Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklarda Tedavi ve Moniterizasyon

... konulu sunumlar: "Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklarda Tedavi ve Moniterizasyon"— Sunum transkripti:

1 Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklarda Tedavi ve Moniterizasyon
Dr. Aydın Çorakçı Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

2 Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar (GTN)
Mol Hidatidiform Komplet (KHM) Parsiyel (PHM) İnvaziv Mol Koryokarsinom (KK) Plasental Site Trofoblastik Tümör (PSTT)/ Epiteloid Trofoblastik Tümör (ETT)

3 Tedavi Öncesi Değerlendirme
Hastalar anemi, toksemi ve hipertiroidizm gibi medikal problemler açısından değerlendirilmeli Tam fizik muayene Kan grubu, tam kan Tiroid fonksiyonları Karaciğer fonksiyonları Böbrek fonksiyonları Akciğer grafisi

4 Molar Gebeliklerin Yönetimi Mol Hidatiform
Tercihan ultrason eşliğinde Suction-küretaj Yeterli evakuasyon Perforasyonun önlenmesi 16 haftadan büyük gebeliklerde trofoblastik embolizasyon riski fazla Berkowitz RS, N Engl J Med 2009;360: Pulmoner trofoblastik embolizasyon riski nedeniyle servikal olgunlaşma için prostaglandinler verilmemeli Tidy JA, Clinical guidline Rh uygunsuzluğu olanlarda Anti-D immün globulin

5 Molar Gebeliklerin Yönetimi Mol Hidatiform
Fertilitesini tamamlamış ve metastatik hastalığı olmayanlarda: Histerektomi Oksitosin, prostaglandin ve histerotomi önerilmemektedir Aşırı kanama Enfeksiyon Molar doku retansiyonu Artmış postmolar gestasyonel trofoblastik neoplazi insidansı Berkowitz RS, N Engl J Med 2009;360:

6 İkiz Gebelikler 1/20 000-100 000 gebelik
Genelde yaklaşım gebeliğin sonlandırılması Düşük başarılı sonuç olasılığı Artmış GTN riski

7 77 Komplet mol hidatiform vakası
28 gebelikte 24 hafta ve sonrasında doğum 7 İntrauterin ölüm 1 neonatal ölüm 20 canlı doğum (%26) Kanama, preeklampsi, tirotoksikoz ve erken doğum riski biraz artmış Maternal ölüm yok Sebire NJ, Lancet 2002;359: 90 vakada %57 doğum ISSTD 2013

8 Postmolar Gestasyonel Trofoblastik Neoplazi
Komplet Mol Hidatiform %15-20 Parsiyel Mol Hidatiform % Bagshawe KD, Lancet 1986;328: Seckl MJ, Lancet 2000;356: Hancock BW, J Reprod Med 2006;51:

9 GTN Açısından Yüksek Risk Grubu
Evakuasyon öncesi hCG düzeyi > IU/L Uterus boyutu >20 hafta Teka lutein kist çapı >6 cm Yaş > Berkowitz RS, N Engl J Med 2009;360: Savage PM, J Obstet Gynecol 2013;33:

10 Proflaktik Kemoterapi
%80 hasta gereksiz toksisiteye Takip zorunluluğu İlaca dirençli hastalık GTN gelişen hastalarda kemoterapi ile % 100 remisyon Metotreksat veya Aktinomisin kullanımı molar gebelik sonrası GTN riskini düşürüyor: %3-8 Fung J, Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD

11 Proflaktik Kemoterapi Sonuç
Önerilmiyor Takibin sorun olabileceği hasta gruplarında uygulanabilir

12 hCG Moniterizasyonu Haftalık serum hCG düzeyleri
Ardarda en az iki sonuç negatif çıkana kadar Komplet mol hidatiformda aylık serum hCG düzeyleri 6 ay takip Parsiyel mol hidatiformda takip sonlandırabilir GTN riski 1/3000’den az ISSTD 2013

