortikal (beyin sapı) çekirdeklerin sirkadiyen ve ultradiyen aktivitelerinin sonucudur.

46 İnsan yaşamı boyunca REM/NREM uyku oranları

47 Uyku profili Uyku profili, uyku seyri: uyku evreleri 1, 2, 3, 4, 3, 2, REM uykusu şeklinde seyreden, NREM-REM döngüsünden oluşur. Merdiven şeklindeki ayrım EEG’nin spektral analizine dayanır. Delta-EEG’si “power spektrumu” uyku derinliğinin nicel belirlenmesini de sağlar. .

48 Abb. 2. 6: Schlafstadien und EEG-Spektren einer Nacht
Abb. 2.6: Schlafstadien und EEG-Spektren einer Nacht. EEG-Spektren erlauben eine besonders genaue Untersuchung der Veränderungen im Schlaf. Oben ist das Schlafprofil wie in der vorherigen Abbildung dargestellt, darunter die Spektralkurven für die langsamen (1-8 Hz), mittleren (8-12 Hz) und raschen EEG-Wellen (12-25 Hz). Hohe Kurvenwerte geben an, daß im betreffenden Frequenzbereich der Wellenanteil hoch ist. So nimmt beispielsweise der Anteil an ganz langsamen Wellen (1-4 Hz) mit zunehmender Tiefe des Non-REM-Schlafes zu und erreicht im Stadium 4 die höchsten Werte. Die Spektralanalyse zeigt, daß die Veränderungen im Schlaf genau genommen nicht treppenförmig, sondern kontinuierlich erfolgen. Die Schlafstadien sind daher bloß eine grobe Annäherung an die wirklichen Verhältnisse. (Hz ist die Abkürzung von Hertz = Anzahl der Schwingungen pro Sekunde.) 

49 İlk uyku siklusu

50 Gece boyunca EEG, EMG, EOG ve bazı otonom paremetrelerin kaydı

51 Obwohl das EEG im REM-Schlaf jenem im Einschlafstadium 1 entspricht, schläft man doch tief. Der REM-Schlaf wird daher oft auch als »paradoxer Schlaf« bezeichnet. Non-REM-Schlaf und REM- Schlaf folgen zyklisch aufeinander. Hier sind nur zwei vollständige Schlafzyklen dargestellt.

52 Abb. 2. 6: Schlafstadien und EEG-Spektren einer Nacht
Abb. 2.6: Schlafstadien und EEG-Spektren einer Nacht. Spektralkurven für die langsamen (1-8 Hz), mittleren (8-12 Hz) und raschen EEG-Wellen (12-25 Hz). So nimmt beispielsweise der Anteil an ganz langsamen Wellen (1-4 Hz) mit zunehmender Tiefe des Non-REM-Schlafes zu und erreicht im Stadium 4 die höchsten Werte. Die Spektralanalyse zeigt, daß die Veränderungen im Schlaf genau genommen nicht treppenförmig, sondern kontinuierlich erfolgen. Die Schlafstadien sind daher bloß eine grobe Annäherung an die wirklichen Verhältnisse.  

53 EEG yardımıyla insanda uyku fazlarının klassifikasyonu
EEG yardımıyla insanda uyku fazlarının klassifikasyonu. Sağ: Kleitman ve ark. a göre, Sol: Loomis ve ark. göre. REM fazı her uyku siklusunun sonunda yer alır.

54 Abb. 2.3: Schlafstadien. Während des Einschlafens (Stadium 1) treten langsame, pendelförmige Augenbewegungen auf. Im REM-Schlaf sieht das EEG ähnlich aus wie im Stadium 1, während das EOG die typischen raschen Augenbewegungen anzeigt. Die Muskulatur ist, abgesehen von gelegentlichen Zuckungen, vollständig entspannt

55 Abb. 3.2: Im Laufe der Entwicklung beschränkt sich der Schlaf immer mehr auf die Nacht. Der polyphasische (mehrphasische) Schlaf nach der Geburt wird im Vorschulalter biphasisch (zweiphasisch) und später monophasisch (einphasisch). Im höheren Alter kommen Schlafperioden tagsüber wieder häufiger vor.

