İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN UYGULANMALI?

... konulu sunumlar: "İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN UYGULANMALI?"— Sunum transkripti:

1 İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN UYGULANMALI?
Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:TANIM
TX Lenfosit Baskılayıcı Ajan ya da İnterlökin-2 Reseptör Antagonisti (IL-2RA)

3 Tüm böbrek alıcılarına indüksiyon tedavisi verilmeli midir?
Poliklonal antikorlar ya da IL-2 RA’lar arasında tercih nasıl yapılmalıdır?

4 İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AMAÇ
Alıcılarda alloimmun erken T-hücre yanıtını baskılayarak Erken rejeksiyon ataklarını önlemek KNİ kullanımını geciktirmek veya düşük doz kullanımlarını sağlamak Rejeksiyon riskini arttırmadan idame tedavisinde kullanılan bir ya da iki ilacın (KS, KNİ) kesilebilmesini sağlamak

5 İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AJANLAR
Lenfosit baskılayıcı ajanlar ALG ATG Monomurab-CD3 (OKT3) Alemtuzumab (humanized) IL-2RA: IL-2 aracılı lenfosit aktivasyonunu inhibe ederler Basiliximab (chimeric) Daclizumab (humanized)

6 İndüksiyon Kullanımı Artıyor..
Transplantation Reviews, Vol 17, No 4 (October), 2003: pp S3-S4

7

8 TND, 2008

9 İNDÜKSİYON AJANLARININ ÖZELLİKLERİ
Ab Ticari Adı Sınıf Lenfosit sayısına etkisi Antijenik Hedef Tek doz maliyeti Uygulama maliyeti Muromonab-OKT3 OKT3 Monoklonal + CD3 5 mg 1302$ 10 doz, $ Basiliximab Simulect _ IL-2 reseptör (CD25) 20 mg 2127 $ 2 doz 4254 $ Daclizumab Zenepax 1 mg/kg 1694$ 5 doz 8472$ rATG Thymoglobulin Poliklonal Multiple 1.5 mg/kg 2608$ 3-7 doz 7824 - 18256$ Alemtuzumab Campath 1H CD52 30 mg 2065$ 1-2 doz $ American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp

10 İNDÜKSİYON TEDAVİSİ?? Gecikmiş allogreft fonksiyonu insidansı ve ciddiyeti Akut rejeksiyon insidansı Uzun dönem allograft fonksiyonu ve sağ kalımı Mortalite ve morbidite İnfeksiyon insidansı Uzun dönem izlemde malignite gelişimi Maliyet

11 Poliklonal Antikorlar
İnsanda ilk kullanımı 1967’ de olmuştur Minnesota Antilenfoblast globulinin (MALG) (1990’larda piyasadan çekilmiştir) ATGAM, 1980’lerde kullanıma girmiştir Avrupada Anti-human T lenfosit Globulin (Fresenius ATG) kullanılmaya başlanmıştır Rabbit-Antitimosit globulin (Thymoglobulin), FDA tarafından 1999’da rejeksiyon tedavisinde onaylanmıştır

12 OKT3 / MALG / ALG / ATG + CsA X KS+AZA+CsA 794 kadavra böbrek alıcısı
7 randomize kontrollü çalışma değerlendirilmiş İndüksiyon tedavisi, 24 aylık takip sonunda greft yetmezliğini azaltmaktadır (RR 0.66, ) J Am Soc Nephrol 8: , 1997

13 Greft kaybı üzerine en olumlu etki yüksek PRA düzeyi olan hastalardır
Ann Intern Med. 1998;128:

14 Thymoglobulin X Atgam Randomize ve çift kör N:72 (48 – 24)
İndüksiyon tedavisi Thymoglobulin: 1.5 mg/kg/gün, en az 7 gün Atgam: 15 mg/kg/gün, en az 7 gün İdame tedavisi: KS+AZA+CsA İzlem süresi ay Transplantation 67: , 1999

