Transplantasyonda Sensitizasyon

... konulu sunumlar: "Transplantasyonda Sensitizasyon"— Sunum transkripti:

1 Transplantasyonda Sensitizasyon
Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji B.D.

2 58 Y, Tip 2DM, DN-SDBY Kızından böbrek nakli planlanıyor Tek haplotip
Kan transfüzyonu yok 4 çocuk PRA Clas I (-), Class II (+) CDC XM T ve B (-) DSA; Donor DR13’e karşı alıcıda Ab (+) Nakil? Risk?

3 Ab aracılı Rejeksiyon Anti-HLA Antikorları
Sensitizasyona neden olan bir olaya maruz kalan her hasta (kan transfüzyonu, gebelik, önceki transplantasyon) anti-HLA antikor gelişim riskine sahiptir Bu nedenle nakil öncesi bu antikorlar mutlaka aranmalıdır.

4 CDC Crossmatch Rejeksiyon (+) Rejeksiyon (-) Pozitif XM 24 6
Negatif XM Patel Terasaki, 1969, NEJM Pozitif XM yüksek greft kaybı ile birlikte Pozitif XM varlığında nakil yapılmamalı Bazı XM pozitif olgularda Ab’lar anti-HLA Ab değil

5 PRA (Panel reaktif Antikor) ve Crossmatch
Panel hücre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif ve spesifik antikorların gösterilmesi PRA pozitif hücre oranını gösterir Negatif Crossmatch Transplant Pozitif Crossmatch Kontrendikasyon

6 1969. CDC XM 1970. Amos CDC XM 1972. AHG CDC XM T 1984. AHG CDC XM B 1984. Flow Cytometric XM - CDC XM’e göre kat daha hassas - B ve T hücre aynı anda çalışılabilir - Semi-kantitatif bir değer vermek mümkün

7 Gebel Transplantation 2003

8 Düşük titre ve/veya non-kompleman fikse edici antikorların klinik önemi
CDC XM (-), FC XM (+) Kabul edilemez bir risk mi? Hiperakut rejeksiyon riski? Transplantasyona engel mi?

9 Risk Düşük Risk yüksek Antikor titreleri

10 Düşük titre ve/veya non-kompleman fikse edici antikorların klinik önemi: FC XM(+), CDC XM (-)
İnsidans - İlk transplantasyon %15 - Retransplantasyon %34 Erken greft kaybı < 3 ay FC XM (+) FC XM (-) İlk transplant %20 %5 Re-transplant %60 %15 Gebel et al. AJT 2003

11 Ab-Aracılı Rejeksiyon Consensus Opinion from the Antibody Working Group (Transplantation 2004; 78: 181) Hiperakut Ab mediated rejection (AMR): Yüksek donor spesifik Ab (DSA); hemen hemen tüm olgular ilk 24 saatte greft kaybına uğrar Akselere AMR: Düşük DSA; ilk 24 saatten sonra rejeksiyon meydana gelir ve standart tedaviye refrakterdir Akut AMR: ‘De novo’ DSA; 1 hafta 3-6 ay sonra oluşur. Standart tedaviye dirençlidir Geç veya Kronik AMR: ‘De novo’ DSA oluşumu. 1 yıldan sonra yavaş fakat progresif seyirli. Tedaviye dirençli.

12 Neden Desensitizasyon-ABD Verileri
hasta SDBY kadavra listesinde Her yıl hasta listeye ekleniyor Her yıl böbrek nakli %30 bekleme listesi hastasında sensitizasyon kanıtı var Her yıl yüksek oranda sensitize (PRA>%80) grupta (%20) ancak %6,5 nakil gerçekleşmekte.

