Hipertansiyona Yaklaşım İlkeleri

... konulu sunumlar: "Hipertansiyona Yaklaşım İlkeleri"— Sunum transkripti:

1 Hipertansiyona Yaklaşım İlkeleri
1 1

2 Laboratuvar incelemeleri (“zorunlu”)
Hemogram Rutin idrar Serumda: Kreatinin AKŞ, total kolesterol, HDL Potasyum, sodyum EKG Göz dibi 16 16

3 Laboratuvar İncelemeleri (opsiyonel)
Trigliserid, LDL, kreatinin klirensi Ürik asit, kalsiyum, TSH, Hb A1C Mikroalbüminüri 24 saatlik idrarda protein, 24 saatlik idrarda VMA Plazma metanefrinler Ekokardiyografi 17 17

4 Hipertansyon çocuklarda artış göstermektedir.
Birçok çocukta esansiyel hipertansiyon vardır. Basit ve ucuz bir tanı yolu seçilmelidir. Angiografi ciddi hipertansiyon için gereklidir. Feokromositoma için plasma metanefrinleri en hassas tanı yöntemidir. Günlük tek doz ilaçlar tercih edilmelidir.

5 Hipertansiyonun hasarındaki HEDEF ORGANLAR Kalb (EKG)
Böbrekler (karında üfürüm, idrar incelemesi, serum kreatinin) Beyin (semptomlar, gözdibi muayenesi) 15 15

6 < 90 % NORMAL > 95 % HİPERTANSİYON ÇOCUKLARDA KAN BASINCI
Yaş ve cins normallerine göre; < 90 % NORMAL % YÜKSEK NORMAL > 95 % HİPERTANSİYON The Second National Heart, Lung, and Blood Institute Task Force Report, 1987

7 Çocuklarda ve Adolesanlarda Hipertansiyonda TedaviÖnerileri
Farmakolojik Tedavi Normal Gerek yok Prehipertansiyon Kronik böbrek yetersizliği (KBY), diabetes mellitus, kalp yetersizliği, sol ventriküler hipertrofi (LVH) gibi eşlik eden bir neden yok ise tedaviye başlama Evre 1 hipertansiyon İndikasyonlara göre tedaviye başla Evre 2 hipertansiyon Tedaviye başla

8 Çocuklarda Evre 1 Hipertansiyonda Antihipertansif Tedaviye Başlama Kriterleri
Semptomatik hipertansiyon Sekonder hipertansiyon Hipertansif hedef-organ hasarı Diabetes (tip 1 ve 2), KBY, ?obesite Nonfarmakolojik önlemlere karşı persistan hipertansiyon

9 Recent Pediatric Phase III or IV Antihypertensive Programs
AstraZeneca Felodipine (Plendil)* Metoprolol (Toprol-XL)# Candesartan (Atacand) Bristol-Myers Squibb Fosinopril (Monopril)** Irbesartan (Avapro)# Boehringer Ingelheim Telmisartan (Micardis) CibaGeneva Benazepril (Lotensin)# Merck Enalapril (Vasotec)* Lisinopril* (Prinivil/Zestril) Losartan (Cozaar)* Novartis Valsartan (Diovan) Parke-Davis Quinapril (Accupril)# Pfizer Amlodipine (Norvasc)* Eplerenone (Inspra) Sankyo Olmesartan (Benicar) Wyeth-Ayerst/King Bisoprolol-HCTZ (Ziac)* Altace (Ramipril) ESCAPE Trial* Germany Ramipril in CKD, proteinuria and BP Meta-analysis in progress *published # completed; not yet published

10 İLAÇ TEDAVİSİ Düşük dozla başlanmalı Tercihan günde tek doz
Tercihan uzun etkili ilaç 22 22

11 İLAÇ TEDAVİSİ Düşük yan etki profili olmalı
Tercihan birbirini destekleyen kombinasyonlar Tercihan düşük maliyet

12 Aort koarktasyonu Renal art. Trombozu/ stenozu Renal ven trombozu
Konjenital renal anomaliler Aort koarktasyonu Bronkopulmoner displazi Intraventriküler kanama YENİDOĞAN Aort koarktasyonu Renovaskuler hastalık Renal parankimal hastalık < 1 yaş Renal parankimal hastalık Renovaskuler hastalık Aort koarktasyonu Wilms tumorü Nöroblastom Endokrin nedenler Esansiyel hipertansiyon 1 -6 yaş Renal parankimal hast. Renovaskuler hastalık  Esansiyel hipertansiyon   Aort koarktasyonu Endokrin nedenler Iatrojenik yaş

