PRO-OPİOMELANOKORTİN (POMC)

... konulu sunumlar: "PRO-OPİOMELANOKORTİN (POMC)"— Sunum transkripti:

1 PRO-OPİOMELANOKORTİN (POMC)
Adrenokortikotropik hormonun prekürsörüdür. 241 aa.li POMC’ un prekürsörü olduğu hormonlar: - b Lipotropin (b LPH) - a Melanosit stimüle edici hormon (a MSH) - b MSH - b Endorfin - N terminal peptid - Adrenokortikotropik hormon (ACTH) ACTH ve ilişkili peptidler ekimolar dolaşıma salınır b LPH içinde b MSH, g LPH ve b endorfin vardır.

2 Adrenokortikotropik hormon (ACTH)
ACTH 39 aminoasitli bir polipeptittir. Ön hipofizden salgılanır, adrenal korteksten; - Glukokortikoidler, daha az Mineralokortikoidler ve - Adrenal androjenlerin salgılanmasını stimüle eder GK feedback mekanizma ile ACTH’ yı inhibe eder GK hem direkt olarak hipofiz, hem hipotalamus ve - CRH salınımını değiştiren diğer bölgeleri etkiler Uzun süre GK verilmesi adrenal atrofiye neden olur ACTH hipersekresyonunda hiperpigmentasyon olur

3 ACTH’ nın salgılanma özellikleri
Sirkadiyan ritim: Plazma ACTH ve kortizol düzeyi; - Saat 03 de yükselme başlar, 08 de pik yapar, - Gece yarısı en düşük düzeye iner Sirkadiyen ritim zamanı, güneşle ilgili olarak; - Aydınlık ve karanlık şiftleri, uyku / uyanıklık veya sosyal aktivite sirkadiyen ritmle senkronize olur. AY’nde sirkadiyan ritm normal, CS’nda bozuktur. Pulsatil sekresyon: Kısa ve büyük amplitüdlerle epizodik salınır. 39 dakikada bir pulsatil salınımı olur, - Bir salınımın yarılanma süresi 19 dakika sürer.

4 ADRENAL BEZ - Genişliği: 2-3 cm, uzunluğu: 4-6 cm,
- Kalınlığı: 1 cm, ağırlığı: 4 gr.dır. - Fibröz kapsülle çevrilidir. - Böbreğin süperomedialinde yer alır. %10’u katekolamin salgılayan medulladan oluşur. Dıştan içe doğru adrenal korteks; - Zona glomeruloza, - Zona fasikulata - Zona retikülaris Enzimatik farklılık ile; - Adrenal korteks fonksiyonel olarak 2’ ye ayrılır.

5 ADRENAL BEZ- II Z. glomerulosada 17a hidroksilaz yoktur,
- Androjen ve kortizol yapılmaz. - Renin-anjiotensin etkisiyle aldosteron sentezlenir. Z. fasikülata-retikülarisde aldosteron sentaz enzimi yoktur, - MK yapılamaz. - Kortizol, androjen, az miktarda östrojen sentezi yapılır. - Regülasyon ACTH tarafından yapılır. ACTH eksik veya baskılı ise steroid biyosentezi azalır, - Sentezde yer alan enzimlerin düzeyi düşer, - Protein ve RNA sentezi azalır, bezde atrofi gelişir. ACTH verilince steroidogenez için birkaç gün, - Bezin normal boyuta gelmesi için daha uzun süre gerekir.

6 GLUKOKORTİKOİDLER Glukokortikoidler HHA aksta son üründür;
- Vücud homeostazının devamlılığını sağlamada, - Strese cevabın kontrolünde hayati önemi vardır. Bütün steroid hormonlar kolesterolden sentezlenir. Kolesterolün %80’ i plazmadaki lipoproteinlerden sağlanır. Adrenal korteksde yeni kolesterol de; - Asetil koenzim A’dan sentezlenebilir. Adrenal kortikoid biyosentezinde 4 sitokrom p450 enzimi; - Sitokrom P450 scc, - 11 b hidroksilaz, - 17 a hidroksilaz - 21 hidroksilaz, rol alır.

