KOAH Dr. Mehmet Polatlı Gerçek yaşamda Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığını mı, yoksa Kronik Obstrüktif Akciğer Hastasını mı Tedavi ediyoruz.

... konulu sunumlar: "KOAH Dr. Mehmet Polatlı Gerçek yaşamda Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığını mı, yoksa Kronik Obstrüktif Akciğer Hastasını mı Tedavi ediyoruz."— Sunum transkripti:

1 KOAH Dr. Mehmet Polatlı Gerçek yaşamda Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığını mı, yoksa Kronik Obstrüktif Akciğer Hastasını mı Tedavi ediyoruz

2 Sunum planı KOAH’da heterojenite ve fenotip kavramı
Obstrüksiyon tanımında tartışmalı konular GOLD 2013 Strateji Raporuna göre stabil KOAH’lı hastaya yaklaşım Olgu örnekleri

3 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Kronik Obstrüktif Akciğer Hastası

4 KOAH terimi Günümüzde KOAH teriminin bir şemsiye tanımlama olduğu, hastalığın farklı fenotiplere sahip olduğu düşünülmektedir. Bu fenotiplerden bazıları, bazı tedavilere yanıt verirken, diğerlerinden benzer yanıt alınamamaktadır.

5 Hava akımı kısıtlılığı algılaması
FARKLI FENOTİPLER KOAH AĞIRLIĞI Ek Hastalıklar Depresyon-anksiyete Kemik mineral dansitesinde kayıp& osteoporoz Miyokard enfarktüsü & anjina & KKY Metabolik sendrom ASTIM Akut faz proteinleri CRP Fibrinojen Serum Amiloid A Surfaktant protein D Mukosiliyer Disfonksiyon (Kr. Bronşit Bronşektazi?) Yapısal Değişiklikler (Amfizem) SEMPTOMLAR KOAH’ın Sistemik Etkileri BHR Havayolu İnflamasyonu Hava akımı Kısıtlanması KOAH, hava akımı sınırlılığını ve inflamasyonu, mukosiliyer fonksiyon bozukluğunu, hava yollarında yapısal değişiklikleri ve akciğer dışı sistemik etkileri içeren çeşitli patolojik değişikliklerle karakterize olduğuna göre her olguda klinik tablo, birlikte bulunan hastalıklar, altta yatan akciğer patolojileri, hastalığın şiddeti ve hastalığın ilerleme hızı farklıdır. İlgili patolo­jik mekanizmaların farklı düzeylerde olması nedeniy­le, tek bir ölçüm ile doğru bir şekilde KOAH'ın şiddetini belirleyebilmek, prognozunu öngörebilmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirebilmek; böylece hastalığın tüm boyutlarını ölçebilmek mümkün görünmemektedir. Yine de geleneksel olarak, KOAH’da yalnızca patofizyolojik sü­reçlerden bazılarıyla ilgisi bulunan birinci saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1) üzerindeki etkilere göre karar verilmektedir (3). Sistemik İnflamasyon Kilo kaybı İskelet kas disfonksiyonu Kardiyovaskuler hastalıklar Osteoporoz Depresyon Kanser… Hiperinflasyon Hava akımı kısıtlılığı algılaması Agusti AGN. Respir Med 2005’ten modifiye edilmiştir

6 KOAH Fenotipleri KOAH Fizyolojik Klinik Radyolojik Dispne
Sık alevlenme Düşük VKİ, Pulmoner kaşeksi IKS yanıtlayıcı Depresyon ve anksiyete Sigara içmeyen Hızlı FEV1 azalanlar BD-yanıt verenler BHR Hiperkapnik Egzersiz intoleransı Düşük DLCO pH Amfizem Havayolu hastalığı COPD 2007; 4: 355

7 Tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi
Spirometrik ölçümler yanında Semptomlarda iyileşme Dispne ölçeği Egzersiz kapasitesi (6 DYT…) Vücut kitle indeksi Alevlenme sayısı Yaşam kalitesi Mortalite Bazı hastalarda tedavi ile bazı parametreler düzelirken, diğerlerinde bu etkilenmenin görülmediğinden, tedavi bireysel düzeyde düzenlenmelidir. Birçok parametrenin birlikte değerlendirilmesi gerekmektedir

