Günümüz genomik çağında modern tıp

... konulu sunumlar: "Günümüz genomik çağında modern tıp"— Sunum transkripti:

1 Günümüz genomik çağında modern tıp
Prof. Dr. Hikmet Geçkil İnönü Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü

2 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
Genetik ve genomikte dönüm noktaları (1/7) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

3 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
(2/7) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

4 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
(3/7) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

5 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
(4/7) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

6 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
(5/7) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

7 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
(6/7) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

8 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
(7/7) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

9 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
Hücrede bulunan ve genleri de kapsayan toplam DNA Protein kodlayan genler toplam DNA’nın sadece % 2’sini oluşturur Geriye kalan % 98 çöp DNA!!! (ENDODE verileri tersini söylüyor) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

10 Genom büyüklüğü ve komplekslik arasındaki paradoks
Tipik bir virüs (2 Kb) Bakteri (E. coli 4.6 Mb) Hardal bitkisi (model bitki, 157 Mb) Nematod (yuvarlak kurtçuk, 100 Mb) Buğday (17 GB) İnsan (3 Gb/haploid genom)!!! Amip (670 Gb, bilinen en büyük genom) Fare (2.7 Gb) Meyve sineği (165 Mb) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

11 Gen sayısı ve komplekslik arasındaki paradoks
İnsanlarda gen sayısı sadece (yaklaşık) 20,000! (3 Gb genom) Buğdayda yaklaşık 90,000 gen (17 Gb genom) Hardal bitkisi 25,000 gen (157 Mb genom) Meyve sineği 14,000 gen (165 Mb genom) Bakteri (E. coli) 5000 gen (4.6 Mb) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

12 Protein sayısı ve komplekslik? Belki…
İnsan hücrelerinde protein sayısı bilinmiyor ve en az 100,000 olduğu tahmin ediliyor Sorun: farklı hücreler aynı gen fakat farklı protein setlerine sahip Vücudumuzda yaklaşık 200 farklı hücre türü (çeşitli kan hücreler, sinir, deri, kas, vs) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

13 İnsan Genom Araştırmaları
Human Genome Project in 2003 Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature 2004; 431 (7011): Phase I HapMap project in 2005 A haplotype map of the human genome. Nature 2005: 437(7063): Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE) project in 2007 Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature 2007; 447(7146): 1000 Genomes Project in 2008 DNA sequences. A plan to capture human diversity in 1000 genomes. Science 2008; 319(5863):395 Kaynak: U.S. DOE ( Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

14 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
İnsan Genom Araştırmaları İnsan genetik varyasyonun ayrıntılı kataloglanması Farklı ırk ve bölgelerden 1000 anonim insanın genomik profillerinin ortaya konması Milyonlarca haplotipin yapısının aydınlatılması (haplotip: aynı kromozom üzerinde yer alan alel kombinasyonları veya  SNP setleri) Esasta tüm insanlar aynı gen setlerine sahiptir Fakat her insan aynı genin farklı alelik formlarına sahiptir Örn. mavi göz, kahverengi göz, vs Kistik fibroz, Huntington hastalığı bu kusurlu allelerden kaynaklanır Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

15 Tek nükleotid değişiklikleri (DNA seviyesinde hepimiz 99.9% benzeriz!)
İki birey arasında ~3 milyon SNP (1000’de 1 fark) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

16 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
Protein profilimiz (Protein miktar ve çeşidi bakımından hepimiz oldukça farklıyız!) Organizmanın genomu statik ve yaşam boyu Organizmanın proteomu dinamik ve devirli Genom her hücrede aynı Proteom her farklı hücrede ve dokuda farklı Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

17 Genomik ve Tıp Genotip (DNA), fenotip (Protein) ve ilaç
Genotip ve fenotip arasındaki ilişkinin araştırılması İnsanların aynı ilaca verdikleri farklı cevapların nedenlerinin anlaşılması Kişiye özel ilaç (Precision or Personalized medicine) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

18 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
Geneler ve ilaçlar Günümüzde tüm ilaçlar kaç geni (proteini) hedef alıyor? ~500 (genomun % 5’i) ~1,000 (% 10’u) ~5,000 (% 25’i) ~10,000 (% 50’si) ~ 15,000 (% 75’i) ~20,000 (% 100’ü) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

19 Günümüzdeki tüm ilaçlar kaç geni hedef alıyor?
~500 (genomun % 5’i) ~1,000 (% 10’u) ~5,000 (% 25’i) ~10,000 (% 50’si) ~ 15,000 (% 75’i) ~20,000 (% 100’ü) Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

20 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
İlaçlar ve hedefleri İlaçlar Küçük moleküller (organik veya inorganik) Büyük moleküller (monoklonal antikorlar, enzimler) Hedefler Proteinler (enzimler, reseptörler, iyon kanalları, membran transporterleri)- piyasadaki ilaçların % 90’ınının hedefi (yaklaşık 500 hedef)  Tüm ilaçların yaklaşık %50’si GPCR’i hedef alarak işlev görür DNA, RNA ve ribozom DNA ve RNA Alkylasyonu (Chlorambucil, cyclophosphamide, dacarbazine) Compleks oluşturma (Cisplatin), zincir sokulma (Doxorubicin), Oksidatif parçalanma (Bleomycin), zinicir kırma (Nitroimidazoles), 16 S RNA ile interaksiyon (Aminoglycozidler), İğ iplikçiği inhibisyonu (Vinca alkaloidler), mitoz inhibisyonu (kolşisin), Ribosome 30S altünitesi (bacteriyel) inhibitörü (Tetracyclines), 50S altünitesini inhibe eden antibiyotikler. Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

21 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
İlacın farklı etkisi Aynı semptomlar Aynı bulgular Aynı hastalık (?) Aynı ilaç…. Genetik farklar Farklı etkiler ? Neden: Uyuşumsuzluk… İlaç-ilaç etkileşimi… Şans… VEYA SNP Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası

22 Farmakogenomik Daha iyi ilaç tedavisi için genomların aydınlatılamsı
Aynı tanı konmuş tüm hastalar ????? Toksik yanıt Yanıt yok Tedavi İlaca yan etksiz cevap Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası McLeod & Evans, Ann Rev Pharmacol Toxicol 41:101-21, 2001

23 Aday gen yaklaşımı

24 Genom boyu ilişki yaklaşımı: Genomdaki her gen aday gen

25 Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası
Teşekkürler… Günümüz genomik çağında modern tıp Malatya Tabip Odası