FOSFOLİPİDLER GLİKOLİPİDLER

... konulu sunumlar: "FOSFOLİPİDLER GLİKOLİPİDLER"— Sunum transkripti:

1 FOSFOLİPİDLER GLİKOLİPİDLER
UZM.DR.OKHAN AKIN

2 Mono veya oligosakkarid
Depo lipidleri (nötral) Membran lipidleri (polar) FOSFOLİPİD GLİKOLİPİD TAG Gliserofosfolipid Sfingolipid Sfingolipid FFA G L İ S E R O FFA alkol PO4 S F I N G O Z İ S F İ N G O Z G L İ S E R O FFA FFA FFA Mono veya oligosakkarid FFA PO4 kolin

3 GLİSEROLİPİDLER YAĞ ASİDİ YAĞ ASİDİ GLİSEROL YAĞ ASİDİ TAG

4 GLİSEROLİPİDLER/GENEL YAPI
YAĞ ASİDİ YAĞ ASİDİ GLİSEROL PO4 FOSFATİDİK ASİT

5 PO4 GLİSEROLİPİDLER/GLİSEROFOSFOLİPİDLER GLİSEROL YAĞ ASİDİ YAĞ ASİDİ
ETANOLAMİN KOLİN İNOZİTOL GLİSEROL SERİN FOSFATİDİL ETANOLAMİN FOSFATİDİL KOLİN FOSFATİDİL SERİN FOSFATİDİL İNOZİTOL FOSFATİDİL GLİSEROL FOSFATİDİK ASİT

6 FOSFATİDİL GLİSEROL + FOSFATİDİL GLİSEROL-GLİSEROL
KARDİOLİPİN YAĞ ASİDİ GLİSEROL YAĞ ASİDİ PO4 YAĞ ASİDİ GLİSEROL GLİSEROL YAĞ ASİDİ PO4 GLİSEROL FOSFATİDİL GLİSEROL + FOSFATİDİL GLİSEROL-GLİSEROL

7 SFİNGOLİPİDLER/GENEL YAPI
SFİNGOZİN YAĞ ASİDİ SERAMİD

8 PO4-KOLİN SFİNGOMYELİN SERAMİD
SFİNGOLİPİDLER SFİNGOFOSFOLİPİD SFİNGOZİN YAĞ ASİDİ PO4-KOLİN SFİNGOMYELİN SERAMİD

9 OLİGOSAKKARİD GLUKOZ GLOBOSİD SERAMİD SEREBROZİD GANGLİOZİD
SFİNGOLİPİDLER SFİNGOGLİKOLİPİDLER SFİNGOZİN YAĞ ASİDİ NANA OLİGOSAKKARİD GLUKOZ GLOBOSİD SERAMİD SEREBROZİD GANGLİOZİD GLUKOSEREBROZİD

10 Mono veya oligosakkarid
Depo lipidleri (nötral) Membran lipidleri (polar) FOSFOLİPİD GLİKOLİPİD TAG Gliserofosfolipid Sfingolipid Sfingolipid FFA G L İ S E R O FFA alkol PO4 S F I N G O Z İ S F İ N G O Z G L İ S E R O FFA FFA FFA Mono veya oligosakkarid FFA PO4 kolin

11 Hangisinin sentezinde gliserol kullanılmaz?
Fosfogliserid Trigliserid Sfingolipid Plazmalojen Kardiolipin

12 Fosfolipidler: Polar ve iyoniktirler
Yağ asitleri gibi PL’lerde amfipatiktir. Yani herbiri hidrofilik bir başa (fosfat grubu ve ona bağlı serin, etanolamin, kolin v.s.) ve uzun hidrofobik bir kuyruğa sahiptir (iki yağ asiti zinciri). Olgun eritrositler hariç tüm hücreler PL sentezlerler. Oysa TAG sentezi esas olarak karaciğer, yağ doku, süt veren meme bezleri ve barsak mukoza hücrelerinde gerçekleşmektedir. Gliserofosfolipidler ve sfingozin içeren sfingomyelin hücre zarının bileşenidir. Gliserol içeren PL’ler ek olarak: Safranın esansiyel bileşenidir Bazı proteinlerin hücre membranına tutunmasını sağlar Membran boyunca yayılan sinyal geçişinde yer alır AC’de sürfaktanın bileşenidir.