8 Tanı için spirometri yapılmalıdır
Spirometri havayolu obstrüksiyonunu belirlemede basit, standart, tekrar edilebilir bir yöntemdir. Bronkodilatör sonrası FEV1 ve FEV1/FVC, KOAH'ın tanısında ve şiddetinin değerlendirilmesinde önemlidir

9 Pratik anlamda spirometri yalnızca 4 basamakta değerlendirilebilir
Kalite? (İyi/Kötü) Obstrüktif? (Evet/hayır) Ağırlığı? (1/2/3/4) Reverzibilite? (Evet/hayır)

10 Spirometri 9513/16018 (% 59.4) spirometri kaydı (+)
Önceden KOAH alevlenme ile hastaneye yatanların % 37.4’ünde spirometri sonucu yok Spirometri sonucu olanların % 12.9’unda FEV1/FVC obstrüktif değil Recommendation 1 For the diagnosis of COPD, spirometry is the gold standard: it is the most reproducible standardised and objective way of measuring airflow limitation. While spirometry is not advised during an admission, the results of previously performed tests and their accurate interpretation are vital in confirming the diagnosis at admission and in understanding the COPD severity. Clinical diagnosis without spirometry or poor interpretation of spirometry results may be incorrect leading to an inappropriate management plan. In all, 59.4% (9513/16 018) of admitted patients had a spirometry record available. For patients with a previous admission for COPD exacerbation 37.4% (2890/7734) still had no available spirometry results. When spirometry was available 12.9% (1226/9513) had non-obstructive FEV1/forced vital capacity (FVC) ratios but were still entered into the audit and treated for exacerbation of COPD

11 Obstrüksiyon için hangi kriter alınmalı?
FEV1/FVC< %75 Erkek FEV1/FVC < % 88 beklenen, Kadın FEV1/FVC <% 89 beklenen FEV1/FVC< %70 FEV1/FVC< LLN

12 Sabit oran mı, LLN mı? Klinik açıdan semptomatik KOAH’lı hastalar için (FEV1<% 60) normalin dışını tanımlayan her kriter yeterlidir. Mannino DM. Worldwide prevalance COPD and New Risk Factors

13 Sabit oran ölçütüne göre KOAH tanısı
Genç nüfusta olduğundan düşük 58 60 62 64 66 68 70 72 74 FEV1/FVC (%) LLN:beklenen değerin %5 persantil altında bulunan değer Yaşlı nüfusta olduğundan fazla 90 80 70 60 50 40 30 Yaş (yıllar) Mannino DK et al., Thorax 2007;62:

14 Metakolinle bronş aşırı duyarlılığın oluşması KOAH’ı dışlar.
Akciğer Sağlık Çalışması'ndan edinilen veriler orta KOAH'lı erkek olguların %59 ve kadınların %85'inde havayolu aşırı duyarlılığı olduğunu göstermiştir Spirometri ile gözlenen bronkodilatör yanıt KOAH'lı olguların %23-42'sinde görülebildiğinden, yanıt varlığı havayolu kısıtlılığı "tam geri dönüşümlü" olmadıkça KOAH tanısını dışlamaz. FEV1'de ve/veya FVC'de inhale bronkodilatör sonrası başlangıç değere göre 200 mL veya %12 artış Orta-ağır KOAH olgularının %52'sinde bu kriterler vardır. Aşağıdaki yorumlardan hangisi KOAH’da fizyolojik testlere ilişkin doğrudur İnhaler salbutamol sonrasında FEV1’de 200 mL veya % 12’den fazla artış KOAH’ı dışlar. KOAH’da pozitif bronkodilatatör yanıt olguların % 20’sinden azında gözlenmektedir. Beklenen FEV1 değerine göre % 9’dan fazla artış gösteren postbronkodilatatör yanıt KOAH’ı dışlar. Metakolinle bronş aşırı duyarlılığın oluşması KOAH’ı dışlar. KOAH olgularında bronkodilatatör test yanıtı zaman içinde değişiklik gösterebilir. FEV1'de, beklenen FEV1 değerine göre %9 artış Orta-ağır KOAH olgularının %38'inde vardır.