13 hCG Moniterizasyonu Uterin evakuasyondan sonra 56 gün içinde hCG’nin normale düştüğü vakalarda GTN gelişme riski azalmıştır Sebire NJ, BJOG 2007;114: hCG düzeyi normal <56 gün Evakuasyon tarihinden itibaren 6 ay moniterize edilir hCG düzeyi normal >56 gün hCG düzeyi 56 günden sonra normale indiğinden günden itibaren 6 ay moniterizayon Sebire NJ, BJOG 2007;114:

14 hCG hCG a ve b subuniteleri içerir
Gebelikte b subunitesi intakttır ve özellikle ilk trimestrde hiperglikolize (hCG-H) haldedir Kansere bağlı b hCG değişik formlarda bulunabilir Free b hCG Nicked free b b-core c-terminal peptid

15 hCG Yalancı pozitiflik: heterofil antikorlarla çapraz reaksiyon
İdrar hCG bakılması ile sorun halledilir Yalancı negatiflik daha önemli bir sorun Tanıda gecikme Kemoterapinin daha erken kesilmesi Gestasyonel trofoblastik hastalıkta güvenle kullanılabilecek tek kit: Siemens Immulite (Deerfield, IL, USA)

16 Kontrasepsiyon En az 6 ay kontrasepsiyon
Kombine oral kontraseptifler endojen LH’ı baskılayarak hCG ile etkileşimini engeller Deicas RE, Obstet Gynecol 1991;78: Düşük doz, desogestrel içeren kombine oral kontraseptiflerin GTN riskini arttırmadığı kabul edildi ISSTD 2013

17 Molar Gebelik Sonrası Kemoterapi FIGO Kriterleri
Haftalık takipte; en az 2 hafta ve en az 3 ölçümde hCG düzeylerinin artması (0, 7 ve 14 günler) Haftalık takipte; en az 3 hafta ve en az 4 ölçümde hCG düzeylerinin plato çizmesi (0, 7, 14 ve 21. günler) Histolojik tanının koryokarsinom olması Metastaz tespiti Tedaviden 6 ay sonra hCG’ nin negatifleşmemesi Ngan HY, Int J Gynaecol Obstet 2003;83:

18 Molar Gebelik Sonrası Kemoterapi
Evakuasyondan 6 ay sonra hCG’ nin düşmeye devam etmesine rağmen normale gelmemesi Takibe devam klinik açıdan güvenli olabilir Agarwal R, Lancet 2012;379: Kan transfüzyonunu gerektiren ağır vajinal kanama Evakuasyondan 4 hafta sonra hCG düzeylerinin IU/L düzeyinde olması Kohorn EL, A Prog Rep J Reprod Med 2002;47:

19 Kemoterapi Öncesi Değerlendirme
Anamnez, Fizik muayene Serum hCG Pelvik ultrason Gebeliğin ekarte edilmesi Uterin boyut ve hacmin ölçülmesi Pelvisteki yayılımın değerlendirilmesi Dopplerde pulsatilite indeksi tek ajan kemoterapiye rezistansın prediksiyonunda bağımsız bir parametre Agarwal R, Br J Cancer 2012;106: Akciğer grafisi

20 Kemoterapi Öncesi Değerlendirme
Akciğer grafisi normal ise CT’ye gerek yok Olası mikrometastazlar prognozu değiştirmiyor Akciğer grafisinde patoloji var ise CT yardımcı olabilir Skorlamada sadece Akciğer grafisinde görülen lezyonlar değerlendirmeye alınır Ngan HY, Gynecol Oncol 1998;70: Akciğerde metastaz var ise tam evreleme Vücut CT Beyin MRI Seckl MJ, Ann Oncol 2013;24:vi39-vi50

21 Kemoterapi Öncesi Değerlendirme Koryokarsinom veya PSTT/ETT
Doppler pelvik ultrasonografi Vücut CT Beyin MRI Akciğer metastazı var beyin MRI normal ise: Lomber ponksiyon Serebrospinal sıvı/serum hCG oranı (normal <1/60) Seckl MJ Ann Oncol 2013;24:vi39-vi50