15 Thymoglobulin X Atgam AR oranı Thymoglobulin grubunda düşük saptanmış (%4 vs %25) Greft kaybı,ölüm ve AR birlikte değerlendirildiğinde Thymoglobulin grubunun sonuçları çok daha iyi bulunmuş (%98 vs %63) Yan etkiler değerlendirildiğinde, Thymoglobulin grubunda daha az yan etki gözlenmiş Transplantation 67: , 1999

16 Thymoglobulin X Atgam 10 Yıllık Sonuçları
Greft kaybı ± ölüm ± rejeksiyon olmaması %48 vs %29 (p=0.01) AR %11 vs %42 (p=0.004) Hasta sağ kalımı %75 vs %67 (>0.05) Greft sağ kalımı %48 vs %50 (>0.05) Kanser insidansı %8 vs %21 (>0.05) Bu çalışmada gecikmiş greft fonksiyonu %1 olarak bulunmuş Poliklonal ajanların ilk dozlarının intraoperatif kullanımı adezyon moleküllerinin, sitokinlerin, kemokinlerin ve reseptörlerinin blokajı bu duruma yol açıyor olabilir Transplantation 86: , 2008

17 Poliklonal Antikor Kullanımı
Plasebo veya tedavisiz kontrol grubuyla karşılaştırıldığında: AR oranını düşürür Greft sağ kalımını olumlu etkiler Özellikle kadavra böbrek alıcılarında ve yüksek immunolojik riskli hastalarda etkinliği daha belirgindir CMV infeksiyonu, allerjik reaksiyonlar ve hematolojik yan etkiler antikor kullanan grupta daha fazla görülmektedir Nephrol Dial Transplant 1998;13: Transplantation 2003;75:

18 Thymoglobulin Uygulamaları
Günümüzde en sık kullanılan poliklonal antikordur “Optimal” doz için genel kabul, toplam 6 mg/kg’dir Yüksek sensitize hastalarda etkin toplam doz ≤7.5 mg/kg’dir Genellikle 1.5 mg/kg/gün, 3-5 gün kullanılmaktadır Yüksek dozda ve uzun süre kullanılması infeksiyon ve lenfoma riskini arttırmaktadır 3 mg/kg’ nin altındaki toplam dozlar ise AR profilaksisinde yetersiz kalabilir Tedavi sırasında lenfosit, beyaz küre ve trombosit sayısı izlenmelidir Hematolojik yan etkileri doz azaltılmasına yanıt verir Transplantation 86: , 2008 Transplantation 85: 1425–1430, 2008

19 OKT3 1990’ larda kullanılmıştır
Yüksek riskli hastalarda etkinliği gösterilmiştir İnfüzyonu sırasında gelişen komplikasyonlar Sitokin fırtınası Kapiller kaçış sendromu-pulmoner ödem ve solunum yetmezliği Dozla ilişkili olarak PTLD’ye yol açıyor Transplantation 55:44-50, 1993 Transplantation 54: , 1992 N Engl J Med 323: ,1990 Am J Transplant 4: , 2003

20 Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Basiliximab ve Daklizumab
Anti-CD25 monoklonal antikorları IL-2 reseptörünün alfa zincirine bağlanarak dolaşımdaki IL-2’nin bağlanmasını inhibe ederler Akut rejeksiyonun tedavisinde etkisizdirler American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp

21 Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Basiliximab
Basiliximab 0. ve 4.günlerde 20 mg İV dozda kullanılır, reseptör doygunluğu süresi 36±14 gündür Dozu, ağırlık, cinsiyet, yaş ve etnisite gibi faktörlerden bağımsızdır Transplantation 68: ,1999

22 Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Daklizumab
Daklizumab, başlangıçta 14 gün aralıklarla 1 mg/kg dozda 5 doz olarak önerilmişti (0, 2,4,6,ve 8.haftalarda) İzleyen çalışmalar 1 veya 2 doz uygulanmasının da etkin olduğunu gösterdi İkinci çalışmada ilk hafta içinde 2 kez 1mg/kg uygulamasının 16 hafta (median) IL-2 reseptör blokajı yaptığı gösterildi (dolaşımda CD25 + hücre görülememesi) Am J Transplant 2: ,2002 Transplantation 72: ,2001