13 Desensitizasyon Protokolü-Kime
CDC XM (+) olan canlı vericisi olanlar PRA >%80 olup bekleme listesinde olanlar CDC (-) olup FM XM (+) olanlar artmış risk kabul edilse de yüksek risk grubuna dahil edilmiyorlar

14 Desensitizasyon Protokolleri
Yüksek doz IVIG Düşük doz IVIG + Plazmaferez Rituximab + IVIG

15 Yüksek Doz IVIG

16 12 ABD Transplant merkezi 101 PRA>%50 bekleme listesi hastası 1:1 IVIG-Plasebo uygulanmış IVIG: 2 mg/kg (max 180 gr) dozda her ay toplam 4 ay uygulanıyor 30 ay takip

17 Sonuçlar IVIG kolunda %31 ve plasebo kolunda %12 kadavradan nakil gerçekleşmiş (p=0.013)

18 PRA IgG ve IgG+IgM düzeyleri IVIG sonrası anlamlı azalmış Ancak olguların tümünde PRA %40 üzerinde kalmış Ortalama son infüzyondan 6 ay sonra PRA bazal düzeye dönüyor

19 Greft AR oranı IVIG grubunda daha fazla
IVIG PRA da azalmaya yol açıyor ama elimine edemiyor Bekleme süresini azaltıyor Sonuçlar kabul edilebilir düzeyde PRA oranı 6 ay sonra bazale dönse de nasıl oluyor da kadavra nakil ihtimali artıyor?

20

21

22

23 Plazmaferez + IVIG Renal Transplantation in Patients With Positive Lymphocytotoxicity Crossmatches: One Center’s Experience Magee, Colm C.; Felgueiras, Joana; Tinckam, Kathryn; Malek, Sayeed; Mah, Helen; Tullius, Stefan Transplantation 2008, Boston

24 Hastalar Nakil olsa da olmasa da Önceden nakil olan hastalarda
Son yapılan T hücre CDC XM (+) Önceden nakil olan hastalarda B hücre CDC XM (+) CDC CM (-) ve Flow CM (+) olanlar bu gruba alınmamış The higher risk of severe rejection and allograft loss was specifically discussed with all living donors and recipients. The risks associated with plasmapheresis, IVIG and a higher cumulative dose of immunosuppression were discussed with all recipients. Standard informed consent for donation or transplantation was obtained in all cases.

25 IVIG ve IS 29 hasta bu protokol ile nakil oluyor
0.1 g/kg her seans plazmaferez gününde uygulanmakta Tac+MMF plazmaferezden 1 hafta önce başlanıyor Nakil CDC XM (-) olduğunda gerçekleştiriliyor Basiliximab indüksiyon yapılıyor

26 Hiperakut R yok %42 Akut Rejeksiyon %39 AMR 1 CMV PTLD yok PC (-) FIGURE. Kaplan-Meier plot of renal allograft survival.

27 20 Bekleme Listesi Hastasında, FC XM, Flow PRA , CDC XM
Campath indüksiyon 2 gr/kg IVIg Rituximab Rituximab IVIg 7 22 30. gün

28

29

30

31

32 AR %50, %34 AMR, Tümü ilk ay

33 Major Histocompatibility Complex (MHC) Class I related Chain A (MICA) Ag’ne karşı Ab ve Akut Rejeksiyon Tüm Hastalar PRA %0 Hasta Grubu Zou et al, NEJM 2007

34 Anti Endotelyal Cell Antikor
Endotelyal Precursor Cell (angiopoietin reseptör) Tie -2 Ab

35 Endotelyal Cell XM : Breimer, Şubat 2009, Transplantation

36 ECXM (+) hastalarda daha yüksek akut rejeksiyon
2 hafta AR > 3 ay AR ECXM (+) 13/35 (%37) 16/35 (%46) ECXM (-) 6/112 (%5) 13/112 (%12) P<0.0005

37 Anti-HLA Ab (-) olan ECXM (+) hastalarda Ab aracılı AR yüksek

38 3-6 ay serum kreatinin düzeyleri ECXM (+) olgularda daha yüksek

39 Posttransplant DSA, NDSA ve MICA Ab gelişimi

40 Antikor – 5N, 1K Neden Ne zaman oluşmuş (Pre-transplant/PostTx)
Ne kadar oluşmuş (Düşük, yüksek) Neye karşı oluşmuş (DSA, NDSA, MICA) Ne ile saptanmış (ELISA, FCXM, Luminex) Kimde oluşmuş?

