Prof. Dr. Çiğdem Özkara Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

... konulu sunumlar: "Prof. Dr. Çiğdem Özkara Cerrahpaşa Tıp Fakültesi"— Sunum transkripti:

1 Prof. Dr. Çiğdem Özkara Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
EPİLEPSİDE TEDAVİ Prof. Dr. Çiğdem Özkara Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

2 NÖBET Epilepsi nöbeti; anormal aşırı deşarjlara ve senkron nöronal aktiviteye bağlı çeşitli bulgu ve işaretlerin geçici olarak ortaya çıkmasına denir. NÖBET bir semptomdur !

3 EPİLEPSİ Epilepsi beynin nöbet geçirme potansiyeli ile karakterize olan , bu durumun nörobiyolojik, kognitif, psikolojik ve sosyal sonuçları ile birlikte ortaya çıkan bir durumdur. Epilepsi: Tekrarlayıcı provoke olmamış nöbetlerin olduğu kronik durum Epilepsi tanımı için en az bir nöbet olması gerekir

4 NÖBET VE EPİLEPSİLERİN NEDENLERİ
Bebek ve çocukluk Prenatal veya doğum travması Doğumsal metabolizma hastalıkları Konjenital malformasyonlar  Çocuk ve ergenlik Idyopatik/genetik sendrom SSS infeksiyonu Travma  Ergen ve genç erişkin Kafa travması İlaç intoksikasyonu ve kesilme*  Daha yaşlı erişkin İnme Beyin tümörü Akut metabolik bozukluklar* Nörodejeneratif *akut semptomatik nöbetler, epilepsi değil

5 Nöbet sınıflaması (ILAE 1981)
I. Parsiyel: A. Basit (bilinç tutulumu yok) B. Kompleks (bilinç tutulumu var) C. Sekonder jeneralizasyon gösteren p.n. II. Jeneralize: A. Absans B. Myoklonik C. Klonik D. Tonik E. Tonik-klonik F. Atonik III. Sınıflandırılamayan

6 Epilepsiler ve Epilepsi Sendromları (ILAE 1989)
I. Parsiyel (Lokalizasyonla ilişkili) II. Jeneralize III. Fokal yada jeneralize olduğu anlaşılmayan (Yeni doğan nöbetleri, ESES, Landau-Kleffner ) IV. Özel send. (Febril konvulzyon, izole nöbetler, akut metabolik veya toksik durumlarda olan nöbetler: alkol, eklampsi,vb.. )

7 Nöbet oluşumu nöbet kontrol İnhibitör postsnaptik potansiyel (IPSP)
K+ dışarı Cl_ içeri Pompalar Düşük pH Eksitatör Postsnaptik potansiyel (EPSP) Na++ içeri Ca++ akımları Paroksizmal depolarizasyon nöbet kontrol

8 Nöbet oluşumunda rol alan yapılar
Nöronlar İyon kanalları Reseptörler Glia İnhibitör ve eksitatör nörotransmitterler

9 Tedavi seçenekleri Tıbbi (antiepileptik ilaç-AEİ) tedavi
Cerrahi tedavi Diğer yöntemler

10 AEİ Tedavisi ne zaman başlamalı ?
Epilepsi nöbetinin Epilepsi tipinin Etyolojinin Doğru tanısından sonra!

11 İLAÇ ETKİNLİĞİ İLE YARAR-ZARAR DENGESİ BAĞLAMINDA HASSAS TERAZİ
TEDAVİNİN HEDEFLERİ Önleme Farmakoterapi İdeal bir teröpatik ajan henüz yok! Tam bir tedaviden bahsetmek zor! Antiepileptik ilaçlar epileptogenezi engellemez! Nöbetleri engeller! İLAÇ ETKİNLİĞİ İLE YARAR-ZARAR DENGESİ BAĞLAMINDA HASSAS TERAZİ AYARI YAPMALI!