23 American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp

24 Prospektif, randomize (1:1), çok merkezli (ABD ve Avrupa) bir çalışma
AR veya gecikmiş greft fonksiyonu riski yüksek kadavra böbrek alıcıları çalışmaya dahil edilmiş İzlem süresi: 12 ay rATG: N:141 1.5 mg/kg/gün, günler (toplam doz 7.5 mg/kg) Basiliximab: N:137 20 mg/gün 0. ve 4.günlerde İdame tedavisi: KS+CsA+MMF N Engl J Med 2006;355:

25

26

27 N Engl J Med 2006;355:

28 İntraoperatif ATG kullanımı:
Yüksek riskli hastalarda gecikmiş greft fonksiyonu gelişimini azaltmamaktadır AR sıklığını ve şiddetini azaltmaktadır N Engl J Med 2006;355:

29 N Engl J Med 2008;359:

30 The Cochrane Library, 2010, Issue 3
The Cochrane Library, 2010, Issue 3

31 The Cochrane Library, 2010, Issue 3
The Cochrane Library, 2010, Issue 3

32 IL-2RA’ların Kullanımı:
KNİ’li standart ikili ya da üçlü tedavide posttx ilk 1 yıl içinde Greft kaybını azaltırlar AR’yi azaltırlar CMV hastalığını azaltırlar Mortaliteyi etkilemezler Her iki ajan da eşit düzeyde etkindir İlk 6 ay içinde Erken malignite sıklığını azaltırlar Greft fonksiyonunu iyileştirirler ATG yerine kullanıldıklarında Greft kaybı farklı değildir İlk 1 yılda biyopsi ile gösterilmiş AR oranını arttırırlar ATG ile karşılaştırıldıklarında CMV hastalığını ve malignite gelişimini azaltırlar Ortalama serum kreatinini iyileştirirler ATG’ye karşı allerjik reaksiyon daha sık gözlenir The Cochrane Library, 2010, Issue 3

33 En az 1 HLA-MM’i olan, kadavra böbrek alıcıları n:212
İdame tedavisi: KS+MMF+CsA AR, greft fonksiyonu, hasta ve greft sağ kalımı ve ilaç güvenliği değerlendirilmiş Transplantation 2010;xx: 000–000

34 Transplantation 2010;xx: 000–000
Transplantation 2010;xx: 000–000

35 İmmunolojik riski düşük hastalarda ilk 1 yılda
Dakliziumab=Basiliximab Yaklaşık %50 düşük maliyeti ve uygulanım kolaylığı basiliximabı öne çıkarmaktadır Transplantation 2010;xx: 000–000

36 ALEMTUZUMAB Anti-CD52 humanize monoklonal antikordur
T/B lenfositlere, makrofajlara, monositlere ve NK hücrelere bağlanır 1980’ lerde B-hücreli KLL tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır Uzun süreli ve ciddi lökopeniye yol açar 30’ar mg 1-2 doz olarak, periferden kolayca uygulanabilir Primer olarak transplantasyondan hemen sonraki idame tedavisinin azaltılabilmesi amacıyla kullanılmaktadır Renal transplantasyonda ilk kez CsA monoterapisiyle birlikte kullanılmıştır. İlerleyen yıllarda tek başına, KNİ veya sirolimusla birlikte ve MMF-KS ile birlikte kullanıldığı çalışmalar bildirildi Bu çalışmalardaki greft ve hasta sağ kalımları özellikle, erken dönemde kabul edilebilir görünmektedir Transplantation 68: , 1999 / Transplantation 76: , 2003 J Am Coll Surg 200: , / Am J Transplant 9: , 2009 Am J Transplant 5: , 2005 / Transpl Int 19: , 2006 Am J Transplant 5: , 2005

37 KS post tx 3.günden sonra kullanılmamış..
İdame tedavi: MMF+TAK KS post tx 3.günden sonra kullanılmamış.. American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

38 American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548
American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

39 American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548
American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

40 5 Randomize-kontrollü çalışma dahil edilmiş 3 çalışmada:
ALEMTUZUMAB+KNİ monoterapisi X standart 3’lü immunsupresyonla 4. çalışmada 3 kolda: ATG, ALEMTUZUMAB ve DAKLİZUMAB indüksiyonları 5. çalışmada: STANDART 3’lü immunsupresyona ALEMTUZUMAB veya ATG indüksiyonu eklenmesi karşılaştırılmış