13 Medikal Algoritma Hipertansiyon IHSS Renal Hastalık
Başka bir sorun yok Obesite Beta Bloker Cardizem ACE İnhibitör Angiotensin Reseptör Bloker Diüretik Kalsiyum Kanal Bloker ACE İhibitör ikinci Kalsiyum Kanal Bloker İkinci Kalsiyum Kanal Bloker

14 Kalsiyum Kanal Blokerleri
Amlodipine Çocuk çalışmaları var 54 saat yarılanma zamanı Bir dozu kaçırma çok önemli değil Günde bir kez yeterli Kan basıncını etkili şekilde düşürüyor Cardizem Günde tek doz Negatif ionotrop

15 ACE İnhibitörleri Lisinopril Kaptopril Vasotec Günde tek doz yeterli
Pediatrik çalışma yapılmış Kaptopril Günde 3 doz gerekli Vasotec Günde 2 kez

16 ACE İnhibitör ! Nephrogenesis 2 yaşa kadar devam eder.
ACE İnhibitörleri TGF-β ve TNF-α ekspresyonunu azaltır. Bu nefron miktarını azaltabilir. ACE inhibitörleri 2 yaşa kadar kullanılmamalı!

17 Angiotensin Reseptör Blokerleri
Tümü de çocuklarda çalışılmış Irbesartan Candesartan Losartan Telmesartan

18 Beta blokerler Asebutolul (Prent) Esmolol (Brevibloc) Metoprolol (Beloc) Pindolol (Apo-Pindolol) Propronolol (Dideral) Sotalol (Darob)

19 Hipertansiyon Hastaların sadece %10-15'inde etyoloji saptanabilir: ilaçlara bağlı, renovasküler hastalık, kronik böbrek hastalığı, aort koarktasyonu, feokromositoma, uyku apnesi, Cushing hastalığı, tiroid veya paratiroid hastalığı ve primer aldosteronizm. Spesifik bir neden saptanamayan hastalar "esansiyel hipertansiyon" kabul edilir. Kan basıncının yüksekliği multifaktöriyeldir: genetik yatkınlık, psikolojik stres, çevresel ve diyetsel faktörler (örn. yüksek tuz alımı, obesite) hipertansiyon etyolojisine katkıda bulunabilir. Hipertansif hastaların tümüne "sağlıklı yaşam önerilerinde" bulunulmalıdır.

20 Kan basıncı Sağlıklı yaşam Başlangıç sınıflaması önerileri tedavisi Normal Gerekli ilaç tedavisi endike değil Prehipertansiyon Mutlaka gerekli Stage 1 hipertansiyon endike Stage 2 Kombine ilaç tedavisi endike

21 Parametre Öneri Beklenen sistolik kan basıncı düşüşü Kilo kaybı VKI kg/m2 sınırları Her 10 kg kaybına karşılık içinde tutulmalıdır. 5-20 mm Hg. Sağlıklı diyet Sebze, meyve, az yağlı süt 8-14 mm Hg. ürünlerinden zengin, yağdan fakir diyet önerilir. Doymuş yağlar daha da kısıtlı tüketilmelidir. Diyette sodyum kısıtlaması Günde 6 gr NaCl veya 2.4 gr 2-8 mm Hg Na+ dan fazlası alınmamalıdır. Fiziksel aktivite Haftada en az 5 gün günde enaz 30 dakika tempolu yürüyüş. 4-9 mm Hg Alkol kısıtlaması Erkekler için günde 2, kadınlar 2-4 mm Hg ve zayıf kişiler için günde 1 kadehten fazlası tüketilmemelidir.

22 Kilo Kaybının Etkisi Her 1 kg’lık zayıflama
sistolik kan basıncında 1 mm Hg  diastolik kan basıncında 1.4 mm Hg 

23

24 Antihipertansif İlaçlar
Diüretikler: Kan volümünü azaltırlar, vazodilatör etkileri vardır. Sempatoplejikler: Periferik vasküler rezistansı düşürürler, kalp fonksiyonlarını inhibe ederler, kapasitans damarlarda venöz göllenmeyi arttırırlar. Direkt vazodilatörler: Damar düz kasını gevşetirler. Anjiotensin antagonistleri: Anjiotensin üretimini veya etkilerini bloke ederek periferik vasküler rezistans ve dolaşan kan volümünü azaltırlar.