22 FIGO 2000 Skorlama Sistemi Düşük risk 0-6 (%95) Yüksek risk >7
Prognostik faktör Skor 1 2 4 Yaş <40 >40 - Eşlik eden gebelik Mol Düşük Term Ara (ay) <4 4-6 7-12 >12 hCG (IU/L) <103 >105 Metastaz sayısı 1-4 5-8 >8 Metastaz yeri Akciğer Dalak, böbrek GIS Beyin Karaciğer En büyük tümör boyutu 3-5 cm >5cm Verilmiş kemoterapi Tek ajan >İlaç Düşük risk 0-6 (%95) Yüksek risk >7

23 FIGO Anatomik Evrelemesi
Tanım I Uterusta sınırlı hastalık II Pelvis içinde yayılmış hastalık III Akciğer ve/veya vajene yayılmış hastalık IV Diğer metastazlar(karaciğer, böbrek, dalak, beyin) Plasental-site trofoblastik tümör ve epiteloid trofoblastik tümörler için

24 Düşük Riskli GTN’de Tedavi
Evre I hastalarda sekonder D/C? İngiltere sonuçları: hCG< 5000IU/L Hastalık daha çok kaviteye doğru büyümüşse Komplikasyonlar Enfeksiyon Kanama Uterin perforasyon Seckl MJ, Lancet 2010;376: Histerektomi?

25 Düşük Risk GTN’de Kemoterapi
MTX 50 mg IM/g veya 1mg/kg/g 1, 3, 4, 5inci günler FA 15 mg 24 veya 30 saat sonra 2, 4, 6, 8inci günler, 15 günde tekrar Seckl MJ Ann Oncol 2013;24:vi 39-vi50 ActD 1.25 mg/m2 iki hafta ara ile Osborn RJ, J Clin Oncol 2011;29: ActD 0.5 mg IV 5 gün 14 günde tekrar Alazzam M, Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007102 MTX 50 mg/m2 haftada tek doz Osborn RJ, J Clin Oncol 2011;29: MTX 0.4 mg/kg/g (max 25 mg/g) 1-5 gün 14 günde tekrar Lurain JR, Am J Obstet Gyecol 1995;172:

26 Düşük Risk GTN’de Kemoterapi
Randomize olmayan retrospektif çalışmalarda remisyon oranı % Alazzam M, Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007102 İkincil veya üçüncül tedavi protokolleri ile remisyon yaklaşık % Lurain JR, J Reprod Med 2012;57: McNeish IA, J Clin Oncol 2002;20: Sita-Lumsden A, Br J Cancer 2012;107:

27 Düşük Risk GTN’de Kemoterapi
Serum hCG normale indikten sonra 6 hafta-3 kür konsolidasyon tedavisi verilmeli. 2 kür konsolidasyon tedavisi sonrası nüks riskinde iki kat artış tespit edilmiş Lybol C, Gynecol Oncol 2012;125:

28 Metotreksat’a Direnç İki ardışık ölçümde hCG’nin yükselmesi veya üç ardışık ölçümde plato çizmesi Serum hCG düzeyi <300IU/L ise Aktinomisin’e dönülebilir Serum hCG düzeyi >300IU/L ise yüksek riskli hastalık gibi tedavi edilmesi önerilmekte Sita-Lumsden A, Br J Cancer 2012;107:

29 Yüksek Riskli Hastalıkta Tedavi
Kemoterapi Radyoterapi Cerrahi

30 Yüksek Riskli Hastalıkta Tedavi
hCG normalleştiği zaman 6 hafta-3 konsolidasyon tedavisi EMA-CO Kemoterapötik ajan Doz 1.Gün Etoposit Aktinomisin D Metotreksat 100mg/m2 İV 30 dakikada 0.5 mg İV bolus 300mg/m2 İV 12 saatte 2.Gün Folinik asit 15 mg İV veya oral 12 saat ara ile 4 doz, metotreksattan 24 saat sonra 8.Gün Vinkristin Siklofosfamid 1 mg/m2 İV bolus 600 mg/m2 30 dakikada Deng L Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD005196