13 Gliserol 3-fosfatdehidrogenaz
PL sentezi PL’ler DER’de sentezlenir. Buradan golgiye taşınır ve daha sonra organellerin membranına yerleşir veya ekzositozla dışarı salınır. Gliserol 3-fosfatdehidrogenaz Gliserol kinaz Gliserol Gliserol 3-fosfat DHAP NADH+H NAD

14 KoA Açil-transferaz Yağ asidi Yağ açil-KoA Gliserol 3-fosfat PO4 G L İ S E R O Lizofosfatidik asid Fosfatidik asid

15 Fosfokolin sitidiltransferaz
Kolin kinaz Kolin Fosfokolin ATP ADP CTP CDP CDP-Fosfokolin CDP-Fosfokolin + Fosfatidikasid PO4 G L İ S E R O Yağ asidi Fosfatidil kolin

16 Fosfatidiletanolamin Fosfatidilserin
Fosfatidil-etanolamin-serin transferaz Metiltransferaz Fosfatidilkolin SAM S-adenozilhomosistein

17 Fosfatidil etanolamin (PE) (Sefalin) - fosfatidil kolin (PC):
PE, PC ökaryotik hücrelerde en fazla bulunan fosfolipidlerdir. Sentezlerinde kullanılan kolin ve etanolamin diyetle alınır veya fosfolipid turnoverından elde edilir. Kolin ayrıca membranlardaki fosfatidil etanolaminden de sentezlenebilir. Akciğer tip II pnömositlerinde sentezlenen dipalmitoil fosfatidil kolin (lesitin) bileşiğinde gliseroldeki 1. ve 2. Pozisyonlar palmitat ile doldurulmuştur. Bu akciğer sürfaktanının (alveollerin iç yüzeyindeki ECL sıvı tabakası) analipid kısmıdır.

18 Akciğerde sürfaktanın yapısına giren fosfolipidlerden hangisinin düşüklüğü solunum güçlüğü sendromuna yol açar? Lesitin Sefalin Kardiolipin Sfingomyelin Plazmalojen

19 Fosfatidilinozitol (PI)
PI alışılmamış bir fosfolipiddir. Çünkü sıklıkla gliserolün 1. karbonunda stearik asit, 2. Karbonunda ise araşidonik asit içerir. Bu nedenle PI membranlarda, araşidonik asit deposu gibi görev görür ve gerekli olduğunda prostaglandin sentezi için substrat sağlar. Membranlara bağlı PI’ün fosforilasyonu, çeşitli hormon ve nörotransmitterlerin hücre membranındaki reseptörlere bağlanması ile oluşur. Bu polifosfoinozidlerin yıkımı intrasellüler Ca++ mobilizasyonu ve protein kinaz C aktivasyonu ile sonuçlanır. Her iki olay sinerjist çalışır ve membran boyunca sinyal geçer. Özgün proteinler ve enzimler membrana bağlı PI’e bir karbonhidrat köprüsü ile bağlanabilirler (ALP, Asetilkolinesteraz, lipoprotein lipaz).

20 Hangisi hücre içi sinyal ilteminde rol oynar?
Fosfatidilinositol 1-4 difosfat Fosfatidilserin Fosfatidilkolin Asetilkolin Histidin

21 Fosfatidil gliserol (PG) Kardiyolipin
Mitokondri membranlarında göreceli olarak fazla miktarlarda yer alır ve kardiyolipinin öncül maddesidir. Özellikle kalp kasında fazladır. Kardiyolipin antijenik olan tek insan fosfogliserididir. İç mitokondri zarı ve bakteri zarının önemli bileşenidir. Özellikle kalp kasında fazladır. Yüksek negatif yük taşıyan bir fosfolipiddir. Fosfat taşıyıcısı işlevi için ve sitokrom oksidaz etkinliği için özgün olarak gerekmektedir. Kardiyolipin yapısı şöyle özetlenebilir: 2 molekül fosfatidilgliserol birleşir ve 1 mol gliserol yapıdan ayrılır ve Kardiyolipin oluşur (difosfatidilgliserol). 2 molekül fosfatidik asit, fosfat grupları aracılığı ile ek bir gliserol ile birleşirse bu bileşik “kardiyolipin” dir.