25 İlk seçenek ilaçlar: ABCD
ACE inhibitörleri Beta blokerler Ca2+ kanal blokerleri Diüretikler

26 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR
A (ACE inh) Sinoretik veya Konveril Plus 12.5 mg thiazid de içerir YTL B (Beta bloker) Beloc Zok 50 mg 5 YTL C (Ca ant) Norvasc 5 mg (20YTL), Amlodis 5 mg (12 YTL), Adalat Crono 30 mg (15 YTL) D (Diüretik) Regreton 5 YTL, Aldactazid 6 YTL, Fludex SR 12 YTL

27 Diüretikler Bumetanid (Bumid) Furosemid (Lasix) İndapamid (Fludex)
Spironolakton (Aldactone) Hidroklorotiazit + spironolakton (Aldactazide) Hidroklorotiazit + triamteren (Triamteril) Hidroklorotiazit + amilorid (Moduretic)

28 Furosemid iyi bir antihipertansif ajan değil
İndapamid zayıf diüretik-periferik vazodilatatör Spironolaktonda dikkatli olmak gerekir Thiazid dozu 25 mg’ı geçmemeli

29 BAZI DİÜRETİKLER ALDACTAZİDE (25 veya 50)
Thiazid 25/50mg Spironolacton 25/50mg FLUDEX, İNDAMİD vs İndapamid 2.5mg, SR tablet 1.5mg LASİX, DESAL vs Furosemid 40mg

30 BAZI DİÜRETİKLER MODURETİC Thiazid 50mg Amilorid 5mg REGROTON
Chlorthalidon 50mg Reserpin 0.25mg TRİAMTERİL kapsül! Thiazid 25mg Triamteren 50mg

31 DİÜRETİKLERİN YAN ETKİLERİ
Thiazid grubu: Hipokalemi, kramp, hiperglisemi ve hiperlipidemi, hiperürisemi Furosemid: Hipokalemi, ototoksisite, hiperürisemi Spironolakton: Hiperkalemi, jinekomasti

32 Beta Blokerler Asebutolol (Prent) Atenolol (Tensinor)
Karvedilol (Dilatrend) Labetalol (Trandate) Metoprolol (Beloc) Nadolol (Corgard) Propranolol (Dideral)

33 BETA BLOKERLER “selektif” ve uzun etkili olanları tercih edilmeli
Ortak yan etkileri: Bradikardi, bronkospazm, depresyon, libido kaybı, yorgunluk, hipoglisemiyi gizleme, kalb yetmezliği

34 Beta Blokerler Atenolol (Tensinor, Nortan 50-100mg) 25-100 mg/gün
Bisoprolol (Concor 5-10 mg) 2-3 x mg/gün Metoprolol (Beloc Zok mg, Lopresor mg) mg/gün

35 Alfa Blokerler Doksazosin (Cardura) Prazosin (Minipress)
Terazosin (Hytrin) Trimazosin (Cardovar BD)

36 Alfa blokerler Prazosin (Minipress mg) x 1-10 mg/gün Doksazosin (Cardura, Doksura 2-4 mg) 1-16 mg/gün Ortostatik hipotansiyon, başdönmesi, başağrısı

37 Santral etkili sempatoplejikler
Klonidin (Catapres) alfa-Metildopa (Alfamet) Rilmenidin (Hyperium)

38 Santral etkili ajanlar
Alfa-2 reseptör agonistleri Alfametil dopa (Aldomet, Alfamet) 2-3 x mg/gün İmdazolin-1 reseptör agonistleri Rilmenidin (Hyperium) 1-2 mg/gün Yorgunluk, uyku artışı, ağız kuruması

39 ACE inhibitörleri Benazepril (Cibacen) Enalapril (Renitec)
Fosinopril (Monopril) Kaptopril (Kapril) Kinapril (Acui tel) Lisinopril (Rilace) Moeksipril (Univasc) Perindopril (Coversyl) Ramipril (Delix) Silazapril (Inhibace) Trandolapril (Gopten)

40 ACE İNHİBİTÖRLERİ Ramipril (Delix) 2.5-10 mg/gün Trandolapril (Gopten)
Cilazapril (İnhibace) 2.5-5 mg/gün Fosinopril (Monopril) 10-20 mg/gün Öksürük, anjioödem, kreatinin artışı, hiperkalemi

41 ACE İNHİBİTÖRLERİ Kaptopril [SL!] (Kaptoril) 2-3 x 25-50 mg/gün
Enalapril (Konveril, Enapril vs) 2 x mg/gün Lisinopril (Sinopryl, Rilace, Zestril) 10-20 mg/gün Quinapril (Acuitel) 20-40 mg/gün Perindopril (Coversyl) 2-4 mg/gün 26

42 Anjiotensin reseptör blokerleri
Eprosartan (Teveten) İrbesartan (Karvea) Kandesartan (Atacand) Losartan (Cozaar) Telmisartan (Micardis) Valsartan (Diovan)

43 AT - I reseptör antagonistleri
Losartan (Cozaar) mg/gün Valsartan (Diovan) mg/gün Candesartan (Atacand) 8-16 mg/gün İrbesartan (Karvea) mg/gün Telmisartan (Pritor, Micardis) 80 mg/gün