12 İlk tek nöbette yanıtlanması gerekli sorular?
Gerçekten epilepsi nöbeti mi ? Hangi tip ? Tekrarlama olasılığı var mı? Nöbeti tetikleyen faktörler varsa ortadan kaldırılabilir mi ? Altta yatan bir neden varsa ortadan kaldırılabilir mi? Risk / yarar oranı

13 7 yaşında kız Gün içinde sayısız dalmalar Okul başarısında düşme Öz, soy geçmiş : özellik yok FM, NM: Normal Neler düşünürüz? Tetkik ne isteriz ? Nasıl tedavi ederiz ?

14 Tekrarlama riski yüksek (AEİ mutlaka başlamalı)
Belirlenebilmiş yapısal lezyon varsa Görüntüleme bulguları (MRI) EEG epileptiform aktivite Öyküde daha önce geçirilmiş semptomatik nöbet varsa Öyküde kafa travması, SSS enfeksiyonu,inme Başlangıçta Status epileptikus

15 14 yaşında, erkek Düğüne gittiği ve geç yattığı bir günün sabahı JTK Özellikle sabah kalkınca kollarında sıçrama Ne düşünürüz? Hangi tetkik? Tedavi?

16 AEİ Başlanmayabilir (veya kısa süre için olabilir)
Alkol kesilme Akut bir hastalıkla ilişkili nöbetler (yüksek ateş, hipoglisemi, dehidratasyon..) Akut olayla ilişkili (kafa travma, inme..) Uykusuzlukla tetiklenen nöbet İyi huylu epilepsi sendromları Refleks nöbetler

17 AEİ başlamadan önce ? Göz önüne alınması gerekenler
Nöbet tipi/epilepsi yaş cins maliyet Diğer sağlık sorunları Yaşam koşulları

18 AEİ kullanım prensipleri
İlaç düzenli olarak alınmalı Pozolojiye sadık kalınmalı Hekime danışmadan doz değişikliği yapılmamalı Her nedenle olursa olsun ilaç birden kesilmemeli Doz unutma durumlarında ilaç alınmalı Belli aralarla lab. tetkik yapılmalı Yan etkilere karşı hastalar uyarılmalı

19 Bromidler epilepsinin nedeni olan onanism için verilmiş
(80 yıl) Teorik rasyonel: Bromidler Fenobarbital (1864) 1912 Bromidler epilepsinin nedeni olan onanism için verilmiş Fenobarbital bromidler gibi sedatif bir ilaç (51 yıl) Hayvan modelleri: Phenytoin (1908) 1937 Primidone (1949) 1952 Ethosuximide 1953 Carbamazepine (1953) 1963 Clonazepam (1933) 1970 Merrit and Putnam’ın paradigmi (1938) Maksimal elektroşok Subkonvulsiv metrazol Kindling (Goddart 1969) Va antiseizure aktivite için kompoundlar taranırken taşıyıcı olarak kullanılmış ve tesadüfen etkinliği gösterilmiş “tesadüf” valproik asid/valerian(kedi otu) - solvent (1882) P. Eymard (1962) PTZ etkili

20 1989-2010 (21 yıl) Epileptojenik mekanizmaların hedeflenmesi
2.kuşak:felbamate,lamotrigine,tiagabine, vigabatrin,oxcarbazepine,zonisamide, gabapentin,topiramate, levetiracetam, pregabalin, 3. kuşak: Lacosamide, eslicarbazepine Öksüz ilaçlar: rufinamid, stiropentol Faz 3: remacemide, retigabine, rufinamide, valrocemide, safinamide…

21 AEİ Temel Hedefleri Nöbet deşarjı için gerekli olan eşiği yükseltmek Nöbet yayılımını engellemek

22 YENİ AEİ ESKİ AEİ Eslicarbazepine (Zebinix®)
Felbamat (Felbatol®,Taloxa) Gabapentin (Neurontin ®) Lacosomide (Vimpat ®) Lamotrijin (Lamictal ®) Levetirasetam (Keppra ®) Okskarbazepin (Trileptal ®) Pregabalin (Lyrica ®) Tiagabin (Gabitril ®) Topiramat (Topamax ®) Vigabatrin (Sabril ®) Zonisamid (Excegran ®) ESKİ AEİ Fenobarbital Pirimidon Fenitoin Karbamazepin Valproat Benzodiyazepinler