22 SFİNGOMYELİN Molekül omurgası olarak sfingozin içeren grubun en basit bileşiği seramiddir. Seramid sfingolipidlerin öncül maddesidir ve ER’da sentezlenir. Seramid yapısı fosforilkolin ile esterleşirse sfingomyelin oluşur. Sfingomyelin sinir liflerinin önemli bileşenidir. Sfingomyelindeki en sık yağ asitleri: Palmitik asit Stearik asit Lignoserik asit Nervonik asitlerdir. Sinir doku membranlarının temel yapısal elemanlarından birisidir. Sfingomyelin ağırlıklı olarak lignoserik ve nervonik asitler gibi daha uzun zincirli yağ asitlerini içerir. Oysa beyin gri cevherinde sfingomyelin sadece stearik asit içermektedir.

23 Eter fosfolipidler (alkil fosfolipidler):
Tek farkları gliserofosfolipidlerde yağ asidleri gliserole ester bağı ile bağlanırken, plazmalojenlerde eter bağı ile bağlanmaktadır. Bu yol temelde peroksizomlar için özgündür. Plazmalojenler ve PAF (platelet akivating faktör) alkil fosfolipid yapısındadır. Mitokondrideki fosfolipidlerin çoğu polazmalojenlerden oluşur Myelin, büyük miktarda etanolamin plazmalojen içerir. Kalp kası ise büyük miktarda kolin plazmalojen içerir.

24 PAF Bir plazmalojen olan 1-alkenil-2-asetil-fosfatidilkolin çok güçlü bir kimyasal mediatördür. PLT agregasyonu ve degranülasyonuna neden olur. Bu nedenle PAF (platelet aktive edici faktör) olarak adlendırılmıştır. PAF’ın diğer etkileri: Akciğerlerde ödemi artırmak, Aşırı duyarlılık reaksiyonlarına katılmak, Aktif iltihabi reaksiyonlara katılmak,. Nötrofil ve alveoler macrofajların süperoksid radikali üretmesine neden olmak olarak sıralanabilir. Anaflaktik şok ana mediatörlerindendir.

25 ETER BAĞI PO4 PLAZMALOJENLER GLİSEROL YAĞ ASİDİ YAĞ ASİDİ KOLİN

26 Platelet aktive edici faktör hangi yapıdadır?
Gangliozid Sfingomyelin Serebrozid Alkil fosfolipid Glikozaminoglikan

27 FOSFOLİPİD YIKIMI Fosfolipaz A1 FFA G L İ S E R O Fosfolipaz A2 FFA
PO4 alkol Fosfolipaz C Fosfolipaz D

28 Fosfolipaz A2 Bir çok memeli dokusunda ve pankreas sıvısında da bulunmaktadır. Ayrıca yılan ve arı zehirinde de bulunur. Aktivitesi için Ca+2 gerektirir. PI etki ettiğinde araşidonik asit salınır. Pankreas sekresyonlerı özellikle Fosfolipaz A2’ce zengindir. Ön enzim şeklindedir. Tripsin ile aktive olur. Aktivitesi için safra tuzları gerekir. Glukokortikoidlerle inhibe olur.

29 Fosfolipaz A1: Bir çok memeli dokuda yer almaktadır. Fosfolipaz C:
KC lizozomlarında, klostridyanın -toksininde ve diğer basillerde yer alır. Membrana bağlı fosfolipaz C ikinci haberci sisteminde rol oynamaktadır. Fosfolipaz D bitkilerde yer alır

30 Glikolipid metabolizması
Vücutta tüm membranların esas bileşenidir, en fazla sinir dokuda yer alır. Her zaman plazma membranı dış yüzeyinde yer alırlar ve dış ortamla etkileşirler. Hücresel etkileşimler büyüme ve gelişmenin düzenlenmesinde rol oynar. Oldukça antijeniktirler. Kan grubu antijenleri, çeşitli embriyojenik antijenler ve bazı tm antijenleri tanımlanmıştır. Ayrıca bazı virüsler için olduğu gibi difteri ve kolera toksinleri içinde hücre yüzey reseptörü olarak görev görürler.

31 Memeli hücrelerde membranda sadece ekstrasellüler yerleşimli lipid hangisidir?
Fosfatidilkolin Fosfatidilserin Sfingomyelin Glikolipid Fosfatidiletanolamin