44 Kalsiyum kanal blokerleri
Fenilalkilaminler Verapamil (İsoptin) mg/gün Kabızlık, bradikardi, başağrısı, ödem Benzotiazepinler Diltiazem (Diltizem, Dilticard vs) 1-2 x mg/gün Periferik ödem, başağrısı, yorgunluk

45 Ca2+ kanal blokerleri Amlodipin (Norvasc) Diltiazem (Diltizem)
Felodipin (Plendil) İsradipin (Dynacirc) Lerkadipin (Lercadip) Nifedipin (Adalat Crono) Nizoldipin (Syscor) Verapamil (Isoptin)

46 Kalsiyum kanal blokerleri (devam)
Dihidropiridinler Amlodipin (Norvasc, Amlodis vs) 5-10 mg/gün Felodipin (Plendil) mg/gün Nifedipin SR (Adalat Chrono) 30-60 mg/gün Nitrendipin (Baypress) 10-20 mg/gün Başağrısı, periferik ödem, ateş basması

47 Diğer vazodilatörler Diazoksit (Hyperstat) Fenoldopam (Corlopam)
Hidralazin (Apresoline) Minoksidil (Loniten) Sodyum nitroprussit (Nipruss)

48 Kombine preparat örnekleri
Benazepril + hidroklorotiazit (Cibadrex) Enalapril + hidroklorotiazit (Konveril Plus) Fosinopril + hidroklorotiazit (Monopril Plus) Kinapril + hidroklorotiazit (Accuzide) Lisinopril + hidroklorotiazit (Rilace Plus) Ramipril + hidroklorotiazit (Delix Plus) Silazapril + hidroklorotiazit (Inhibace Plus) Losartan + hidroklorotiazit (Hyzaar) Valsartan + hidroklorotiazit (Co-Diovan) Perindopril + indapamid (Coversyl Plus) Trandolapril + verapamil (Tarka)

49 Diüretiklerin antihipertansif amaçla kullanımı
Diyetle sodyum kısıtlamasının, hipertansif hastalarda kan basıncını düşürdüğü uzun yıllardır bilinmektedir. Sodyum kısıtlaması rölatif olarak nontoksik bir tedavidir hatta önleyici olduğu da söylenebilir. Diüretikler primer olarak sodyum depolarını azaltarak etki gösterirler. Başlangıçta kan volümü ve kardiyak output azalır; periferik vasküler rezistans artabilir. 6-8 hafta sonra kardiyak output normale dönerken periferik vasküler rezistans düşer. Sodyum, Na+/Ca2+ değişimi vasıtasıyla intraselüler kalsiyumu arttırır. Bu etkiler diüretikler veya sodyum kısıtlamasıyla önlenebilir. İndapamid gibi bazı diüretiklerin direkt vazodilatör etkileri vardır. Amilorid, sodyum ekskresyonu yapıcı etkisinden bağımsız olarak, kontraktil uyarıların damar düz kasını kasmasını, transmembranal ve intraselüler kalsiyum hareketini önleyerek inhibe eder.

50 Diüretiklerin antihipertansif amaçla kullanımı
Diüretikler çoğu hastada kan basıncını mm Hg düşürürler. Bu şekilde orta ve hafif hipertansiyonda tek başlarına etkili olabilirler. Daha şiddetli hipertansiyonda, sempatoplejik ve vazodilatör ilaçlarla kombine kullanılırlar ve onların sodyum retansiyonu yapma eğilimine karşı koyarlar. Pek çok hasta için tiazit grubu diüretikler uygundur. Ancak kalp veya böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon 50 mUdakikanın altındaysa), şiddetli hipertansiyonda ve sirozda belirgin miktarda sodyum retansiyonu olabilir. Bu durumlarda bir loop diüretiği kullanılmalıdır. Potasyum-koruyucu diüretikler hem aşırı potasyum kaybını önlemek hem de natriüreze katkıda bulunmak için kuIlanılırlar.

51 B-blokerlerin antihipertansif amaçla kullanımı
Beta blokerlerin miyokard infarktüsünden sonra faydalı etkileri kanıtlanmıştır. Şiddetli hipertansiyonda özellikle direkt vazodilatörlerle oluşturulan refleks taşikardinin önlenmesinde faydalıdırlar. Propranolol: Hem beta 1- hem de beta 2-reseptörleri bloke eder. Başlangıçta kardiyak output düşüşüne bağlı olarak kan basıncını düşürür. Beyin, böbrek ve adrenerjik nöronlardaki beta reseptörlerin blokajının da antihipertansif etkilerine katkıda bulunduğu öne sürülmüştür. Katekolaminler tarafından renin salgılanmasının stimüle edilmesini (beta1­ reseptör aracılıdır) inhibe eder. Önemli miktarda ilk geçiş etkisi olduğu için oral dozlarıyla İV dozları arasında belirgin farklar vardır.