23 Jeneralize epilepsiler
Valproat Lamotrijin Topiramat Levetirasetam Zonizamid Benzodiyazepinler Ethosüksimid(absans) Parsiyel epilepsiler Ethosuksimid hariç tüm AEİ’lar

24 AEİ Etki Mekanizmaları

25 Yeni AEİ etki mekanizmaları-özet
GABA Na kanal Ca kanal Glutamat diğer GVG + LTG GBP LEV TOP OXC TGB PGB FBM ZNS

26 Antiepileptik ilaç Eslicarbazepine Lacosamide Rufinamide Stiripentol 20 Pregabalin Levetiracetam Oxcarbazepine Tiagabine 15 Fosphenytoin Topiramate Gabapentin Felbamate Lamotrigine Zonisamide 10 Vigabatrin Sodium Valproate Carbamazepine Ethosuximide Benzodiazepines 5 Phenytoin Primidone Phenobarbital Bromide 1840 1860 1880 1900 1920 1940 1960 1980 2000 yıllar

27 İlacın vücuda ne yaptığı (farmakodinamik)
Vücudun ilaca ne yaptığı (farmakokinetik)

28 İlaçların metabolize edilmesi
ENZİMLER CYP(Sitokrom P450) UGT(Uridine glukronil transferaz) Lamotrijin Metabolik etkileşimler özellikle AEİ arasında çok önemli indükleyiciler Karbamazepin Fenitoin Fenobarbital Pirimidon inhibitörler valproik asid

29 Diğer AEİ üzerine enzim indükleyici özelliği olmayanlar
Gabapentin Vigabatrin Levatirasetam Pregabalin

30 AEİ’lerin etki spekturumu
Tüm nöbet ve sendromlar Tüm nöbetler-absans hariç Parsiyel ve tonik-klonik Sadece Absans Valproat, lamotrijin topiramat, levatirasetam zonizamid benzodiyazepinler Fenobarbital pirimidon Karbamazepin Fenitoin Okskarbazepin vigabatrin gabapentin lamotrijin, pregabalin Ethosuksimid

31 Nöbet tipine göre AEİ seçimi
Parsiyel ve sekonder jeneralize tonik klonik Miyoklonik Absans Tonik* Atonik* Karbamazepin Valproat Fenitoinβ Topiramat Levetirasetam Klonazepam LevetirasetamZonisamid Etosuksimid Lamotrijin Fenitoin Fenobarbital Klobazam Vigabatrin Okskarbazepin Asetozolamid Pirasetam Pirimidon Felbamat++ *tonik, atonik nöbetler seyrek görülür ve çoğunlukla tüm ilaçlara dirençli olabilir βFenitoin yan etkileri nedeniyle genç kız ve çocuklarda ön planda düşünülmemelidir ++Felbamat hepatotoksisite ve aplastik anemi yapması nedeniyle birçok ülkede çok sınırlı izinle kullanılabilmektedir

32 Monoterapinin avantajları
İlaç etkileşimleri olmaz Yan etkiler daha az Hasta uyuncu daha iyi Daha ucuz Hastaların çoğuna yeterli İkinci ilacı eklemeden monoterapi iyice değerlendirilmeli

33 Gebelikde tedavide dikkat edilecek noktalar
Gebelik öncesi danışmanlık AEİ ların teratojenisite riski Epilepsili kadınların 25-30% nöbetler artabilir Obstetrik sorunlar daha fazla Herşeye rağmen >90% sorunsuz gebelik yaşar