56 Uykuda kas tonusu düşer
Uykuda trofotropik parasempatik tonus artar Gözlerde uyku miozisi görülür, HR ve damar tonusu ve ort. KB azalır. Soluk fr. yavaşlar (REM de apne oluşabilir) Ter sekr. yavaşlar REM-fazında spontan ereksiyon (vajinal kanlanma artışı) olur Vücut sıcaklığı düşer (37 den 36 ya, doğal olarak met. da yavaşlar ), ateşli durumlar için de vücut sıcaklığının sirk. ritimi geçerlidir.

57 Solunum, yavaş, derin ve sıklıkla düzensizdir:
10-15 saniyeye ulaşan solunum intervalleri ve kan pO2 ‘sinde düşme vardır Eğer bu tip solunum durmaları saatte > 10 ise uyku apne’sinden söz edilir.

58 Uykudaki ögeler ve önemi
Uyku iği: Uyku iğleri (12-14 Hz) NREM başlangıcı ve bitiminde çok yoğundur. Talamokortikal nöronların uyku sırasında orta düzey hiperpolarizasyonunda Hz’lik uyku iği osilasyonunu (sensomotor alan üzerinde), aşırı hiperp. delta frekansında (SWS) membran salınımları oluşmaktadır. Bunun uykuyu koruyucu etkisi vardır. Benzodiazepin uygulaması sonrasındaki iğlere benzer. K-kompleksi: Prensipte duysal sistemde uyarılmış sinyal işleme özelliği olmasına rağmen ve bunu uyku iği izliyorsa daha az arausal tetikler ve büyük ,yavaş, inhibitör komponentin primer uyku koruyucu etkisi vardır.

59 Uyku teorileri Uyanıklıktan uykuya geçişin düzenlenmesine yönelik 4 önemli teori vardır: 1.Deafferensiyasyon teorisi (pasif uyku teorisi): Uyanıklık beyine impuls girdisine bağlı ise, bunun kesilmesinin uyku doğuracağı savına dayanır. Fakat kronik“cerveau isole “ (izole ön beyinli ) hayvanların uyuması (EEG’de devamlı SWS vardır) ve uykunun bu kesinin üstünde ve altında birbirinden bağımsız olarak görülmesi de bu deneylerden çıkarılan neticeleri relative etmektedir (S. 14 )

60 Uyurgezerlikte uyuyan beyin uyanık vücut, kataplekside uyanık beyin uyuyan vücut olması bu deneyle ( kronik Cİ kedide hem ön beyin hem de kesitin kaudal kısmının uyku-uyanıklık ritmi oluşturabilmesi) belki örtüşmektedir.

61 Kedi beyninde sagittal kesitler: 1: Encephale isole modeli ve altta uyanıklık EEG si, 2: Cerveau isole; kesit lamina quadrigemine düzeyinden. Altta ilgili uyku EEG si

62 2.Retikular aktive edici sisteme dayalı aktif S/W teorisi:ARAS’ın aktif yolla veya diğer etkilerle aktivasyon düzeyinin azalması uyku, artması uyanıklık tetiklemektedir. Fakat RF uyarımı, uyarı yeri, uyarı frekansı ve başlangıç koşullarına bağlı olarak hem uyku, hem de uyanıklık tetikleyebilmesi bu teorinin zayıf yönünü oluşturmaktadır.

63 3. Serotonerjik teori: “REM-off’”tan sorumlu rafe çekirdeğinin lezyonunda veya 5-HT’ın inhibisyonunda NREM uykusunun oluşmaması ve serotonin prekürsörü triptofan ın NREM’i tekrar oluşturabilmesi bu teorinin çıkış noktasıdır. Fakat rafe çekirdek lezyonunun salt geçici uykusuzluk tetiklemesi, kronik halde uyku –uyanıklık dögüsünün tekrar geri gelmesi (kedide 14 h yerine 2.5 h) bu teorinin zayıf tarafıdır. Serotonin belki uyku faktörlerinin salgılanmasında rol oynayabilir. Serotoninin uyanıklıkta da rol oynaması ve uykuda hippokampusta gündüzden daha fazla 5-HT konz. olması olasılıkla bellek pekiştirilmesi ile ilgili olabilr.