15 Reverzibilite testi Reverzibl değil Reverzibl 1831
Vizit 1: %76 reverzibl değil 1394 437 Vizit 2: %77 reverzibl değil 1167 227 238 199 Vizit 3: %77 reverzibl değil 1019 148 147 80 162 76 76 123 Vizit 4: %79 reverzibl değil 923 96 109 39 111 36 37 43 123 39 43 33 48 28 51 72 Reverzibl değil Reverzibl Albert PA ve ark, 2010

16 Akım-Volüm eğrisi

17

18

19

20 Akım volüm eğrisi ve üst havayolu obstrüksiyonları
A- Fiks büyük havayolu obstrüksiyonu Ekspiratuvar ve inspiratuvar eğri basıklaşır FEF50/FIF50  1 B-Değişken ekstratorasik obstrüksiyon FEF50/FIF50 > 1 C-Değişken intratorasik obstrüksiyon PEF azalır FEF50/FIF50 <1

21 KOAH’ın şiddetinin değerlendirilmesinde spirometri
HASTALIK AĞIRLIĞINI GÖSTERMEDE İDEAL BİR PARAMETRE DEĞİL, ANCAK MORTALİTE GÖSTERGESİ OLARAK ÖNEMLİ Figure 1. Kaplan–Meier survival curves for subjects included in the study, stratified by lung function level at baseline. From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study 1986–1989 and follow-up through 1997. In conclusion, we found that in this large prospectively followed cohort of middle-aged adults in the US both lung function impairment, determined using a modification of the GOLD criteria for COPD, and respiratory symptoms result in increased risk of mortality in up to 11 years of follow-up. These findings provide a further stimulus for finding out why lung function impairment is such a powerful predictor of mortality, and further emphasizes the potential value of spirometry in assessing overall health status. The finding also emphasizes the predictive value of respiratory symptoms and reminds us that symptoms have important predictive value in assessing health status.

22 ECLIPSE: FEV1 ile yaşam kalitesi arasında zayıf bir ilişki vardır.
Tüm popülasyon GOLD evre Ortalama=42.5 Evre II (%) Ortalama=54.0 Evre III (%) Ortalama=61.5 Evre IV (%) Doz sonrası FEV1 (% Bekl.) SGRQ-C toplam skoru Sağlık durumu ve hava akımı kısıtlılığı belirgin olarak ilişkilidir Sağlık durumu ve GOLD evresi arasında belirgin korelasyon mevcuttur ECLIPSE Başlangıç verileri Agusti A, et al. Resp Res. 2010;11:122

23 mMRC skorlarının GOLD evrelerine göre dağılımı
Agusti et al. Respiratory Research 2010; 11: 122.

24 Semptomatik olanlarda prognoz daha kötüdür
Figure 2. Kaplan–Meier survival curves for subjects included in the study with GOLD Stage 3 or 4 chronic obstructive pulmonary disease (FEV1/FVC<0.70 and FEV1<50% predicted), stratified by respiratory symptoms at baseline. From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study 1986–1989 and follow-up through 1997. In conclusion, we found that in this large prospectively followed cohort of middle-aged adults in the US both lung function impairment, determined using a modification of the GOLD criteria for COPD, and respiratory symptoms result in increased risk of mortality in up to 11 years of follow-up. These findings provide a further stimulus for finding out why lung function impairment is such a powerful predictor of mortality, and further emphasizes the potential value of spirometry in assessing overall health status. The finding also emphasizes the predictive value of respiratory symptoms and reminds us that symptoms have important predictive value in assessing health status.