52 Beta blokerlerin yan etkileri
Majör yan etkileri (kalp yetmezliği, bronkospazm) daha çok kalp yetmezliği, astımı, periferik damar yetmezliği ve diabeti olanlarda ortaya çıkar. Halsizlik, ekstremitelerde soğukluk yapabilir. Glikojenolizi azaltıp hipoglisemiye neden olabilir. Uzun süre kullanımı sonrasında birden bırakılırsa, reseptörlerin yukarı regülasyonuna bağlı sinirlilik, taşikardi, anjinanın şiddetlenmesi ve kan basıncı artışı ortaya çıkar. Propranolol plazma trigliseritlerini arttırabilir, HDL-kolesterolü düşürebilir, VLDL'yi arttırabilir.

53 Propranolol dışı beta blokerler
Metoprolol: beta1-reseptörlere afinitesi propranolol kadardır ancak beta 2­ reseptörlere kat daha az afinite gösterir. Bu özelliği ile astım, diabet ve periferik vasküler hastalığı olanlarda kullanılabilme avantajı sağlanır. Nadolol ve karteolol: Nonselektiflerdir, metabolize olmazlar ve doğrudan idrarla atılırlar. Atenolol: beta 1 selektiftir, metabolize olmaz. Betaksolol ve bisoprolol: beta 1 selektiftir, karaciğerde metabolize olurlar ancak yarı ömürleri uzundur. Pindolol, asebutolol, penbutolol: Parsiyel agonistlerdir. Muhtemelen beta 2­ reseptörler üzerine antagonist olmaktan çok agonist etkililerdir. Labetalol ve karvedilol: Labetalol 4 stereoizomere sahiptir. ikisi inaktif, biri beta-bloker, biri de alfa-blokerdir. alfa- ve beta-reseptör blokajının kombine olması nedeniyle Iabetalol hem feokromositomada hem de hipertansif acil durumlarda faydalı bir iıaçtır. Karvedilol 2 stereoizomere sahiptir. S izomeri hem alfa- hem de beta-blokerdir, R izomeri alfa-blokerdir. Karvedilolün aynı zamanda antioksidan etkisi de vardır.

54 alfa-blokerlerin antihipertansif amaçla kullanımı
Prazosin, terazosin, doksazosin, trimazosin, alfuzosin, tamsulosin, indoramin: alfa 1-selektif blokerlerdir. alfa2­ reseptörler intakt kaldığı için noradrenalinin feedback mekanizmaları çalışır ve daha az refleks taşikardi gözlenir . Kan basıncını düşürücü etkilerini hem rezistans hem de kapasitans damarlarını gevşeterek gösterirler. beta-blokerler veya diüretiklerle birlikte kullanıldıklarında tek başına kullanıldıklarından daha fazla etkililerdir.

55 alfa-blokerlerin antihipertansif amaçla kullanımı
Postural hipotansiyon hatta buna bağlı ilk doz senkobu oluşturabilirler; bu nedenle düşük bir dozla başlanmalı ve mümkünse gece yatarken uygulanmalıdır. Uzun etkili ilaçlar (örn. terazosin, doksazosin) prazosinden daha iyi tolere edilir. Diüretiklerin ve beta-blokerlerin aksine plazma lipid profillerine olumsuz etkileri yoktur. Genellikle tek başlarına değil kombinasyon tedavilerinde kullanılırlar.

56 Nonselektif alfa blokerler
Fentolamin ve fenoksibenzamin: Nonselektif alfa-blokerlerdir. Feokromositomanın teşhis ve tedavisinde, ayrıca klonidini aniden bırakma durumunda olduğu gibi katekolaminlerin aşırı salındığı durumlarda propranolol ile kombine olarak kullanılırlar

57 Santral etkili sempatoplejik ilaçların antihipertansif amaçla kullanımı
alfa-Metildopa: Levodopa analoğudur ve aynı enzimatik yolları kullanarak alfa-metildopamin ve alfa-metilnoradrenaline dönüşür. Her ikisi de yanlış-transmitterlerdir. Muhtemelen etkisi bu transmitterin alfa2-reseptör stimülasyonu yapmasına bağlıdır. Avantajlarından birisi renal vasküler rezistansı düşürmesidir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve hamilelerde hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Postural hipotansiyon, AV blok, sedasyon, vertigo, hemolitik anemi, Coombs testi pozifleşmesi, hepatit, ilaç ateşi, ağız kuruluğu, galaktore, jinekomasti yapabilir.