64 4.Endojen uyku faktörleri (Hipnotoksin) teorisi: Uyanıklıkta birikip uykuyu tetikleyen ve uykuda yıkılarak miktarı azalarak uyanıklığı başlatabilen metabolizma ürünü faktörler: Deney hayvanlarından uyku deprivasyonu sonucu elde edilen peptiderjik uyku faktörleri: a. Faktör S (glukopeptid yapısındadır) b. Delta-Uykusu-Tetikleyen Peptid (DSİP. bir nonapeptittir) .

65 Uyku Regülasyon Teorileri
Multi osilatör sistem : Uykunun zamansal kalıbı ve bunun günlük zamanın belli bir yerine yerleştirilmesi tek bir uyku merkezinden değil ara beyin ve beyin sapının birçok merkezinden kontrol edilmektedir Borberly’nin 2 proses modeli: Uyku-uyanıklık ritmi en az iki farklı süreç ile düzenlenir: Bunlar proses S ve proses C

66 Uyku gereksinimini C ve S’nin toplamı belirler.
1. Proses C: Circadian Teori: Işık-karanlık döngüsünün 24 h ‘a senkronize ettiği hipotalamustaki sirkadien SCN-osilatörü ,genetiksel süreç. SCN organizmadaki tüm sirkadien ritimlerin üst merkezidir. Retinada 3. tip bir reseptör gün doğuşu ve batışı ile aktivitesini değiştirerek hipotalamustaki bu biyolojik saati jeofiziksel ritimle senkronlamaktadır.

67 Bu nasıl çalışmaktadır
Bu nasıl çalışmaktadır?: Gen ve ürünü protein karşılıklı olarak birbirlerini yaklaşık 12 saatte bir aktive ve deaktive ederler. SCN nöronlarına gelgit (met ve cezir) gibi belli protein ürünleri gelmekte ve gitmekte ve böylece impulsları sirkadiyen ritim göstermektedir. Bazı proteinler gündüz, bazıları gece aktiftir. SCN’nin genetiksel peryodu yakl. 25 h. tir. Dış jeofiziksel ritim etkisiyle ile peryod 24 h’ e çekilerek senkronlanmaktadır(entrained).

68 A. Zamanlayıcısız serbest giden sirkadien ritim
B.Mahzende intern desenkronizasyon: 15. günde fleksibel aktivite saati ve daha az fleksibel temperatür saati birbirinden ayrılır

69 B. Mahzende intern desenkronizasyon: 15
B.Mahzende intern desenkronizasyon: 15. günde fleksibel aktivite saati ve daha az fleksibel temperatür saati birbirinden ayrılır sirkadien ritmi

70 2. Proses S: Denge durumu süreci; bunu çalışma-uyanıklık süresi belirler.Uyanıklık süresi (yorgunluk) arttıkça uyku gereksinimi ( kumulatif aktif uyku maddeleri; hipnotoksinler) ve uykudaki derin uyku oranı artar. Uyanıklıkta organizmanın homeostazisi (iç stabilitesi) bozulmakta, uykuda stabilite tekrar sağlanmaktadır Uykunun nöronal onarım, detoksifikasyon ve rejenerasyon işlevleri ile örtüşen bir süreçtir

71 Üç günlük uyku deprivasyonu sonrası yorgunluğun günlük ritmi (Akersted ve Föberg 1977, Borbely 1984 den)