7 KORTİZOL Kortizolü bağlayan globulin;
- CBG -Transcortin karaciğerde yapılır. Kortizolün; - % 20’ i serbest, - % 75’ i CBG’ ne bağlı, - % 5’ i albumine bağlıdır. Biyolojik aktif olan serbest kortizol 1 mg/ dl’ dir. Sentetik GK daha çok albumine bağlanır. KC’de inaktif konjuge metabolitlerine dönüşür - Böbrekten atılır. - Değişmeden % 1’ inden daha azı idrarla atılır.

8 Kortizol Bağlayan Globulin Düzeyini Etkileyen Faktörler
Azaltanlar Familyal CBG eksikliği Hipertiroidi Siroz Nefrotik sendrom Protein kaybettiren durumlar Arttıranlar Konjenital Hamilelik Östrojen tedavisi Antikonvülzanlar

9 Adrenal Yetmezlik Tanısında Serum Kortizol Düzeyi
Sabah-akşam kortizol değerleri farklıdır. Hastadan sabah 6-8 arasında alınan kanda tayin edilir. Hidrokortizon, metilprednisolon, prednisonla; - Kortizol esseyi çapraz tepki verir (24 saat önce kesilir), - Deksametazonla bu reaksiyon görülmez. CBG’ ni artıran durumlarda plazma kortizol düzeyi artar; Bundan etkilenmeyen 24 saatlik idrardaki serbest kortizol; - AY tanısında değerli değildir (%20’sinde normaldir). Sabah plazma kortizolü AY’de normal olabilir (9-25 mg/dl). Sabah plazma kortizolü; mg/dl ise AY yok, <2-3mg/dl ise muhtemel AY, - Aradaki değerlerde dinamik testler gerektiği belirtilmiştir. Akut hastalıklarda ciddi strese rağmen rastgele bakılan; - Kortizol düzeyi 5mg/dl altında ise AY vardır.

10 İnsülin Tolerans Testi
İnsülinle oluşturulan hipoglisemik stres; - Hipotalamik aktivasyonla hipofizden ACTH, - ACTH da adrenalden GK sekresyonuna yol açar. HHA aksın araştırılmasında “gold standart” kabul edilir. 8 saatlik gece açlığını takiben bazal kan alınıp; Ü/kg Kİ iv verilir - Obesite, DM, akromegalide Ü/kg. - Hipoglisemi semptomları ile, - Kan şekeri 2.2 nmol/L (40 mg/dl) altına düşünce, - Teste başlanır. 2 saat süreyle belli aralıklarla kan alınır; - Glukoz, kortizol ve gerekirse GH düzeyi ölçülür. Pik kortizol düzeyi >20 mg/dl ise teste cevap normaldir. Bu teste yetersiz cevap bozukluğun yerini göstermez.

11 İnsülin Tolerans Testinin Kontrendikasyonları
Bazı hastalarda ciddi komplikasyonlara yol açabilir: Çocuklarda Yaşlılarda Koroner kalp hastalarında Epilepsisi olanlarda Tedavi edilmemiş hipotiroidisi olanlarda Uzun sürmüş ileri hipoadrenalizm - Karaciğer glikojen deposu azaldığı, - Adrenalin-glukagonun etkinliği bozulduğu için, - Aşırı hipoglisemi riski olabilir. Glikojen depo hastalığı olanlarda