58 Santral etkili sempatoplejik ilaçların antihipertansif amaçla kullanımı
Klonidin: Kan basıncını düşürücü etkisi kalp hızını azaltması ve kapasitans damarların relaksasyonu sonucu kardiyak outputu düşürmesine bağlıdır. Renal vasküler rezistans da düşer. Etki mekanizması alfa2-agonist olmasının yanı sıra imidazolin reseptörlerine (I1) agonist etkilerine bağlıdır. Bu şekilde endojen opioid peptit salgılanması gerçekleşir. Klonidin uygulaması sonrasında dolaşımdaki katekolaminlerin miktarı azalır. Antihipertansif olarak TTS preparatları kullanılır. AV blok, sedasyon, ağız kuruluğu, tükürük bezinde şişme yapabilir.

59 Santral etkili sempatoplejik ilaçların antihipertansif amaçla kullanımı
Guanabenz ve guanfasin: Klonidine benzer etki gösteren ilaçlardır. Moksonidin ve rilmenidin: alfa 2-agonist etkileri çok azdır, asıl etkileri I1-reseptör agonisti etkilerine bağlıdır.

60 Gangliyon blokerlerinin antihipertansif amaçla kullanımı
Postgangliyonik otonomik nöronların asetilkolin ile stimülasyonunu inhibe ederler . Trimetafan: İV kullanımı hipertansif krizler, akut aort diseksiyonu ve nöroşirurjide kontrollü hipotansiyon için yarar sağlar. Çabuk ve kısa etkilidir.

61 Adrenerjik nöron blokerlerinin antihipertansif amaçla kullanımı
Postgangliyonik sempatik nöronlardan noradrenalin salımını engellerier. Guanetidin, betanidin, debrisokin: Hücre içine reuptake1 ile alınırlar ve sempatik sinir uçlarından noradrenalin salımını engellerier. Kokain, amfetamin, trisiklik antidepresanlar, fenotiazin ve fenoksibenzamin gibi reuptake1 inhibitörlerinin etkilerini azaltırlar. Eksojen olarak uygulanan sempatomimetik aminlerin hipertansif etkilerini arttırırlar. Ejekülasyon inhibisyonuna ve tükürük bezinde şişmeye neden olabilirler. Reserpin: Aminerjik transmitterlerin veziküller içinde biyolojik aminleri almasını ve depolamasını inhibe eder. Eskiden sıkça kullanılırdl. Depresyon, ülser, hiperprolaktinemi (galaktore, jinekomasti), ejekülasyon inhibisyonu yapabilir.

62 Anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri
Kaptopril ve bu gruptaki diğer ilaçlar anjiotensin I'i anjiotensin lI'ye hidrolize eden dipeptidil dipeptidazı (diğer isimleri anjiotensin dönüştürücü enzim, kininaz 2, plazma kininazı) inhibe eder. Aynı enzim potent bir vazodilatör olan bradikinini inaktive ettiği için, ACE inhibitörlerinin etkilerinin bir kısmı da nitrik oksit ve prostasiklin stimülasyonuna bağlıdır. Oluşumu engellenen anjiotensin II vazokonstriktördür ve sodyum tutucu aktiviteye (aldosteron sekresyonu üzerinden) sahiptir.

63 Anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri
Kaptopril ve Iisinopril oral yoldan aktif ilaçlardır. Enalapril bir ön ilaçtır, karaciğerde aktif formu olan enalaprilata dönüşür. Enalaprilat sadece hipertansif acil durumlar için intravenöz yolla uygulanır. Benazepril, fosinopril, moeksipril, kinapril, perindopril, silazapril ve ramipril de ön ilaçlardır ve karaciğerde hidrolizle aktif formlarına dönüşürler. ACE inhibitörleri kan basıncını periferik vasküler rezistansı azaltarak düşürürler. Kardiyak output ve kalp hızı belirgin olarak değişmez. Refleks sempatik aktivasyon yapmadıkları için iskemik kalp hastalığı olanlarda güvenlidirler. Refleks taşikardiye yol açmamaları, baroreseptörleri daha aşağıda bir seviyeye ayarlamalarına bağlı olabilir.

64 Anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri
ACE inhibitörleri diabetik nefropatili hastalarda proteinüriyi azaltarak ve böbrek fonksiyonlarını stabilize ederek etkili olurlar. ACE inhibitörleri aynı zamanda konjestif kalp yetmezliğinde sol ventrikül hipertrofisini geriletebilirler. Miyokard infarktüsü sonrasında kullanımlarının faydalı etkileri kanıtlanmıştır. Fosinopril, moeksipril, ramipril ve trandolapril dışındaki tüm ACE inhibitörleri böbreklerle atılır.