72 Abb. 12. 2: Ein Modell der Schlafsteuerung
Abb. 12.2: Ein Modell der Schlafsteuerung. Es wird angenommen, daß der Schlaf durch das Zusammenwirken von Prozeß S und Prozeß C zustande kommt. Das vom Schlaf-Wach-Verhalten abhängige S steigt im Wachen an und sinkt im Schlaf ab. Prozeß C ist ein durch die innere Uhr gesteuerter, tagesperiodischer (circadianer) Vorgang, der unabhängig von Schlafen und Wachen abläuft. Die negative Funktion von C, durch die Kurve © dargestellt, kann als die tagesperiodisch variierende Aufwachschwelle betrachtet werden, wobei der »Schlafdruck« dem Abstand zwischen den Kurven S und © entspricht. Während des Schlafentzuges steigt S weiter an. Der anschließende Erholungsschlaf ist intensiver, aber nicht viel länger als der gewöhnliche Schlaf. Etwas vereinfachend kann Prozeß S mit einer Sanduhr verglichen werden, die beim Einschlafen und Aufwachen jeweils umgedreht wird, während die vom Schlaf-Wach-Vorgang unabhängigen Schwingungen von Prozeß C den Zeigerumdrehungen einer Uhr entsprechen.

73

74 Homeostasis: S increases during waking

75 Abb. 12. 3: Schlaf, Schlafentzug und Depression
Abb. 12.3: Schlaf, Schlafentzug und Depression. Ein Erklärungsversuch für den gestörten Schlaf bei der Depression und für die antidepressive Wirkung von Schlafentzug. Die Darstellung geht vom Modell der Schlafsteuerung aus (Abb. 12.2). Es wird angenommen, daß bei Depressiven Prozeß S weniger ansteigt als bei Gesunden. Die typischen Schlafstörungen bei der Depression können als Folge des kleineren Abstandes zwischen den Kurven S und © erklärt werden. Während des Schlafentzugs normalisiert sich der Abstand, was - gemäß der Hypothese - zur Folge hat, daß sich die Depression bessert. Die Wirkung ist allerdings nur von kurzer Dauer, da schon nach der folgenden Schlafperiode der ursprüngliche Zustand wiederhergestellt ist.

76 Teori: gündüz beyinde serbest radikaller birikmekte uykuda yıkıma uğramaktadır.Uykuda nöronal detoksifikasyon gerçekleşmektedir. Uridine ve oksijene glutamat (GSSG) uyku düzenleyicisi olabilirler (Inoue) Uyku davranış düzeyinde nöronal rejenerasyon, hüçre düzeyinde detoksifikasyon süreci olarak görülmektedir (Inoue).

77 Uyanıklıkta Adenozin (pürinerjik trmtr, SSS depresanıdır) akümülasyonu delta uykusunu destekler. Adenozin antagonisti kafein delta uykusunu engeller. Gün boyunca yoğunlukları artan toksik maddelerin SWS-fazında yıkımları gerçekleşmektedir.

78 Uyku deprivasyonu SWS ve REM deprivasyonunun hayvan deneylerinde birkaç gün içerisinde ölümle sonuçlanması immünolojik bozukluklara bağlanmaktadır. Öncelikle konz. ve dikkat sorunları çıkar İnsanlarda en uzun uyku depr. 11 gün (264 h), 3. geceden sonra dış yardımla uyanıklık olası 3-4. günden sonra ilüzyon. halüsinasyonlar, vehim (kuşku, kuruntululuk) ve paranoya görülmeye başlar İlk uyku fırsatında önce SWS, sonra REM uykusu telafi edilir ve sadece 14 – 8 h uyunur

79 Uyku kompensasyonunda süreden çok uyku etkinliğindeki artış rol oynar (SWS 3-4 fazlarında artışı)
Kısa uyuyanlar uzun uyuyanlar kadar SWS 3-4 fazını yaşarlar, bundan dolayı sabah uykusu değersizdir (sabah uyku uzunluğu bir sonraki gece uyku süresini kısaltmaz)

80 Abb. 10.2: Schlafentzug erhöht den Anteil an langsamen Wellen im EEG bei Mensch und Tier. Die Abbildung zeigt Spektralkurven der langsamen Wellen (1-4 Hz) im Schlaf-EEG. Mensch:Nach 40,5 Stunden Wachzeit (vgl. Abb. 2.6); Ratte: Nach 24 Stunden Wachzeit