31 EMA-CO 5 yıllık sağkalım %75-90
Karaciğer ve beyin metastazı var ise % Bower M, J Clin Oncol 1997;15: Crawford RA, Br J Obstet Gynaecol 1997;104::105-09

32 EMA-CO’ya direnç varsa veya nüks oluşmuşsa
EMA-EP Kemoterapötik ajan Doz 1.Gün Etoposit Aktinomisin D Metotreksat 100mg/m2 İV 30 dakikada 0.5 mg İV bolus 300mg/m2 İV 12 saatte 2.Gün Folinik asit 15 mg İV veya oral 12 saat ara ile 4 doz, metotreksattan 24 saat sonra 8.Gün Sisplatin 150 mg İV 75 mg/m2 İV %75 başarı ama çok toksik

33 EMA-CO’ya direnç varsa veya nüks oluşmuşsa
TP-TE Kemoterapötik ajan Doz 1. Gün (TP) Paklitaksel Sisplatin 135mg/m2 İV 60 mg/m2 İV 15. Gün (TE) Etoposit 150mg/m2 İV Daha az toksik

34 Yüksek Riskli Hastalıkta Cerrahi
İlaca dirençli vakalarda 1 (bazen 2 veya 3) metastaz cerrahi olarak eksize edilebilir PET-CT aktif reziduel hastalığın belirlenmesinde kullanılabilir Mapelli P, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013;40: Histerektomi kemoterapi süresini azaltabilir Kanama durumunda anjiografik embolizasyon yetersiz kalır ise Mangili G, Int J Gynecol Cancer 2014;24:S109-S116

35 Beyin Metastazının Yönetimi
EMA-CO ‘da metotreksat dozu 1 g/m2 ye çıkarılıyor CO ile beraber intratekal metotreksat 12.5 mg veriliyor veya kemoterapiye ardışık tüm beyin ışınlaması? Kemoterapi sonrası Stereotaktik radyoterapi veya g-knife tedavi Nöroşirurji Kanama kontrolu İntrakranial basıncı azaltma

36 Ultra-Yüksek Riskli Hastalığın Yönetimi
İleri evre hastalar Organ yetmezliği riski veya yetmezliği olan hastalar Karaciğer tutulumu Santral sinir sistemi tutulumu EMA-CO ya da diğer multiajan kemoterapi rejimlerini başlamak erken ölümlere neden olabilir Ciddi kanamalar Organ yetmezliği Alifrangis C, J Clin Oncol 2013;31:

37 Ultra-yüksek Riskli Hastalığın Yönetimi
İndüksiyon tedavisi 1 ve 2inci günler Etoposit 100 mg/m2 ve Sisplatin 20 mg/m2 Haftalık 1-3 hafta süre ile Alifrangis C, J Clin Oncol 2013;31: Karaciğer ve beyin metastazı olanlarda sonrasında EMA/EP daha etkin 4 kür konsolidasyon tedavisi Seckl MJ, Ann Oncol 2013;24:vi39-vi50

38 PSTT Yönetimi Yavaş gelişir
Term gebelik, non molar düşük veya molar gebelikten yıllar sonra gelişebilir Prognostik faktörler Mitotik indeks Evre hCG düzeyleri Eşlik eden gebelikle hastalığın ortaya çıkışı arasındaki süre Schmid P, Lancet 2009;374:48-55 Geç metastaz yaparlar ve sıklıkla lenf nodu tutulumu görülür Feltmate CM, J Reprod Med 2002;47:

39 PSTT Yönetimi Eşlik eden gebelikle hastalığın ortaya çıkışı arasındaki süre > 48 ay: Sağkalım % 0 (13 hasta ) <48 ay: Sağkalım %98 (49 hastanın 48’i) Schmid P, Lancet 2009;374:48-55