41 Chin Med J 2009;122(14):

42 Chin Med J 2009;122(14):

43 ALEMTUZUMAB Nadir görülse de ciddi myelosupresyona yol açabilir
Fırsatçı infeksiyon sıklığında artışla ilgili veriler çelişkilidir Diğer lenfosit sayısı baskılayıcı ajanlara göre PTLD sıklığını azalttığı bildirilmiştir Humoral rejeksiyon sıklığında artış bazı merkezlerce bildirilmiştir Tekrarlayan uygulamalar otoantikor ve otoimmun hastalık gelişmiyle ilişkilendirilmektedir Am J Transplant 7: , 2007, Transpl Int 19: , 2006 Am J Transplant 5: , 2005

44 Randomize kontrollü çalışmalar ve geniş renal kayıt sistemleri verileri kullanılarak geliştirilen bir modelin sonuçlarına göre: IL-2 reseptör antagonistlerinin kullanımı, hem indüksiyon verilmeyen gruba hem de poliklonal antikor kullanılan gruba göre 20 yıla kadar uzatılan izlemde maliyet avantajı sağlamaktadır Nephrol Dial Transplant 24: 2258–2269, 2009

45 KDIGO KILAVUZU-2009 Transplantasyondan hemen önce veya o sırada immunosupressif kombinasyonu başlanmalıdır İmmunsupressif rejimin bir parçası olarak bir biyolojik ajanla indüksiyon önerilmektedir İlk seçenek IL2-RA’larıdır Yüksek immunolojik riskli hastalarda lenfosit sayısını baskılayıcı ajanlar kullanılmalıdır

46 İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ?
HLA uyumu PRA düzeyi ve DSA’ların varlığı Etnisite Retransplantasyon durumu

47 İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ?
Düşük riskli hastalar: ATG ve IL-2RA’ları eşit derecede etkilidir1 Yüksek riskli hastalarda2: PRA>%30 ve/veya pik PRA >%50 / İlk greftin 2 yıl içinde AR nedeniyle kaybı / 2. ya da 3. transplantasyon ATG, AR sıklığını azaltır, daha geç ortaya çıkmasını sağlar ve steroid direçli rejeksiyon riskini azaltır Bakteriyel enfeksiyon riskini arttırır 1 yıllık greft ve hasta sağ kalımı IL-2RA’lardan farklı değildir HLA MM sayısı arttıkça IL-2RA’ların, AR üzerine etkisi güçlenir3 1Cochrane 2010 2J Am Soc Nephrol 20: :2009 3Am J Transplant 7: :2007

48 Standart 3’lü İmmunsupressif Tedavi Durumunda: KS+MMF+KNİ
Non-sensitize alıcı HLA uyumu tek haplotip veya daha fazla Canlı verici İlk transplantasyon Akraba dışı canlı verici Düşük riskli kadavra transplantasyonu Sensitize alıcı Retransplantasyon Gecikmiş greft fonksiyonu riski doku uyumuna bakılmaksızın İNDÜKSİYON TEDAVİSİ VERİLMEMELİ İL-2RA ile İNDÜKSİYON ATG ile İNDÜKSİYON Yaşlı, malignite öyküsü olan, pulmoner ya da kardiak sorunlu hasta

49 YENİ NE VAR? APH Nature Reviews 6:160-167, 2010
Alefacept :T-hücre apoptosisini azaltır Belatacept:T-hücre aktivasyonunu azaltır Sotrastaurin:T-hücre aktivasyonunu azaltır Eculizumab: Kompleman aktivasyonunu azaltır Bortezomib:B-hücre sağ kalımını kısaltır LFA-3 CD2 T HÜCRE APH ALEFACEPT SOTRASTAURIN IL-2 IL-2 PKC CD80/86 CTLA-4 JAK-3 BELATACEPT CP-690,550 Kompleman IL-6,HLA Ab ECULİZUMAB BORTEZOMİB Nature Reviews 6: , 2010