81 REM –uyku deprivasyonu
REM-rebaund (uykuda REM yüzdesi artışı), ya 4 gün uykusuz kalındığında yada salt REM-uyku deprivasyonunda görülür. REM-deprivasyonu sonrası REM’i kaldırmak için kişi ilk gece 17, 7. gün sonrası 67 kere uyandırılmak durumunda REM uykusu; santral nöronal işlevler: zihinsel, ruhsal sağlık , normal emosyon, dürtü düzeyinin korunması (seksüel fantaziler) ve bellek içeriğinin işlemlenmesinden sorumlu....? Fakat depresyon tedavisinde kullanılan trisiklik antidepresanların REM-uyku fazını seçici engellemesi hiçte ağır hasarlara neden olmamaktadır.

82 Abb. 7. 8: Schlafentzug bei einer Ratte
Abb. 7.8: Schlafentzug bei einer Ratte. Schlafentzug bei der Ratte begünstigt den Non-REM-Schlaf mit langsamen EEG-Wellen (= Deltaschlaf) und erhöht Häufigkeit und Dauer der REM-Schlafepisoden.                                                                                   

83 Ultradiyen NREM/REM döngüsü
Bu “BRAC” ritminin geceye yansımasıdır. Uyku içi ritmin fizyolojik temelini iki grup çekirdeğin; Kolinergik- adrenergik interaksiyonu: REM- ON: eksitotör kolinerg GTF, REM-uyku fazında sırasında hiperaktif ( EEG desenk. ), ve REM-OFF:inhibitör aminerjik (NA ,5-HT) coeruleus ve rafe çekirdeğinin karşılıklı etkileşimi oluşturmaktadır. Bu ritmin biyolojik önemi daha netleşmemiştir (Hobson).

84 İki grup çekirdeğin, GTF - LC,Rafe, karşılıklı etkileşimi sonucu uyku içi REM/NREM döngüsünün oluşum modeli. Ponstaki kolinerg GTF, REM-ON hücreleri aktive edilerek REM tetiklenir, REM-OFF: Rafe, seruleus çekirdeklerinin NA, 5-HT, aminerjik inhibisyonu uyanıklıkta tonik aktivita gösterir kendini ve kolinerg GTF sistemi inhibe eder. REM uykusu başlarsa REM-OFF aktivitesi azalır. O zaman kolinerjik uyarım üst düzeye çıkar. aminerjik inhibitör etkileri REM i sonlandırır ( Hobson ve McCarley 1982 , Hobson ve Stickgold 1995) ).

85 Abb. 4.2: »Der Traum« (Pablo Picasso, 1932)

86 Rem uykusunu yaşama geçiren kedi
Rem uykusunu yaşama geçiren kedi.(Özgün beyin sapı nöronlarının inhibisyonu sonrası)

87 Bu çekirdek grubundan birincisi ponstaki dev hücreli eksitatör kolinerjik çekirdekten (gigangocelluler tegmental field) oluşur ve REM’i başlatır: Bu “REM-ON” nöron popülasyonudur, yaklaşık her 90 dakikada bir ateşlemelerini artırırlar. Kendisini pozitif “outofedback”le (otokatalitik artış) ve “REM-OFF”u uyarır (Şek. ).

88 Ikinci grup locus coeruleus (LC, NA’erjik) ve dorsal raphe çekirdek grubundan (DR, 5-HT’erjik) oluşur; Bu grup inhibitördür ve kendisini negatif “outofedback”le ve FTG yi inhibe eder. “REM-OFF” sistemini oluştururlar. Bu aynı zamanda SWS’i başlatır

89 Uyanıklıkta NA erjik ve serotonerjik sistem aktif, Ach nerjik sistem ise kısmen baskılanmıştır.
REM sırasında ise iki aminerg sistem tamamen baskılanmıştır. Kolinerg sistem dominantır Rüya uykusu sırasında vizüel inputlar retina değil beyin sapı orijinlidir, inhibitör aminerjik nöron aktivitelerindeki azalma ile beraberdir. Sonuç kolinerjik nöronların disinhibisyonu Eksitasyon ve “REM-ON”