41 Surrogate Marker-Endpoint
indicator of progress of disease: the result of a biochemical or other laboratory pathology test that provides an indication of the stage to which a disease has progressed The National Institutes of Health (USA) define surrogate endpoint as "a biomarker intended to substitute for a clinical endpoint Surrogate marker, endpoint DSA? NDSA? Tx Greft Kaybı AMR

42 Transplantasyonda Surrogate Marker
ABO uyumsuz böbrek nakli Anti A veya B (1/32-1/16) BK Nefropati Decoy hücresi, BK virüri, viremi Akut Rejeksiyon (Belirleyicisi nedir ???????) Kronik Allograft Nefropati (Surrogate endpoint ????????) Kronik AMR (Belirleyicisi ?????????????)

43 PREDICTING KIDNEY GRAFT FAILURE BY HLA ANTIBODIES: A PROSPECTIVE TRIAL Paul I. Terasaki and Miyuki Ozawa Am J Transplant 2004; 4: 438

44

45

46 Pre-transplant Ab olmayan hastalarda immünsupresif tedavi
ve post-transplant DSA gelişimi İlaç kombinasyonu Hastalar %Ab p CsA+Aza 536 %18.1 Referans 533 %9.8 CsA+MMF %13.4 0.34 Tac+Aza 67 %12.9 0.073 Tac+MMF 233 Terasaki, AJT, 2004

47

48 Böbrek nakli hastalarında posttransplant dönemde %30 oranında
HLA ve/veya MICA Ab gelişiyor . Ab düzeyleri 1-10 yıl genelde sabit HLA Ab ve MICA Ab gelişimi daha kötü greft fonksiyonu ile birlikte

49 Posttransplant DSA ve NDSA gelişimi daha kötü greft fonksiyonu ile birlikte

50 Mean fluorescent intensity (MFI) >2000
Kabul edilemez antijenler Orta >6000 güçlü pozitif MFI İzlenmesi gerekli MFI <1000 Kabul edilebilir

51 HLA Antijenleri HLA –A : 2 Ag HLA-B: 2 Ag HLA-DR: 2Ag
Özel (Private) Epitoplar Tek bir spesifik HLA Ab oluştururlar Genel (Public) Epitoplar Yaygın HLA Ab oluştururlar Oluşan Ab’ların %90’ından sorumlu

52 Piazza, Transplantation 2006

53 Sonuç 1 Transplantasyon öncesi sensitize hasta sayısı gittikçe artan oranlarda görülmekte Bu hastalar transplant merkezlerini zorlamakta Posttransplant sensitizasyon gerek akut antikor aracılı rejeksiyon gerek kronik antikor aracılı rejeksiyona yol açarak greft fonksiyonunu bozmakta

54 Sonuç 2 Posttransplant rutin DSA ve NDSA taranması yapılmalı mı?
Antikor miktarı tayin edilmeli İmmunsupresyon değiştirilmeli?? NIH sponsorluğunda Posttransplant DSA gelişen hastalarda Rituximab Plasebo çalışması başlanması planlanmış Tx Rituximab (+) DSA (+) Plasebo

55 Risk İnsan sağlığına zararlı olma olasılığının ölçüsü
Bir olayın meydana gelme olasılığı. Epidemiyolojik çalışmalarda, bir bireyin, belli bir toplum ve dönem içinde belli bir hastalığı taşıma olasılığı İktisadi karar birimlerinin verecekleri kararlar sonucunda ortaya çıkacak getiriyi olumsuz etkileyebilecek olayların gerçekleşme olasılığı, diğer bir deyişle olayların gerçekleşme olasılığının bilindiği durum, belirsizlik

56 Relatif Risk ve Görelilik Kuramı
G. Galileo A. Einstein