25 Alevlenmeler KOAH’ın şiddetini etkiler
A- Alevlenme yok B- Alevlenme sayısı 1-2 C- Alevlenme sayısı 3 Donaldson,Thorax 2002;57: , Mannino DM,,Am J Respir Care Med 2006; Soler-Cataluna,Thorax 2005;60:

26 ‘Sık alevlenmeli fenotip’: ECLIPSE GOLD evresine göre alevlenmelerin sıklığı
THIS SLIDE CONTAINS 3 BUILDS 1. Yılda alevlenme için hastaneye yatış Sık alevlenme (2 veya daha fazla) ECLIPSE 1 yıllık veri Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:

27 Astım KOAH Overlap Sendrom
Astım, atopi, alerjik rinit öyküsü (+) Nonspesifik BHR (+) Wheezing IgE yüksek Exhaled NO yüksek Bronşiyal sekresyonlarda eozinofili (+) KOAH’lı olguların % 20-40’ı mikst fenotip özelliği taşıyabilir.

28 KOAH’da komorbidite ve ölüm riski
1 10 100 5 yıl içerisinde ölüm riski (tehlike oranı) GOLD II III/IV R I Komorbid hastalık yok 1 komorbid hastalık 2 komorbid hastalık 3 komorbid hastalık Normal R: Restriktif SFT bozukluğu Mannino ve ark. ERJ 2008

29 COPD LIFE ve SUNRISE çalışmaları Eşlik eden hastalıklar
Uyku bozukluğu %22 Kardiovasküler hastalıklar %34 Hiperlipidemi %18 DM %13 Depresyon Kuyucu T, et al. Tuberk Toraks 2011 Polatlı M, et al. Tuberk Toraks 2012

30 GOLD 2011/2013 KOAH tanımı 2010 2011/2013 KOAH zararlı partikül ya da gazlara karşı akciğerlerin anormal inflamatuar yanıtıyla ilişkili, akciğerdeki etkisi genellikle ilerleyici tam olarak geri dönüşümlü olmayan hava akımı kısıtlılığı ile karakterize, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. Akciğer dışı organlardaki bazı önemli etkileri hastalığın daha ağır seyretmesine katkıda bulunabilir. KOAH zararlı gaz ve partiküllere karşı akciğer ve hava yollarının anormal inflamatuar yanıtı ile ilişkili, genellikle ilerleyici, kalıcı hava akımı kısıtlılığı ile karakterize, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. Alevlenmeler ve komorbiditeler bireysel olarak hastalık şiddetini etkiler.

31 (C) (D) (A) (B) Spirometriye göre gelecekteki risk durumu
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD KOAH’lı hastanın değerlendirilmesi Hastanın öyküsüne göre gelecekteki risk durumu Spirometriye göre gelecekteki risk durumu 4 (C) (D) > 2 3 (GOLD sınıflamasına göre hava akmında kısıtlılık) Risk (Alevlenme öyküsü) Risk 2 (A) (B) 1 1 mMRC 0-1; CAT < 10 mMRC > 2; CAT > 10 Semptomlar

32 Modifiye MRC (mMRC) anketi

33 KOAH değerlendirme testi (CAT)

34 GOLD 2011 KOAH Tedavisinde Hedefler
Semptomları gidermek Egzersiz toleransını iyileştirmek Sağlık durumunu iyileştirmek Hastalığın ilerlemesinin önlenmesi Alevlenmeleri önlemek ve tedavi etmek Mortaliteyi azaltmak Komorbiditeleri önlemek ve tedavi etmek Semptomların azaltılması Riskin azaltılması

35 Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Non farmakolojik tedavi yaklaşımı
Hasta Mutlaka gerekli Öneri Yerel rehberlere göre A Sigaranın bırakılması (farmakolojik tedavi içerebilir) Fiziksel aktivite İnfluenza aşısı Pnömokok aşısı B, C, D Pulmoner rehabilitasyon

36 LHS başlangıçtan itibaren geçen süre (yıl)
Sigaranın bırakılması KOAH progresyonunu azaltan en önemli girişimdir Lung Health Study (LHS) 14.5 yıl survey oranları 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 Hastaların oranları LHS başlangıçtan itibaren geçen süre (yıl) Özel girişim grubu Olağan girişim grubu In the LHS, almost 6,000 volunteers with asymptomatic airway obstruction were randomised to either special intervention consisting of a 10-week smoking cessation programme or to usual care. After up to 14.5 years of follow-up, the all-cause mortality rate was significantly lower in the special intervention group than in the usual care group (8.83 vs deaths per 1,000 person-years; p=0.03).1 The hazard ratio for mortality in the usual care group compared with the special intervention group was 1.18 (95% confidence interval [CI]: 1.02, 1.37).1 Reference Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, et al. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med 2005; 142:233–9. HR = 1.18 (CI 1.02 to 1.37) Anthonisen et al. Ann Intern Med 2005