90 Genellikle son REM den uyanıklığa geçilir ve aminerjik sistemin kortikal alanlar ve GTF üzerine kontrolü ele alması zaman ister; işte bu uyanırkenki kısa süreli şaşkınlık, dezorientasyon olgusunu açıklamaktadır (Birbaumer, Schmidt 1996) Bu modelde serotoninin rolü net değildir. Farklı yapılardan salgılanan 5-HT, farklı uyku fenomenleri için farklı işlevsel öneme sahiptir.

91 Uyku ve Metabolizma SWS öncelikle SSS için enerji tasarrufu yapılan dönemdir Hipertiroidili kişilerin SWS yüzdeleri fazladır Açlıkta uykuya dalma zorluğu ise bir tezat oluşturur Uykuda artan protein sentezi ve mitoz hızı artmış hücresel ATP depoları ile ilişkilidir? Beyin kan akımı, uyku derinliği ve uyku fazına bağlı bir süreçtir Mesensefalik RF kanlanması haif uykuda değişmezken derin uykuda belirgin azalır. Hafif uykuda, farklı talamus çekirdeklerinde, neokortikal sol mediyal -ve alt frontal girus, sol alt paryetal girusta kan akımı azalır. Derin uykuda (REM’de değil) beyin glukoz ve O2 tüketimi uyanıklığa göre yakl. %30 azalır. Serebral kan akımı REM –fazında artar

92 Uykuya yardımcı ve engelleyici Ajanlar
Uykuyu destekleyenler hipnotikler, engelleyenler antihipnotiklerdir Hipnotikler; Benzodiazepinler (Örn.: valium, librium (başlangıçta anksiyolitik olarak geliştirilmişlerdi). Bunlar bağımlılık yaratan ve uyku yapısını bozan maddelerdir. İleri süreçte uykusuzluğa neden olurlar. Antihipnotikler: Uyarıcılar (kokain ve amfetamin gibi ) ve trisiklik antidepresifler

93 Her ikiside katekolaminlerin (NA, Adr ve DA ) aktivitesini ya atılımlarını artırarak ya da reuptake’lerini engelleyerek miktarlarını artırır Selektif olarak REM uykusunu kısaltırlar ve baskılarlar, total uyku süresini etkilemezler Endojen uyku faktörleri: DSİP gibi

94 Uyku ve rüyanın işlevi Önemli iki hipotez:
1. Seleksiyon değeri; hayatta kalma stratejisinin optimizasyonu: Örn. Enerjinin etkin-verimli kullanımı ve enerji tasarrufu yapabilmek. 2. Onarım süreçleri: Uyanıklıkta denge durumunun (iç stabilite) herhangi bir şekilde bozulduğu, destabilize olduğu ve bunun uyku sayesinde onarılarak dengelendiği savlanır.

95 Uykunun bir işlevide bellek içeriğinin sinaptik bağlantılarla pekiştirilmesidir. Belki bu REM-SWS fazları arasındaki değişimle olmaktadır. SWS başlangıcındaki “spindle” osilasyonları olasılıkla moleküler “gates to plasticity”yi açmakta, REM’de ise konsolidasyon gerçekleşmektedir. Bu süreçte protein sentezi ve proteinkinaz A (PKA) aktivasyonu, kolinerjik ve serotonerjik sinyal aktarımı önemli rol oynar.

96 Uykunun genel serebral inhibisyon olmadığı aktif bir süreç olduğu, hatta bazı bölge nöronlarının uyanıklıktan daha yüksek frekansta ateşlediği gösterilmiştir (Evarts ). Kesin olan uykunun konzolidasyonu kolaylaştırdığıdır

97 Uyku patofizyolojisi Uyku bozukluklarının (disomni) çoğu uyku algılama bozukluğu şeklindedir. O günkü kahve içimi gibi uyarıcılara ve strese bağlı (eşler arası kavga gibi) uyuyamama uyku bozukluğu olarak görülmez. Uyku bozuklukların başlıcaları: 1.Disomniler: Endojen veya eksojen tetikleyicilerle, sirkadiyen uyku ritmi bozuklukları dahildir, İnsomni; uykuya dalma zorluğu, uyuyamama , hipersomni: güzdüz aşırı uyuma isteği ve önüne geçilemeyen uyuklamalar.