34 Gebelikde tedavi önerileri
Hastalığına uygun AEİ devam etmeli Mümkünse monoterapi En düşük etkin doz bulunmalı Yavaş salınımlı formüller veya bölünmüş dozlar kullanılmalı Folik asid >0.4mg/gün gebelik öncesi ve 1. trimesterde kullanılmalı Gebelik öncesi ve her trimesterde kan düzeyleri izlenmeli Vit K1 10mg/gün son ayda (enzim indukleyici alıyorsa)

35 Laktasyon Anneler bebeklerini emzirmeli !
Benzodiyazepin ve fenobarbital alanlar sedasyona dikkatli olmalı!

36 Yaşlılarda tedavi önerileri
AEİ yan etkileri açısından dikkatle seçilmeli İlaç-ilaç etkileşim olmayan AEİ seçilmeli Düşük dozda başlamalı, klinik etki görülene kadar yavaş arttırılmalı Rutin lab tahlilleri, özellikle protein bağlanması yüksek ilaçlar için önemli

37 STATUS EPİLEPTİKUS “Yeterince uzamış ya da aralarında nörolojik durumun ve şuurun düzelmesine olanak sağlamayacak sıklıkta tekrarlayan nöbetler” Uluslar arası Epilepsi ile Savaş Derneği (ILAE), 1981 Uzamış / tekrarlayıcı epileptik nöbetler >30 dk. Nöbet aktivitesi veya >2 ard arda nöbet (aralarda bilinç tam düzelmez)

38 Tanım “Nöbetlerin ataklar arasında düzelme olmaksızın
1964, 1981 (ILAE): (Süre belirtilmeksizin) uzun süreli nöbet veya ataklar arasından düzelme olmadan yeni nöbet “Nöbetlerin ataklar arasında düzelme olmaksızın üst üste gelmesi veya başlamış nöbet aktivitesinin 30 dak. uzun sürmesi” (JAMA, 1993) 30dak: deneysel çalışmalarda geri dönüşümsüz nöron hasarı: (Meldrum ;1970 , babunlarda >82 dak.) Bleck, 1991 (derleme) ; >20 dak Treiman; VA cooperative study, 1998 NEJM;>10 dak İnsanlarda JTKN ort.1-4 dak sonlanır (Gastout;1972,Theodore; 1994)

39 Pratik uygulamaya yönelik tanım: Lowenstein, Bleck, Macdonald Epilepsia 1999
Erişkin ve 5 y büyük çocuklarda, jeneralize konvulsiv status epileptikus: ≥ 5 dakika, sürekli nöbet veya bilinçde düzelme olmaksızın iki veya daha fazla nöbet geçirmek.

40 Status Epileptikus Konvulsiv: motor bulgularla gider
Non konvulsiv: EEG de sürekli aktivite vardır, konfuzyondan komaya kadar mental değişikliklerle seyreder

41 Nedenleri Travma Enfeksiyon Antiepileptik İlaç kesilmesi
SSS enfeksiyonu: Abse,Menenjit, Ensefalit (Mycoplazmosis pneumonia, kedi tırmığı hastalığı, HSV6, AIDS, dural metastasis) SSS Tumor SVA Intoksikasyon Akut metabolik bozukluk İlaçlar: sipro, baklofen, flumazenil,

42 Tetşkleyen ilaçlar

43 TEDAVİ Tedavi ne kadar erken başlanırsa sonuç o kadar iyi
Verilen antikonvulzif tedavinin etkiye başlaması için süre gerekli Prognozu esas belirleyen altta yatan patoloji

44 Hedefler Vital fonksiyon desteği :A (airway),B (breathing),C (circulation) SE nedenlerinin belirlenmesi : Hızla hasta değerlendirilmeli (infeks, stroke, metabolik vd:öykü+sistemik+nörolojik muayene) Nöbetin sonlandırılması SE medikal komplikasyonlarının engellenmesi Nöbet veya SE tekrarının önlenmesi

