Noradrenalin transmisyonunu etkileyici ilaç hedefleri:

... konulu sunumlar: "Noradrenalin transmisyonunu etkileyici ilaç hedefleri:"— Sunum transkripti:

1

2 Noradrenalin transmisyonunu etkileyici ilaç hedefleri:
Biyosentetik enzimler Adrenerjik reseptörler Vesiküle taşıyıcılar Taşıyıcı protein ile geri emilim Eksositosis ve nötoransmiterin serbestlenmesi Metabolik enzimler Presnaptik adrenerjik reseptörler

3

4

5 Adrenerjik bağlayıcı bölge

6 Önemli bağlayıcı gruplar

7 Alkol grubu Noradrenalinin R enantiomeri S enantiomerinden daha aktiftir (alkol grubunun hidrojen bağı etkileşimine karışmış olduğunu gösterir). Alkol grubu bulunmayan bileşiklerde reseptör ile etkileşim önemli ölçüde azalır (örneğin dopamin). Amin grubu Fizyolojik pH da amin protonlanmış durumdadır ve oluşan pozitif yük önemlidir (azotun karbon ile değişimi aktivitede büyük düşüş gösterir). Aktivite azot üzerindeki sübstitüentlerin sayısından etkilenir. Primer ve sekonder aminlerin adrenerjik aktiviteleri iyi iken tersiyer aminlerin ve katerner amonyum tuzlarının aktiviteleri yoktur.

8 Fenol grupları Alkil sübstitüsyonu
Fenol grupları, hidrojen bağı ile bağlayıcı bölge ile etkileşim yapabilen bazı gruplar ile değiştirilebilir. Bu durum özellikle meta-fenol grubu için geçerlidir (örneğin CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NHCOR, NMe2, NHSO2R grupları ile değişim). Alkil sübstitüsyonu Aromatik halkayı amine bağlayan zincirdeki alkil sübstitüsyonu hem α hem de β adrenerjik reseptördeki aktiviteyi azaltır. Bu durum alkol grubu ile olan hidrojen bağını bloke eden veya molekülün aktif konformasyonu almasına engel olan sterik bir etkileşim nedeniyle olabilir.

9 isoprenalin α- ya karşı β-adrenerjik reseptörde seçimlilik :
1) N-Alkil sübstitüsyonu isoprenalin α-[(isopropilamino)metil)]-3,4-dihidroksibenzil alkol 9

10 β-adrenoreseptör α-adrenoreseptör
10

11 3) α-Metil sübstitüsyon:
2) Fenol grupları: Fenol grupları β-adrenerjik reseptörler için özellikle önemli görünmektedir. Fenol grupları yoksa aktivite β-reseptör için, α-reseptöre göre çok daha dikkate değer bir şekilde düşer. 3) α-Metil sübstitüsyon: α-Metil grubunun katımı (α-metilnoradrenalin) α2-reseptör seçimliliğini arttırır. 11

12 4) Alkil grubunun boyundaki uzama:
Alkil grubunun boyunun uzaması yarar sağlamaz. Ancak grup sonunda polar bir grup yer alırsa durum değişir. Özellikle iki karbonlu bir alkil grubu ucuna fenol grubunun eklenmesi aktivitede önemli bir artışa sebep olur ve hidrojen bağında rol alabilecek ek bir polar bölgeye ulaşılmış olduğunu gösterir. Grubun sonuna eklenen polar grup aktiviteyi arttırır (β-reseptör seçimliliği).

13 Adrenerjik agonistler: (Adrenalin)
α1, α2, β1 ve β3-Agonistler Dobutamin (β1-agonist – kardiojenik şokta kullanılır) 4-(2-{[3-(4-hidroksifenil)-1-metilpropil]amino}etil)benzen-1,2-diol 13

14 14

15 β2-Agonistler β2-Adrenoreseptörler bronsiyal düz kaslarda hakim durumda olduklarından uyarılmalar hava yollarının açılmasına sebep olur. İsoprenalin İsoprenalin β1 ve β2 aktivasyonu yapar! 15

16 Salbutamol 4-[2-(ter-butilamino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenol 16

17 17