98 Abb. 6. 1: Schlaflosigkeit. »O Lune
Abb. 6.1: Schlaflosigkeit. »O Lune!... Inspire-moi ce soir quelque petite pensée...« (Honoré Daumier, 1844)

99 a.İntrinsik disomniler: nedeni organizma kaynaklıdır, obstruktif ve merkezi uyku-apne sendromu, hasta uyanır soluk alır ve yatar, narkolepsi (gündüz uygunsuz anda dayanılmaz dakikalık uyku ataklarınöbetleri, doğrudan REM ile uyurlar) ve huzursuz ayak sendromu vs. b.Ekstrinsik disomniler: Nedeni: gürültü, iklim ve ayın faz değişimi, jet-lag, vardiyalı çalışma, yüksek irtifa, gıda, alkol, ilaç (hipnotik ve uyarıcı bağımlılığı) vs gibi dış faktörlerdir. İnsomnilerin (yoksunluk sendromu) çoğu iatrogenic orijinlidir (Pinel 1998). İyi niyetle yazılan ilaçlara zamanla organizmada tolerans gelişmesinin sonucu uykusuzluğa neden olur.

100 Abb. 6.4: »Der Schlafwandler« (Honoré Daumier)

101 2. Parasomniler ( uyku fazlarına bağlı ve sık uyanma şeklindeki bozukluklar):
Katapleksi: uyku felci, gülme inmesi; ani 1-2 dak süren kas tonusu ve bilinç kaybı, N. Reticularis magnocellularis’in yoğun aktivitesi. REM’i baskılayan ilaçlar iyi geliyor. Uyurgezerlik, diş gıcırdatma, uykuda konuşma, gece kabusları (karabasan) vs. 3. Bedensel / psikiatrik hastalıklar sonucu uyku bozuklukları: Depresyon, fobi, panik atak, demens, parkinsonizm, uykusal epilepsi, tiroid işlev bozukluğu, DM, böbrek yetmezliği, kronik ağrılar, peptik ülser vs.

102 Honore Doumier, 1847

103 Salt belli hastalıklar uyku değişimlerine neden olmaz, uyku bozuklukları başlıbaşına bazı hastalıkların oluşumunda belirleyici faktördür. Özellikle “obstruktif uyku-apnesi” kardiyo-vasküler hastalıkların oluşumu için önemli bir risk faktörüdür. Uyku bozuklukları ile birlikte seyreden, sık görülen dahili hastalıklar

104 Uyku hastalığı(sleeping sickness)
Nokturnal kardiyal iskemi Solunumsal uyku bozuklukları ( obstruktif apne, hipoventilasyon ve santral uyku- apnesi). Kronik obstruktif akciğer hastalıkları Uyku bağımlı astım Gastroözefagal reflü Peptik ülser Fibromiyalji sendromu Kronik yorgunluk sendromu Endorinolojik hastalıklarda uyku bozukluğu Kronik böbrek yetmezliğinde uyku bozukluğu

105 Biyoritimlere uymamanın bedeli:
1984 Bopal da (Hindistan) kimyasal tesisteki gaz tankı patlaması: 1986 Çernobil atom santralı kazası: 1986 “Challenger” uzay mekiği kazası 1989 “Exxon Valdez” Tanker kazası Ölümlü trafik kazalarının ¼ ‘ü Bunlar ve benzerlerine hep gece saatleri arasında yeterli uyuyamayan kişiler neden olmuşlardır. Uykusuz çalışan kişilerin dünya ekonomisine verdiği yıllık zarar 400 milyar Dolar düzeyindedir.

106 SAĞLIKLI ve BAŞARI DOLU GÜNLER DİLERİM