32 Nötral glikolipidler (Glikoserobrozid): Glukosfingolipidler plazma membranı dış yüzünde bolce bulunurlar ve fosfat grubu yerine 1 veya daha fazla “şeker grubu” içerirler. Fosfolipid olan sfingomyelinde olduğu gibi hemen hemen tüm glikolipidler seramid türevidir. Serebrozid: Seramid + 1 mol şeker’den oluşmıştur. Bu şeker nöral dokularda genelde “galaktoz”, nöral olmayan dokularda ise “glukoz”dur. Yüksüz moleküllerdir. Beyin ve periferik sinir dokularında ve bu dokuların myelin kılıflarında yer alır. Globosid: Seramid + 2 mol veya daha fazla şeker’den oluşmıştur. Gangliozid: Seramid + olgosakkarid ve 1 veya daha fazla N-asetil nöraminik asid (siyalik asid)’den oluşmıştur. Siyalik asid gangliozide nötral pH’da (-) yük kazandırır ve pH 7’de globosidden ayrılmasını sağlar. En karmaşık glikosfingolipidlerdir. Esas olarak santral sinir sistemi ganglion hücrelerinde ve özellikle sinir uçlarında yer alır. Sülfatidler: Sülfatlanmış galaktozil kalıntısı içeren serebrozidlerdir. Esas oalark sinir dokuda yer alırlar. Sülfat grupları PAPS (fosfoadenozil fosfosülfat)’dan sağlanır.

33 Glikolipid Sentezi: Endoplazmik retikulum ve golgide olur
Glikolipid Sentezi: Endoplazmik retikulum ve golgide olur. Yer alan enzim glikozil transferazlardır (bu enzim hem glikosfingolipid hemde glikoproteinleri substrat olarak alır) . Yıkım: Endositozla hücreye alınırlar, yıkım enzimleri lizozomlarda yer alır. - galaktozidazlar -glukozidaz Nöraminidaz Heksozaminidaz Sfingomyelinaz Sülfataz

34 Sfingolipidozlar Normalde sfingolipid yıkım ve sentezi dengededir. Bir hidrolaz eksik ise lizozomlarda sfingolipid birikir ve sfingolipidozlar ortaya çıkar. Sfingolipidozlarda sinir sistemi hasarı ve erken ölüm görülmektedir. Herbir hastalıkta tek tip sfingolipid tutulan organda birikir. Biriken lipidin sentez hızı normaldir. Enzim eksikliği olanlarda yaşamın ilk ayı sonrası ölüm izlenir. İstisnaları Goucher ve Fabry hastalıklarının erişkin şekilleridir. X’e bağlı kalıtılan Fabry hastalığı hariç hepsi OR olarak kalıtılır.

35 GM1 GANGLİSİDOZİS (GENERALİZED GANGLİOSİDOZİS)
-galaktozidaz eksiktir. GM1 gangliozid birikir. Tip 1’de Mental gerilik, Hepatomegali, İskelet deformiteleri, hayatın ilk aylarında hasta hipotonik görülür. Disostosis multipleks, Kemik iliğinde köpük hücreleri ortaya çıkar Hastalarda hem ganglizidlerin hem de mukopolisakkaritlerin birikimi vardır Otozomal resesif ve ölümcüldür. Tip 2 1 yaştan sonra motor gelişimde duraklama olur. İlk semptom ortaya çıktıktan sonra hızla spastisite ortaya çıkar. Orta derecede disostosis multipleks izlenir.

36 TAY-SACHS HASTALIĞI (GM2 GANGLİOZİDOSİS)
Heksozaminidaz A eksik (-N-asetilheksozaminidaz isoenzim A) GM2 gangliozid birikir. Hastalarda: Mental retardasyon, Körlük, Kiraz kırmızısı makula, Kas zayıflığı, Hiperakuzi, Makrosefali, Nöbetler ortaya çıkar. OR ve ölümcüldür.

37 SANDHOFF HASTALIĞI Heksozaminidaz A ve B eksik
(-N-asetilheksozaminidaz isoenzim A ve B) Tay-Sachs ile aynı semptomlara sahiptir fakat daha hızlı ilerler. Orta derecepe periferal nöropati izlenir. Kiraz kırmızısı maküla, Makrosefali, Hiperakuzi ortaya çıkar. Otozomal resesiftir

38 FABRY HASTALIĞI (LİPİD DEPO HASTALIĞI)
-galaktozidaz eksiktir. Plazmada, vasküler endotel hücrelerinde, düz kas hücre lizozomlarında globozid birikir. Kırmızı-mor deri döküntüleri, Hipertansiyon, Dilate kojonktival ve retinal venüller, Angiokeratoma, İskemi ve infarkt major semptomlardır. Miokardiyal iskemi, Böbrek ve kalp yetmezliği ortaya çıkar. Alt extremitelerde ağrı özellikle çocukluk ve adölesan dönemde önemlidir. Apandisit ve renal kolikle karışan ağrılar olabilir. Hastalarda major ölüm nedeni vasküler yetmezliklerdir. XR kalıtım