40 PSTT Yönetimi Gebelikten sonra 4 yıldan daha erken ortaya çıkan evre I vakalarda Histerektomi + bilateral salpingoooferektomi Şüpheli pelvik ve abdominal lenf nodu diseksiyonu Çocuk isteği olan fokal uterin hastalıkta fokal rezeksiyon + kemoterapi uygulanabilir Mikroskopik multifokal uterin hastalık Mikroskopik disemine hastalık Schmid P, Lancet 2009;374:48-55

41 PSTT Yönetimi Adjuvan kemoterapi (8 hafta EMA-EP veya TP-TE) hakkında kuvvetli kanıtlar yok Yüksek mitotik indeks Cerrahi sınıra 1 mm yakın hastalık varlığı Lenfovasküler invazyon varlığı Froeling FM, Curr Oncol Rep 2014;16:

42 PSTT Yönetimi Metastatik hastalarda Histerektomi ve reziduel hastalığın rezeksiyonu + EMA- EP veya EMA-CO Schmid P, Lancet 2009;374:48-55 Gebelikten 4 yıl sonra ortaya çıkanlarda lokalize hastalık gibi görünse de yüksek doz kemoterapi uygulanmalıdır Seckl MJ, Ann Oncol 2013;24:vi39-vi Schmid P, Lancet 2009;374:48-55

43 Kemoterapi Sonrası Takip
EMA-CO sonrası menopoz 3 yıl erken olur Bower M, Eur J Cancer 1998;34: EMA-CO ve metotreksat-folik asit tedavisi fertiliteyi etkilemez Kemoterapi sonrası gebelik oranı %85 Konjenital malformasyon riski artmamış Woolas RP, Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: Rustin GJS, Br Med J 1984;288:103-06

44 Kemoterapi Sonrası Takip
Kemoterapi sonrası 1 yıl kontrasepsiyon öneriliyor Nüksü takip etmek Teratojeniteyi önlemek Yeni gebelikte erken dönem ultrasonografi Doğum sonrası 6-10.uncu haftalarda serum hCG düzeyleri

45 Kemoterapi Sonrası Takip
Düşük/Yüksek Riskli Hastalarda Kemoterapi Sonrası Takip İdrar Kan 1. yıl 1-6 hafta Haftalık 2-6 Ay İki Hafta 7-12 Ay 2. yıl Dört Hafta 3. yıl Sekiz Hafta 4. yıl 3 Ay 5. yıl 4 Ay 5. Yıldan sonra 6 Ay Seckl MJ, Lancet 2010; 376:

46 Sonuç Suction Küretaj Anti-D proflaksisi
FIGO skorlama sistemi (PSTT ve ETT hariç) FIGO skor 0-6 tek ajan MTX/FA veya ActD Düşük riskli hastalarda hCG normalizasyonundan sonra 6 hafta kemoterapiye devam FIGO skor >7 olan hastalarda multiajan kemoterapi (EMA-CO)

47 Sonuç Yüksek riskli hastalarda 6 hafta, karaciğer metastazı ve/veya beyin metastazı olanlarda 8 hafta konsolidasyon tedavisi Ultra yüksek risk GTN’lerde düşük doz etoposit ve sisplatin ile indüksiyon tedavisi Ultra yüksek risk GTN’lerde EP-EMA’da kullanılabilir

48 Sonuç Cerrahi kemoterapiye dirençli odakların çıkarılmasında kullanılabilir PSTT/ETT evreye ve prognostik faktörlere göre tedavi edilir Evre I hastalarda gebeliğin üzerinden 4 yıldan daha az süre geçmiş ise: histerektomi + pelvik nod örnekleme Metastatik veya gebeliği üzerinden 4 yıldan fazla geçmiş hastalarda multiajan ve yüksek doz kemoterapi önerilmekte

49 Dinlediğiniz için Teşekkür Ederim
Dr. Aydın Çorakçı