Globülinler ve Fibröz Proteinler

... konulu sunumlar: "Globülinler ve Fibröz Proteinler"— Sunum transkripti:

1 Globülinler ve Fibröz Proteinler

2

3 Globüler Hemoproteinler
Hemin Yapısı Hem bir protoporfirin IX ve iki değerli demir ( Fe2+ ) kompleksidir. Demir porfirin halkasının dört azotuyla bağlanarak hem molekülünün ortasında tutulur. Hemin Fe2+’i her biri düzlemsel porfirin halkasının ayrı tarafında olan iki tane daha bağ yapar. Örneğin, miyoglobin ve hemoglobinde bu pozisyonlardan biri globin molekülünün bir histidin kalıntısının yan zincirine bağlanırken, diğeri ise oksijen bağlamaya uygun olarak bulunur.

4

5 Methemoglobinin oluşumu
Miyoglobinin ve hemoglobinin hem kısmının ferik hale ( Fe3+ ) oksidasyonu sırsıyla metmiyoglobin ve methemoglobin oluşturur. Bu okside proteinler oksijen bağlayamaz, bunun yerine Fe3+ ‘ün altıncı koordinasyon pozisyonunda su taşırlar

6 Methemoglobinin indirgenmesi
Hemoglobin demirinin normal, rastlantısal oksidasyonu eritrositte var olan NDAH-sitokrom b5redüktaz enzimi tarafından düzeltilir. ( yeni doğanların eritrositlerinin methemoglobini indirgeme kapasitesi erişkinlerdekinin yarısı kadardır. Bu yüzden, yeni doğanlar methemoglobin- oluşturan bileşiklerin etkilerine daha çok maruz kalırlar).

7

8 Siyanür zehirlenmesinde methemoglobinin rolü
Miyoglobinin yapısı ve fonksiyonu α- Heliks içeriği: Miyoglobin, polipeptit zincirlerinin yaklaşık % 80’i sekiz tane α- heliks olarak katlanıp sıkıca bir araya gelmiş bir moleküldür. Polar ve polar olmayan amino asit kalıntılarının yerleri: Miyoglobin molekülünün iç kısmı hemen hemen tamamıyla polar olmayan amino asit kalıntılarından oluşmaktadır. Hem grubunun bağlanması:

9 Hemoglobinin yapısı ve fonksiyonu

10 Hemoglobinin kuaterner yapısı
Hemoglobin terameri iki benzer dimerden ( α β )1 ve ( α β )2 den meydana gelmiş gibi düşünülebilir. Dimerin elemanları arasında iyonik ve hidrojen bağları da meydana gelir. Buna karşılık iki dimer polar bağlarla bağlı olarak birbirine göre hareketli olabilir. Bu mobil dimerler arasındaki daha zayıf bağlar iki dimerin deoksihemoglobinde oksihemoglobindekinden farklı pozisyonlarda bulunmasına neden olur.

11 T formu: Hemoglobinin deoksi formuna ‘T’ veya taut (gergin) form denir
T formu: Hemoglobinin deoksi formuna ‘T’ veya taut (gergin) form denir. T formuna iki αβ dimeri polipeptit zincirinin hareketini sınırlayan bir iyonik ve hidrojen bağları ağı ile bağlanmış durumdadır. T formu hemoglobinin oksijene ilgisi düşük formudur. R formu: Hemoglobine oksijen bağlanması αβ dimerleri arasındaki bazı iyonik bağların ve hidrojen bağlarının yıkılmasına neden olur. Bunun sonucunda polipeptit zincirlerinin daha fazla hareket özgürlüğüne sahip olduğu ‘R’ veya relaks form denen yapı meydana gelir. R formu hemoglobinin oksijene ilgisinin yüksek olduğu formdur.