65 Anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri
Hipovolemik hastalarda (örn. diüretik kullanma, tuz kısıtlaması, gastrointestinal sıvı kaybı nedeniyle), ACE inhibitörlerinin ilk dozlarında şiddetli hipotansiyon görülebilir. Kuru öksürük, bazen wheezing ve anjioödem, hiperkalemi, özellikle bilateral renal arter stenozlu hastalarda akut böbrek yetmezliği yapabilirler. Kuru öksürük ve anjioödem bradikinin etkilerinin artmasına bağlıdır. ACE inhibitörleri hamileliğin 2. ve 3. trimesterinde fötal hipotansiyon, anüri, böbrek yetmezliği, bazen de fötal malformasyonlar oluşturması nedeniyle kontrendikedir.

66 Anjiotensin reseptör blokerleri
Losartan, valsartan, kandesartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan Hepsi oral yoldan verilebilirler ve günde tek doz uygulanırlar. Anjiotensin lI'nin sürrenal medulla ve damarlarda bulunan AT1 tipi reseptör blokerleridir. AT1-reseptörlerinin uyarılması İP3-DAG yolunu aktive eder ve G proteini araeıli bir etkiyle (dikkat etki doğrudan tirozin kinaz üzerinden değil) sitokinlerin kullandığına benzer bir şekilde Jak/Stat yolunu aktive eder.

67 Anjiotensin reseptör blokerleri
Kandesartan ve losartan ön ilaçtır ve metabolitleri reseptörün nonkompetetif inhibitörüdür. Eprosartan, irbesartan ve valsartan ise ön ilaç değildir ve anjiotensin reseptörlerini kompetetif olarak inhibe ederler. Anjiotensin reseptör blokerlerinin yan etkileri ACE inhibitörlerine benzer ancak öksürük ve anjioödem gözlenmez. Fetotoksisite bildirildiği için hamilelerde kontrendikedirler. Anjiotensinin etkilerini azaltmada ACE inhibitörlerinden daha etkin olabilirler. Çünkü ACE'den başka anjiotensinII oluşumunu sağlayan enzimler de vardır.

68 Kalsiyum kanal blokerlerinin antihipertansif amaçla kullanımı
Fenilalkilaminler (verapamil): En fazla kalp kası üzerine etkilidir. Verapamil kalp hızı ve kardiyak outputu azaltabilir. Dihidropiridinler (amlodipin, felodipin, lerkadipin, isradipin, nikardipin, nifedipin, nizoldipin): En fazla arteriyel düz kas üzerine etkilidirler. Çok az kardiyodepresiflerdir. Bu nedenle özellikle yaşlılarda ve kalp kasılma gücü sınırlı olanlarda oluşan hipertansiyonun tedavisinde yarar sağlarlar. Refleks sempatik aktivasyon ve hafif taşikardi, kardiyak outputun korunmasını, hatta biraz artmasını sağlar. Benzotiazepinler (diltiazem): Etkileri ikisinin arasındadır.

69 Hidralazin Arteriolleri gevşetirken venlere etkisizdir. Tek başına kullanılırsa taşiflaksi gelişir; şiddetli hipertansiyonun kontrolünde kombinasyon tedavisi içinde yer alır. Biyoyararlanımı düşüktür. Metabolizmasında genetik farklılıklar vardır. Dozu bireysel cevaba göre belirlenmelidir. Baş ağrısı, perikardit, periferik nöropati oluşturabilir.

70 Minoksidil Oral yolla verilebilen etkili bir vazodilatördür. Etkisi damar düz kas membranında potasyum kanallarının açılmasına bağlıdır. Hidralazin gibi arteriolleri dilate eder. Klinik cevaplar hidralazinden daha iyidir; özellikle böbrek yetmezliğinde hidralazine tercih edilir. Topikal minoksidil (Rogaine) kellik tedavisi için piyasaya sürülmüştür. Eğer beta-bloker ve diüretikler yeterli dozda kullanılmıyorlarsa taşikardi, çarpıntı, anjina ve ödem gözlenebilir. Minoksidil perikardiyal efüzyona da neden olabilir.

71 Diazoksit Efektif ve rölatif olarak uzun etkili parenteral arteriolar dilatördür. Etkisi minoksidil gibi potasyum kanallarının açılmasına bağlıdır. Kan basıncını düşürücü etkisi 5 dakika içinde başlar ve 4­ 12 saat sürer. Pankreastan insülin salgılanmasını inhibe eder. Böbreklerde su-tuz tutulumunun artmasına neden olabilir. Özellikle kadın ve çocuklarda hirsutizm yapabilir.