45 GENEL YAKLAŞIM 1. basamak: Vital fonksiyon desteği (ilk 5-10 dak.)
Sol tarafına yatırılır (aspirasyon!) O2 verilir Kan basıncına bakılır Hipota  sıvı replasmanı veya vazoaktif ajanlar Hasta Hipotansif : >1 saat SE veya başka bir sorun var HipertaSE kontrol edilene kadar ilaç verilmez Takma dişler varsa çıkarılır, NGS (kusma!) Havayolu açılır Ateş varsa düşürülür (EKG monitorizasyonu)

46 2. basamak (1-60dak) IV AEİ başlanır
Normal saline solusyonu (0.9 NaCl) sıvı ve ilaç verilmesi için başlanır. Damarlar geniş venlerden seçilir İlaçlar karıştırılmamalıdır İlaç vermek için arteryel yol kesinlikle kullanılmamalıdır! Hastalara aşırı uyarmadan kaçınmalıdır (gereksiz aspirasyon)

47 -glukoz (kapiller de bakılabilir) -elektrolitler, Mg, Ca, P
7. Kan tetkikleri için kan alınır -AEİ kan ilaç düzeyi -glukoz (kapiller de bakılabilir) -elektrolitler, Mg, Ca, P -Hemogram, PT, aPTT -Karaciğer ve Renal Fonk. Testleri -serum toksikoloji taraması (50ml sonraki analiz için sakalanabilir) Hipoglisemi şüphesi varsa: Glukoz 25-50g IV (dikkat ! nöron hasarını arttırabilir!) Tiamin 100mg IV sonra ve yavaş (Alkoliklerde Wernicke ensefalopatisi tetiklenebilir) Asidoz varsa bikarbonat verilebilir. Genellikle solunumun hızlı kontrolu ve motor nöbetin önlenmesi yeterli (Süt çocuğu : piridoksin mg IV)

48 3. Basamak (1-60/90 dak) 1.Etyolojik inceleme: BT, LP AEİ kesilmesi  hemen aynı ilacın verilmesi 2.Fizyolojik değişiklikler ve komplikasyonlar için aktif tedavi: Hipoksi, KİBA, pulmoner ödem ve hiperTA, aritmi, KY, laktik asidoz, hiperpireksi, hipoglisemi, elektrolit boz, kc böb yetm, DIK, rabdomiyolisis 3.HipoTA için presor tedavi: dopamin 2-5 micgr/kg/dk, IV , EKG monitor

49 4. Basamak (30-90.dak) 1.Nöbet hala devam ediyorsa yoğun bakım
2.İntra arteriel kan basıncı, oximetri, santral venöz katater 3.Serebral ödem : 4mg dekzametazon 4 sa arayla veya mannitol infuzyonu 4.İdame AEİ tedavisi NGS’den verilmeli, yükleme dozu kullanılır (epilepsi öyküsü olsa da olmasa da )

50 AEİ tedavisi Solunum depresyonu, birikme, hipoTA, etki
a)Başlangıç dönemi: Diazepam 10mg supp ile bu dönemde, hatta evde engellenebilir. b)Erken dönem (0-30dk)BENZODİYAZEPİN Diazepam IV, mg, 2-5mg/dk, nöbet durana kadar veya total doz 20mg Çocuk: mg/kg Solunum depresyonu, birikme, hipoTA, etki süresi kısa, yoğun solusyonlarda çöker, diğer ilaçlarla etkileşir, plastikle reaksiyona girer

51 c) Nöbet devam ediyor >25-30dk/ (veya nöbet durdu ama NKSE)
BNZ sonra 2. seçenek ne olacak? 1. Sınıf bir çalışma verisi YOK. FENİTOİN IV 18-20mg/kg, yavaş <50mg/dk 0.3mg/kg/dak durmazsa ek 5mg/kg (2 kez) max: 30mg/kg KB ve EKG monitorizasyonu, ARİTMİ, HİPOTA Not: 70 kg hasta 25 dak sürer (Epanutin, 250mg amp)