12 Oksijenin miyoglobine ve hemoglobine bağlanması
Oksijen dissosiasyon eğrisi: Farklı parsiyel oksijen basınçlarında (pO2) ölçülen Y’lerin grafiğine oksijen dissosiasyon eğrisi denir. Miyoglobin ve hemoglobinin eğrileri önemli farklılıklar gösterir. Bu grafik miyoglobinin oksijene ilgisinin hemoglobinden daha fazla olduğunu göstermektedir. Bağlanma bölgelerinin yarısının doyurulması için gereken parsiyel oksijen basıncı (P50) miyoglobin için ortalama 1mmHg ve hemoglobin için 26 mmHg’dir. [Oksijene ilgi ne kadar fazlaysa (yani, oksijen ne kadar sıkı bağlanıyorsa) P50 o kadar düşüktür.]

13 Miyoglobin: Miyoglobinin oksijen dissossiasyon eğrisi hiperbolik şekildedir. Bu miyoglobinin bir oksijen molekülünü geri dönüşümlü olarak bağladığını gösterir. Bu yüzden, oksijenlenmiş (MbO2) ve deoksijene (Mb) miyoglobin basit bir denge halindedir. Sisteme oksijen eklenip çıkarıldıkça denge sağa veya sola doğru kayar.

14 Hemoglobin

15 Allosterik etkiler Hem- hem etkileşimleri: Sigmoidal oksijen bağlanma eğrisi bir hem grubunda başlatılan ve hemoglobin molekülündeki diğer hem gruplarına geçen spesifik yapısal değişiklikleri yansıtır. Net etki, hemoglobinin bağlanan son oksijene ilgisi ilk bağlanan oksijene olandan yaklaşık 300 kat daha fazladır.

16 Oksijenin bağlanması ve ayrılması: Oksijen kooperatif bağlanması, oksijen parsiyel basıncındaki küçük değişikliklere cevap olarak hemoglobinin dokulara daha çok oksijen taşımasını sağlar. Bu etki, akciğer alveollerindeki ve doku kapillerindeki parsiyel oksijen basıncının (pO2) gösterildiği (Miyoglobin ve hemoglobinin oksijen dissosiyasyon eğrileri ni gösteren şekilde) açıklanmıştır.

17

18 Sigmoid O2- dissosiasyon eğrisinin önemi: Oksijen dissosiasyon eğrisinin akciğerler ve dokular arsında meydana gelen oksijen konsantrasyonu alanındaki dik eğimi hemoglobinin yüksek pO2’li bölgelerden düşük pO2’li bölgelere oksijeni etkili olarak taşıyıp vermesini sağlar. Miyoglobin gibi hiperbolik oksijen dissosiasyon eğrisi olan bir molekül, oksijen parsiyel basıncının bu alanı içinde aynı derecede oksijen serbestlenmesi sağlayacaktır. Bunun yerine, bu oksijen basıncı alanında oksijen için maksimum ilgiye sahip olacak ve bu yüzden dokulara hiç oksijen bırakmayacaktır.

19 CO2 bağlanması: Metabolizma sırasında oluşan karbon dioksitin çoğu suyla birleşerek bikarbonat iyonu olarak taşınır. Ancak, CO2’nin bir kısma, hemoglobinin yüksüz α amino gruplarına bağlı karbamat olarak taşınır. Ve şematik olarak aşağıdaki gibi gösterilir. CO2’nin bağlanması hemoglobinin T (taut) veya deoksi formunu stabilize ederek oksijene ilgisini azaltır.

20 CO’in bağlanması: Karbon monoksit (CO) hemoglobinin demirine sıkıca (fakat geri dönüşümlü olarak) bağlanarak karbonmonoksi hemoglobin,(HbCO) oluşturur. Karbon monoksit bir veya daha fazla hem bölgesine bağlanınca hemoglobin relaks konformasyona kayarak geri kalan hem bölgelerinin oksijeni yüksek ilgiyle bağlanmasına neden olur.