72 Sodyum nitroprussit Hipertansif krizlerde ve konjestif kalp yetmezliğinde kullanılan güçlü bir parenteral vazodilatördür. Hem arterleri hem de venleri dilate eder. Etkisi nitrik oksit salgılanması ve enzim stimülasyonu sonucu guanilat siklaz aktivitesinin artmasına bağlıdır. Sonuçta intraselüler cGMP artar ve düz kas relaksasyonu gerçekleşir. Kalp yetmezliği yoksa kan basıncı düşerken kardiyak output değişmez. Kalp yetmezliğinde artryük düşüşüne bağlı kardiyak output artabilir. Solüsyon ışığa duyarlıdır. Molekülünde demir ve siyanür içerir, 10 mg/kg/dakikayı aşan infüzyon dozlarında siyanür toksisitesi gözlenir: metabolik asidoz, aritmi, hipotansiyon, ölüm.

73 Fenoldopam Hipertansif aciller için kullanıma yeni sunulmuş bir periferik vazodilatör ilaçtır. D1 dopamin reseptörlerinin agonistidir. Yarılanma ömrü 5 dakika olduğu için sürekli intravenöz infüzyonla verilir. Ticari olarak Carlopam

74 BREVIBLOC PREMIKS 10 MG/ML İNFİZYON İÇİN SOLÜSYON (ESMOLOL HCI)
BREVIBLOC FLAKON 10 MG/ML IV KULLANIM İÇİN FLAKON (ESMOLOL HCI)

75 Yeni ve Aday İlaçlar Endotelin reseptör antagonistleri
Vazopeptidaz inhibitörleri

76

77 EŞLİK EDEN SORUNLARDA İLAÇ SEÇİMİ
KAH: Beta bloker, Ca+2 antagonisti, ACE inh DM II: ACE inh, düşük dozda diüretik, alfa bloker Dislipidemi: Alfa bloker, imidazolin agonisti 28

78 EŞLİK EDEN SORUNLARDA İLAÇ SEÇİMİ
Periferik damar hastalığı: Ca+2 antagonisti Raynaud: Ca+2 antagonisti Migren: Beta bloker “The angiotensin II receptor blocker candesartan provided effective migraine prophylaxis, with a tolerability profile comparable with that of placebo.” JAMA. 2003;289:65-69

79 EŞLİK EDEN SORUNLARDA İLAÇ SEÇİMİ
Hipertiroidi: Beta bloker Panik-anksiyete: Alfa bloker, beta bloker Esansiyel tremor: Beta bloker 29

80 EŞLİK EDEN SORUNLARDA İLAÇ SEÇİMİ
Romatoid artrit: Kaptopril Gut: Metabolik nötr ilaç, (losartan) BPH: Alfa bloker

81 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLARIN YAN ETKİLERİ
30 30

82 MUTLAK KONTRENDİKASYONLAR
ASTMA: Beta bloker CLAUDİCATİO: Beta bloker ANJİO-ÖDEM: ACE inhibitörü KALB YETMEZLİĞİ: *Beta bloker, *doksazosin (*) tartışmalı 31

83 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR ve KANSER RİSKİ
Diüretikler: Renal cell ca. riskinde kadınlarda artış var (RR:2.4) fakat bu tümör zaten nadir Reserpin: Düşük bir meme ca. risk artışı Atenolol: Kuşkulu akciğer ca. risk artışı ACE inh: Risk artışı yok Klasiyum ant: Kanser riskinde azalma?

84 METABOLİK SENDROM Abdominal obezite VKİ >25 kg/m2
Düşük HDL kolesterol <40 mg/dL Yüksek trigliserid >140 mg/dL Hipertansiyon DM veya glukoz intoleransı açlık kan şekeri >110 mg/dL 3/5 pozitif ise “Metabolik Sendrom”

85 METABOLİK SENDROM İnsülin direnci, diabetes mellitus’un prekürsörüdür ve ilerdeki kardiovasküler hastalıkların habercisidir. Beta-blokerler ve diüretikler insülin direncini arttırırlar. Julius S, Majahalme S, Palatini P Am J Hypertens 2001;14:310S-316S Antihypertensive treatment of patients with diabetes and hypertension.

86 METABOLİK SENDROM Alfa-adrenerjik blokerler ve santral imidazoline reseptör agonistleri ise insülin duyarlılığını arttırırlar. ACE inhibitörleri ve anjiotensin blokerleri de insülin duyarlılığını arttırabilirler ama veriler çelişkili. Julius S, Majahalme S, Palatini P Am J Hypertens 2001;14:310S-316S Antihypertensive treatment of patients with diabetes and hypertension.

87 Hipertansif Acillerde İlaç Seçimi
Parenteral nitroprussid Parenteral hidralazin Parenteral labetolol Parenteral enalaprilat (Vazotec) Oral (sublingual) kaptopril

88