12 Metirapon testi Metirapon 11-b hidroksilazı inhibe eder.
Böylece 11-deoksikortizol (11-S) kortizole çevrilemez. 11-S’ in GK aktivitesi yoktur, ACTH üretimini inhibe etmez Kortizol azlığı ACTH’yı stimüle eder, Enzim blokajı ile11-S birikir. AYde yetersiz 11-S artışı olur Klasik metirapon testinden sonra akut AY presipite olabilir Genellikle “Kısa metirapon testi” uygulanır: - Tek doz gece 30 mg/kg olarak oral verilir, - Ertesi sabah 8’de kortizol ve 11-S için kan alınır. - Normal cevapta: 11-S ³ 7 mg/dl’dir. - Test sonunda kortizol < 5 mg/dl ise enzim blokajı tamdır Hipofiz fonksiyonlarını test etse de strese cevabı ölçmez Yan etki: Baş dönmesi, bulantı, konfüzyon, korkulu rüya ITT kontrendike ise, ITT yerine kullanılabilir.

13 Kısa ACTH Stimülasyon Testi
Bazal ve 250 mg sentetik ACTH iv verilmesinden sonra, - 30 ve 60.dk da kan alınarak kortizol düzeyi ölçülür. ACTH im veya iv verilerek yapılabilir, sonuç farklı değildir. Test sonucunu değerlendirmede kortizoldeki artış yerine; - Pik kortizol cevabının alınması daha doğrudur. - Yeterli cevap: Pik kortizol ³20 mg/dl (550 nmol/L)’ dir. Test indirekt olarak HHA aksı değerlendirir. Test kronik AY’i olanda mükemmel bir testtir. Hipofiz cerrahisi sonrası-kronik GK alanda değeri tartışılır Hipofiz cerrahisinden hemen sonra; - Henüz atrofi gelişmemiştir, teste yeterli cevap alınabilir. Testin önemli bir yan etkisi yoktur.

14 ACTH düzeyi tayini CRH düzeyi tayini
Normal düzeyi 9-25 pg/ml’dir, epizodik salınımından ötürü; - Plazma düzeyinde geniş ve hızlı dalgalanmalar izlenir. ACTH düzeyi GK alınırsa birkaç saat içinde etkilenir. ACTH stabil değildir. Bu nedenle ACTH tayini için; - Kan buz üstünde tüpe alınıp, hızla santrifüj edilir, - Ölçüm yapılana kadar -70°C de saklanır. Tekniğine uygun yapılırsa sekonder-primer AY ayrımında; - Basit ve tanı değeri yüksek bir testtir. CRH düzeyi tayini Plazma düzeyi 3-4 pmol/L’dir. Primer AY ve hipofizer patolojilere bağlı AY’de yüksektir. Tersiyer AY ise (hipotalamik) CRH düzeyi düşüktür.

15 Uzun ACTH stimülasyon testi
Depo tetracosactrin (Synacten depot) 1 mg im verilir. 0, 30, 60, 90,120.dk ve 4, 8,12,24. saatlerde kan alınır. Primer AY’de teste yeterli cevap alınmaz. Eski sekonder AY’de ise kortizol düzeyi giderek artar; - 24. saatte pik düzeyine ulaşır. Bazal ACTH düşük, ACTH testine kortizol cevabı yok iken; - ACTH testi 5 gün üst üste im 1 mg ACTH ile yapılır. Uzun süreli ACTH verilmesi ; - Kortizol sentezleyen enzimleri etkiler, - Sekonder AYise testin sonunda kortizol düzeyi artar. Test 3-5 gün 8 saatlik 250mg/dl ACTH infüzyonu ile; - İdrarda 17-ketosteroidlerin ölçülmesi şeklinde yapılabilir.

16 CRH stimülasyon testi Bazal ve CRH verildikten sonra 2 saat süreyle;
- Kortizol ve ACTH düzeyi tayini için kan alınır. Primer AY’de bazal ACTH düzeyi yüksek, - CRH’ dan sonra da artar, - Daha sonra bazale doğru yavaş olarak azalır. Sekonder AY’de bazal ACTH düşük, - CRH’ya cevap yoktur. Tersiyer AY’ de bazal ACTH düşük, - CRH’ ya cevap abartılıdır. - ACTH düzeyi uzun süre yüksek kalır. Sekonder ve tersiyer AY ayrımında kullanılabilir. Hastaların %20’ sinde flaşing ve nadiren takipne görülür. Test daha çok Cushing hastalığı, anoreksia nervoza vb; - Kortizol-ACTH feedback araştırmasında değerlidir.