37 COPD Audit Avrupa ortalaması Halen sigara içen % 33

38 Yıllık Alevlenme Sayısı
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Manage Stable COPD: Pharmacologic Therapy BİRİNCİ SEÇENEK C D GOLD 4 ICS + LABA veya LAMA ICS + LABA ve/veya LAMA > 2 GOLD 3 Yıllık Alevlenme Sayısı A B GOLD 2 SAMA (G) veya SABA (G) LABA veya LAMA 1 GOLD 1 mMRC 0-1 CAT < 10 mMRC > 2 CAT > 10

39 Alternatif seçenekler
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Stabil KOAH Tedavisi: Farmakolojik tedavi (İlaçlar tercih sırasına göre değil, alfabetik sıraya göre sıralanmıştır.) Hasta Birinci seçenek İkinci seçenek Alternatif seçenekler A SAMA gereğinde veya SABA gereğinde LAMA LABA SABA ve SAMA Teofilin B LAMA ve LABA SABA and/veya SAMA C ICS + LABA PDE4-inh. SABA ve /veya SAMA D ve7veya ICS ve LAMA or ICS + LABA ve LAMA veya ICS+LABA ve PDE4-inh. veya LAMA ve LABA veya LAMA ve PDE4-inh. Karbosistein

40 ? Alevlenmeler nedeniyle hastaneye başvuru
Diğer nedenlerle hastaneye başvuru Acil servis başvuruları Planlanmamış doktora başvurular Speaker Notes This study evaluated the effect of a continuum of self-management, specific to COPD, on the use of hospital services and health status among patients with moderate-to-severe disease. Patients were assigned to a self-management program or to usual care. The intervention consisted of a comprehensive patient education program administered through weekly visits by trained health professionals over a 2-month period with monthly telephone follow-up. Over 12 months, data were collected regarding the primary outcome and number of hospitalisations; secondary outcomes included emergency visits and patient health status. Hospital admissions for exacerbation of COPD were reduced by 39.8% in the intervention group compared with the usual care group (P=0.01), and admissions for other health problems were reduced by 57.1% (P=0.01). Emergency department visits were reduced by 41.0% (P =.02) and unscheduled physician visits by 58.9% (P =0.003). Reference Bourbeau J, Julien M, Maltais F, et al. Reduction of hospital utilization in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a disease-specific self-management intervention. Arch Intern Med. 2003;163: Bourbeau et al. Arch Intern Med. 2003;163:

41 Hasta eğitimi Alevlenmeler nedeniyle hastaneye başvuru
Diğer nedenlerle hastaneye başvuru Acil servis başvuruları Planlanmamış doktora başvurular Speaker Notes This study evaluated the effect of a continuum of self-management, specific to COPD, on the use of hospital services and health status among patients with moderate-to-severe disease. Patients were assigned to a self-management program or to usual care. The intervention consisted of a comprehensive patient education program administered through weekly visits by trained health professionals over a 2-month period with monthly telephone follow-up. Over 12 months, data were collected regarding the primary outcome and number of hospitalisations; secondary outcomes included emergency visits and patient health status. Hospital admissions for exacerbation of COPD were reduced by 39.8% in the intervention group compared with the usual care group (P=0.01), and admissions for other health problems were reduced by 57.1% (P=0.01). Emergency department visits were reduced by 41.0% (P =.02) and unscheduled physician visits by 58.9% (P =0.003). Reference Bourbeau J, Julien M, Maltais F, et al. Reduction of hospital utilization in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a disease-specific self-management intervention. Arch Intern Med. 2003;163: Bourbeau et al. Arch Intern Med. 2003;163:

42 Olguda kardiyoloji konsültasyonu
65 yaşında, KOAH tanılı hasta 50 paket-yıl sigara öyküsü (+). 5 yıldır bırakmış. Hasta YBÜ’e ST-elevasyon Mİ tanısı ile yatırılır. Öncesinde hipertansiyon ve hiperkolesterolemi öyküsü var. Hastaneye yatışından 6 ay önce bir kez KOAH alevlenmesi (+) geçirmiş ve geniş spektrumlu antibiyotik yanında oral KS tedavi ile 1 haftada iyileşmiş. 4 ay önce yapılan SFT’de FEV L(% 37), FVC 2.21 L (% 60) ve FEV1/FVC % 47. Kardiyoloji uzmanı tarafından istenen konsültasyonda hastaya beta-bloker başlamanın uygun olup olmadığı sorulmaktadır. Yaklaşımınız ne olur?

43 Kardiyoloji konsültasyonu sonucu?
Beta blokerler KOAH’lı olgularda kontrendikedir. Kardiyoselektif beta bloker tedavi hemen başlanır. Beta bloker tedavi başlanmasına yönelik karar inhale beta-agonistlere obstrüksiyonun reverzibilitesi ölçüldükten sonra verilmelidir. Karar bronşiyal hiperreaktivite ölçüldükten sonraya ertelenmelidir. Kardiyoselektif beta-bloker tedavi sadece ACE inhibitörü kullanımına rağmen aritmi veya kalp yetmezliği gelişirse başlanmalıdır.

44 ST-elevasyonu ile gelişen myokard infarktüsü sonrası (MI) erken dönemde beta-bloker tedavinin kısıtlanmasına ilişkin olumsuz açık veriler yoktur. MI sonrası kronik beta-bloker tedavisi mortalite, ani ölüm ve tekrarlayan Mİ'i %25 oranlarında azaltır. Kardiyoselektif beta-blokerler, plaseboya göre FEV1 veya semptomlarda anlamlı değişiklik yapmaz. Bu tek doz çalışmalar veya daha uzun süreli tedaviler (aylar) için de geçerlidir KOAH'da beta-bloker tedavinin güvenilirliği için karar vermeye yardımcı olacak bronşiyal aşırı duyarlığı ölçmenin rolüne ilişkin bir bilgi yoktur. Ancak, astımda kardiyoselektif blokerlerin güvenli kullanımını destekleyen verilerin varlığına dayanarak, bu sonuçların yararlı olacağı düşünülür

45 Olgu 58 yaşında erkek 40 paket-yıl sigara öyküsü var. 1 yıldır içmiyor. Son 3 gündür artan öksürük, sarı-yeşil balgam çıkarma, nefes darlığı (+) Son 1 yıl içinde alevlenme tanımlamıyor. Düzenli olarak LAMA kullanıyor.

46 Olgu Özgeçmiş ve sistem muayenesinde anlamlı bir patoloji yok.
Allerjik bir hastalık tanımlamıyor. Ateş 37 C, TA: 140/80mmHg, Nabız:98 ve solunum hızı 24/dakika. Solunum sesleri diffüz olarak azalmış. Kalpte üfürüm, gallop ritmi veya pretibial ödem yok.

47 Olgu Lökosit 9000/mm3, formül lökosit normal. Htc % 50.
Akciğer grafisinde infiltrasyon yok. Balgamda nötrofil artmış. Stabil dönemde FEV1 1.3 L (% 65), FEV1/FVC % 55. MRC 1 Geçen yıl alevlenme öyküsü yok. Nabız oksimetrisi ile SpO2 % 94.

48 Hastanın durumunda infeksiyonun rolüne ilişkin açıklamalardan biri dışında hepsi doğrudur.
Trakeobronşiyal enfeksiyon olma ihtimali % 50-70’dir. Amoksisilin veya Beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörü veya 2. kuşak sefalosporinler veya Makrolidler kullanılabilir. H. İnfluenzae, S. Pneumoniae ve M. Catarrhalis alt solunum yolu sekresyonlarından en sık izole edilen bakterilerdir. C. Pneumoniae ve M. Pneumoniae hastalık için nadir nedenlerdir. Antibiyotik kapsamı Gram (-) enterik basilleri içermelidir.

49 Teşekkür ederim