39 Glukozilseramid (glukoserebrozid) birikir. KC ve dalak büyür (++++).
GAUCHER HASTALIĞI (TİP 1,2 VE 3 OLMAK ÜZERE 3 TİPİ VARDIR) (LİPİD DEPO HAST.) -glukozidaz eksik Glukozilseramid (glukoserebrozid) birikir. KC ve dalak büyür (++++). Köpük hücreleri izlenir. Osteoporoz, kemikte litik lezyonlar, Serum fosfat ve sıklıkla ACE yüksekliği, Bebek tipinde mental gerilik oluşur. OR ve sıklıkla ölümcüldür.

40 METAKROMATİK LÖKODİSTROFİ (SÜLFATİD LİPİDOZİS)
Arilsülfataz A eksiktir Sülfatidler birikir. Hastalarda: Mental gerilik, Periferal nöropati, kollarda ve bacaklarda intermittant ağrı , Demiyelinzasyon, Derin tendon refleksleri alınamaz ve ayakta plantar fleksiyon yoktur, İlerleyici paralizi ve bunama ortaya çıkar. Sinirlerin “cresyl violet” ile sarı kahve rengi boyanma özelliği gösterir. İlk 10 yılda ölümcüldür. Otozomal resesif kalıtılır.

41 KRABBE HASTALIĞI (LÖKODİSTROFİ)
Galaktosilseramid lipidozis, globoid cell lökodistrofi -galaktozidaz eksik Galaktozilseramid (galaktoserobrozid) birikir. Hastalarda: Mental gerilik, Körlük, sağırlık, Paralizi ve konvülsiyonlar, Spastik quadriparazi, Hipertonisite, Hipertermi, Artmış SSS protein düzeyleri ortaya çıkar. Hemen hemen total demiyelinizasyon vardır. Beyin beyaz cevherde globoid cisimler birikir. OR ve erken ölüm izlenir

42 NEİMANN-PİCK HASTALIĞI (LİPİD DEPO HAST)
Sfingomyelinaz eksik Tip IA (akut) Kİ’de foam histiositler, Artmış sfingomyelin düzeyleri, KC ve dalak büyümesi (+++), Kiraz rengi makula, Köpük hücreleri, pulmoner infiltrasyon, Mental gerilik görülür. OR, erken ölüm izlenir. Tip IS (subakut) Tip IA ile aynıdır fakat daha geç ortaya çıkar ve nonnöropatiktiptir

43 FARBER HASTALIĞI (LÖKODİSTROFİ)
Seramidaz eksik Seramid birikir. Ağrılı ve ilerleyici eklem bozuklukları, Deri altı nodüller, Dokularda granülom, Mental retardasyon ortaya çıkar OR ve erken ölüm ortaya çıkar. Tanı: Özgün bir sfingolipidoza, doku örneklerinin, kültür yapılmış fibroblastların, periferik lökositlerin, plazma veya amniotik sıvının analizi ile tanı konulabilir. Bu analizlerde enzim aktivitesinin varlığına ve birikmiş lipidlere bakılır. Antenatal teşhis olasıdır.

44 Tay-sachs, Neiman Pick ve Goucher hastalıklarında bozukluk nedir
Glikoprotein yıkımı Glikolipid birikimi Glikolipid sentezi Glikojen birikimi Mukopolisakkarid birikimi

45 Gaucher hastalığında hangisi depolanır?
Kolesterol Sfingomyelin Serebrozit Gangliozit Glikojen

46 Aşağıdakilerden hangisinde gangliozid birikimi vardır?
Tay-Sachs Neiman-Pick Goucher Pompe Mc-Ardle

47 Aşağıdakilerden hangisi Neimann-Pick’de biriken maddedir?
Glikoprotein Gangliozid Sfingomyelin Sfingoglikolipid mukopolisakkarid

48 Tay-Sachs hastalığında eksik olan enzim hangisidir?
Sfingomyelinaz Heksozaminidaz A Aril sülfataz Glukoz-6-fosfatz Glikoserebrozidaz

49 Tay-Sachs hastalığında hangisi depolanır?
Gangliozid Sfingomyelin Glukoserebrozit Sülfatid Globosit

50 Neiman-Pick hastalığında eksik olan enzim hangisidir?
Sülfataz glukozidaz Sfingomyelinaz Beta-glukozidaz Heksozaminidaz A