17 HİPERKORTİZOLİZMDE TANI
Kortizol en az 2-3 kez ölçülmelidir. Tanıda en değerli test olan 24 saatlik idrarda, - Serbest kortizol ve 17-OHKS artmıştır. Diürnal ritm bozulmuştur. - Gece arası alınan kanda; - Kortizol >7.5mg/dl ise CS düşünülür. (Normali<5mg/dl). Siklik veya epizodik kortizol salınımı olanlarda; - Tükrük kortizol ölçümü, - Plazma kortizolünden daha kıymetlidir.

18 Hiperkortisolizm Tanısı
Supresyon testlerinde deksametazon kullanılır. Deksametazon; - Kortizole göre 40 kat daha güçlüdür. - HHA en fazla baskılayan preparattır. - Plazma ve idrar kortizol ölçümünü etkilemez, - İdrar 17-OHKS ölçümünü önemsiz derecede etkiler

19 Düşük Doz Deksametazon Supresyon Testi
Gecelik 1mg Deksametazon testi: Saat 23’de 1mg deksametazon tb verilir Ertesi gün saat 8’de plazma kortizolü için kan alınır. 2 günlük düşük doz (2mg) deksametazon testi: Bazalde 24 saatlik idrar biriktirilir. 2 gün süreyle 6 saatte bir 0.5mg deksametazon tb verilir. Testin 2.günü 24 saat idrar biriktirilir. 3.gün sabah 8’ de kan alınır Kanlarda plazma kortizol, ACTH, İdrarda serbest kortizol,17-OH KS, kreatinin ölçülür.

20 Düşük Doz Deksametazon Supresyon Testi- II
Yorum: Plazma kortizol düzeyi < 1.8 mg/dl, - 24 saatlik idrar serbest kortizol düzeyi < 20mg/dl ise - Cushing sendromu yoktur. Plazma kortizolü >10 mg/dl ise muhtemelen CS’ dur. CS’ nun %98’inde anormal cevap alınır. Yalancı negatif sonuç: Deksametazon metabolizmasının yavaşladığı durumda; - Yüksek doz benzadiazepin alınması. Yalancı pozitif sonuç: Deksametazon metabolizmasının hızlandığı durumlarda; - Fenitoin, fenobarbital, rifampin, karbamazepin,glutetimid - Akut-kronik hastalıklar, - Depresyon, anksiyete, alkolizm, üremi, KC hastalıkları.

21 Yüksek Doz Deksametazon Supresyon Testi
Gecelik yüksek doz deksametazon testi: Bazal kan alınıp saat 23’ de 8mg deksametazon tb verilir. Ertesi sabah 8’ de plazma kortizol ölçümü için kan alınır. 2 günlük yüksek doz deksametazon testi: Bazalde 24 saatlik idrar biriktirilir. 2 gün süreyle 6 saatte bir 0.5mg deksametazon tb verilir. 2. gün 24 saatlik idrar biriktirilir. 3. gün sabah 8’ de kan alınır, Kanda plazma kortizol, ACTH, idrarda serbest kortizol,17-OH KS ve kreatinin ölçülür.

22 Cushing hastalığında plazma ve idrar kortizol düzeyinde;
Yüksek Doz Deksametazon Supresyon Testi- II Yorum: Cushing hastalığında plazma ve idrar kortizol düzeyinde; - Bazale göre³ %50 azalma vardır. Testin sensitivite ve spesifitesini artırmak için; - İdrar serbest kortizolünde düşme ³ %90 ve - 17-OH KS’de düşme ³ %64, kriterinin alınması önerilir. Tanıda doğruluk oranı %70-80’dir. Bazen ektopik ACTH’ da da supresyon olur. Bazı Cushing hastalığında da supresyon olmaz.