52 Diğer kullanılabilecek ilaçlar
IV Valproate , 10-25mg/kg Topiramat (NGT) mg Fosfenitoin : 20mg/kg 150mg/dak

53 60. Dakikada halen nöbet devam ediyor ise
ENDOTRAKEAL İNTÜBASYON (YBÜ) Fenobarbital IV (20mg/kg, <100mg/dk) nöbet bitene dek, vital bulguların monitorizasyonu ile veya

54 60. Dakikada halen nöbet devam ediyor ise
Fenobarbital (Luminal?) ile genel anestezi indüksiyonu 5-15mg/kg IV yavaş infüzyon ardından 0.5-5mg/kg saat başı Eğer epileptiform aktivite devam ederse Propofol IV 1mg/kg 5 dk. da ver, sonra saat başı 2-4mg/kg veya Midazolam (Dormicum) IV 0.2mg/kg bolus, saat başı mg/kg

55 Refrakter SE Yoğun Bakım Ünitesi: entübe edilir
Yüksek doz barbitüratlar (barbitürat koma) Pentobarbital Thiopental Fenobarbital Yüksek doz benzodiyazepinler Midazolam Diazepam Lorazepam Propofol

56 AEİ uygulama A) prodromal faz: diazepam (10mg IV,2- 5mg/dak,15dk tekrar, rectal), midozolam, paraldehid, clonozepam B) erken SE: (0-30dk) diazepam, midozolam,clonazepam (1mg/30sn) C)Yerleşmis SE(30dk<): fizyolojik dekompansasyon, fenobarbiton 10mg/kg 100mg/dak ve/veya Pht 15-20mg/kg 50mg/dk D) Refrakter SE(60-90dk): anestezi

57 CERRAHİ TEDAVİ

58 Resektif cerrahi için kriterler
Fokal başlangıçlı nöbet Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilemiyor Nöbetler ciddi handikap oluşturması Nöbetlerin ilaca yanıtsız olduklarına karar verdirecek yeterli süre (min.2 sene) geçmiş Hasta operasyon konusunda yeterince motive olmuş, pre-intra ve post op. İncelemelerde koopere olabilecek mental ve sosyal düzeyde bulunmakta *Çocuklarda çok daha liberal davranışlar Cerrahi girişim zamanı tamamen hastaya göre kişisel yaklaşımla ayarlanmalıdır !

59 Epilepsi Cerrahisi’nin tanımı (ILAE)
Birincil amacı medikal tedaviye dirençli epilepsiyi ortadan kaldırmak olan cerrahi girişim nöbetleri mümkün olduğunca azaltmak yan etkileri en aza indirmek yaşam kalitesini attırmak Tüm epilepsilerin % medikal tedavi ile kontrol altına alınamaz Bu grubun da 1/3’ü epilepsi cerrahisi adayıdır

60 Cerrahinin yararları Potansiyel riskleri
cerrahi girişimle ilişkili komplikasyon nöbetlerin yetersiz kontrolü nöbet nüksü Cerrahinin yararları nöbetlerden kurtulmak AEİ’ların azalması daha iyi bir sosyal yaşam

61 Diğer tedavi yöntemleri
Vagal sinir uyarımı: Sol vagus sinirinin önceden programlanmış ve cilt altına yerleştirilmiş bir cihazla uyarılması Ketojenik diyet: Alınan kalorinin %80 ninin yağlardan elde edilmesine dayalı Psikolojik tedavi: davranışsal, kognitif ve psikodinamik yaklaşımlar

62 Cerrahi Girişim ile İyileştirilebilir Sendromlar
Mesial Temporal Lob Epilepsisi ve hipokampal skleroz Sınırları belirgin,epileptojenik lezyonlara bağlı epilepsi Yaygın hemisferik lezyona bağlı unilateral ve sekonder jeneralize epilepsi Ağır nörolojik defisitli geniş destruktiv/atrofik lezyonlar Nöronal migrasyon anomalisi ve diğer gelişimsel bozukluklar

63