23 Deksametazon-CRH kombine testi:
2 günlük 2 mg deksametazon testinin bitiminden, 2 saat sonra 1mg/ kg CRH iv verilir, 15 dakika sonra kan alınır. Kanda plazma kortizol düzeyi ölçülür. Yorum: Plazma kortizolü >1.4 mg/ dl ise CS düşünülür. CS’ nu psödo-CS’ dan ayırt etmede kullanılır.

24 Mineralokortikoid Aktivitenin Değerlendirilmesi
MK aktivite artınca; - Na tutulur, idrarla atılan Na azalır, K artar. - Hipopotasemi olur. Hastada K düzeyinin değerlendirilmesi için; - Normal tuzlu diyet almalı - Diüretik en az 3 hafta önceden kesilmiş olmalı, - ACE inhibitörleri almıyor olmalıdır. MK aktivite düşük ise; - K atılamaz, idrarda K azalır, hiperpotasemi olur. ALDOSTERON Aldosteron düzeyine; Normal tuzlu diet alan, diüretik almayan, en az 4 saat yatar durumdaki hastadan; - Sabah 8’de alınan kanda bakılır. 4 gün süreyle 3 gr ilave tuz verilmesi tuz azlığına bağlı, aldosteron artışı ihtimalini ortadan kaldırır.

25 Plazma Aldosteron / Renin oranı
Plazma renin aktivitesi ölçümünde; - En az 2 saat yatar durumda ve 2 saat ayakta bekleyen hastadan, buz üstünde kan alınır, 4°C’ de santrifüj edilir. PRA’ ni diüretikler, ACE inhibitörleri, minoksidil artırır. PRA’ ni b blokerler (kesilse bile uzun süre) baskılar. PRA ve aldosteron ölçümü için; - 2-3 hafta önceden tüm tedaviler kesilir. Aldosteron düzeyi; - Günden güne ve diürnal değişiklik gösterir; - Diüretikler, minoksidil ­, ACE inhibitörleri, b blokerler ¯ - İdeali hipokalemi düzeltildikten sonra ölçülmesidir. Tek başına PRA ve aldosteron ölçümünün değeri sınırlıdır. “Plazma aldosteron / PRA” oranı daha sensitiftir; - İki ölçüm simultane yapılarak sonuçlar oranlanır. - İlaç alımı, pozisyon, günlük-güniçi değişiklikler az etkiler.

26 TUZ İNFÜZYON TESTİ Na infüzyonu ekstrasellüler volümü artırıp;
- Renin salımını baskılar. Bazalde ve 2-4 satte iv 2 L SF infüzyonundan sonra; - PRA ve aldosteron düzeyi ölçülür. Aldosteron düzeyi normal olarak ve, - Esansiyel hipertansiyonda baskılanır. - PHA’ de baskılanma olmaz. Bu test DKB >110 mmHg ve KKY’de uygulanmamalıdır. Ag II’ye cevap veren adenom/ hiperplazide; - 2-4 saat SF infüzyon sırasında yatar durumda kalmak, - Aldosteron düzeyinin baskılanması için yeterli olur - False negatif sonuç alınır. Diurnal varyasyonlar da false negatif sonuç verebilir.

27 CAPTOPRİL TESTİ 25 mg captopril verilir,
- 2 saat sonra aldosteron düzeyine bakılır. Normalde Ag II inhibe olur, aldosteron düzeyi düşer. Esansiyel hipertansiyonda; - Aldosteron düzeyi %50 azalır. PHA’ de aldosteron düzeyi; - Adenomda değişmez, - İdyopatik hiperaldosteronizmde azalır. 25 mg Captopril verildikten 2 saat sonra; - Plazma aldosteron/PRA oranının >50 olması - PHA için diagnostiktir.