21 Bohr etkisi: pH düşürüldüğünde veya hemoglobin yüksek CO2 parsiyel basıncında bulunuyorsa oksijenin hemoglobinden ayrılması kolaylaşır. Her iki halde de hemoglobinin oksijene ilgisi azalır ve bu yüzden oksijen dissosiasyon eğrisinde sağa doğru kayma meydana gelir. Oksijen bağlanmasındaki bu değişikliğe Bohr etkisi denir. Tam tersine, pH’ın artması veya CO2 konsantrasyonunun azalması oksijene ilginin artmasına ve oksijen dissosiasyon eğrisinde bir sola kaymaya neden olur.

22

23 pH’ı düşüren protonların kaynağı

24 Bohr etkisinin mekanizması: Bohr etkisi hemoglobinin deoksi formunun protonlara ilgisinin oksihemoglobinden daha fazla olduğunu yansıtır. Bu etki N-terminal α-amino grupları ve deoksihemoglobinde oksihemoglobine göre daha yüksek pKa ları olan spesifik histidin yan zincirleri tarafından sağlanır. Bu yüzden, proton konsantrasyonundaki bir artış (pH’da bir azalmaya neden olarak), bu grupların protonlanmasına (yüklü hale geçmesine) ve iyonik bağlar (tuz köprüleri) oluşturabilmesine neden olur. Bu bağlar tercihen hemoglobin deoksi formunu stabilize ederek oksijene ilgisinde bir azalmaya neden olur.

25 Bohr etkisi şematik olarak aşağıdaki gibi gösterilebilir:
Burada protonlardaki bir artış (veya düşük pO2) (deoksihemoglobini tercih ederek) dengeyi sağa kaydırırken, pO2 deki bir artış (veya protonlardaki bir azalma) dengeyi sola doğru kaydırır

26 2,3- Bisfosfogliseratın oksijene ilgisi üzerine etkisi: 2,3 Bisfosfogliserat (2,3-BPG) oksijenin hemoglobine bağlanmasında önemli bir düzenleyicidir. Konsantrasyonunun kabaca hemoglobine eşit olduğu alyuvarlarda miktarca en fazla bulunan organik fosfattır. 2,3-BPG glikoliz yolundaki bir ara üründen sentezlenir.

27 2,3- BPG’nin deoksihemoglobine bağlanması: ,3-BPG deoksihemoglobine bağlanıp oksihemoglobine bağlanmayarak hemoglobinin oksijene ilgisini azaltır. Bu tercihi bağlanma deoksihemoglobinin taut konformasyonunu stabilize eder. 2,3-BPG’ nin bağlanması şematik olarak aşağıdaki gibi gösterilebilir

28 2,3-PBG’ nin bağlanma bölgesi: Bir 2,3- BPG molekülü deoksihemoglobin tetramerinin merkezinde iki β –globin zinciri tarafından oluşturulan bir cebe bağlanır

29 Oksijen- dissosiasyon eğrisinin kayması: 2,3-BPG ayrıldığı hemoglobinin oksijene ilgisi yüksektir. Ancak, alyuvarlarda görüldüğü gibi 2,3-BPG ‘nin varlığı hemoglobinin oksijene ilgisini anlamlı olarak azaltarak oksijen- dissossiasyon eğrisinin sağa kaymasına neden olur

30

31 2,3- BPG düzeylerinin kronik hipoksi veya anemiye cevabı:
Kan transfüzyonunda 2,3-BPG’nin rolü:

32 Minör hemoglobinler

33 Fetal hemoglobin (HbF)
Hemoglobindeki gelişime bağlı değişiklikler

34 Gelişim sırasında HbF sentezi
2,3-BPG’nin HbF’e bağlanması: 2,3-BPG hemoglobinin oksijene ilgisini azalttığı için 2,3-BPG ile HbF arasındaki zayıf etkileşim HbF’nin oksijene ilgisinin HbA’ya göre daha yüksek olmasını sağlar. Buna karşılık, eğer hem HbA hemde HbF 2,3-BPG’l erini kaybederlerse, oksijene ilgileri aynı olur. HbF’in oksijene ilgisinin yüksek olması oksijenin maternal dolaşımdan plasentaya geçerek fetusun alyuvarlarına ulaşmasını kolaylaştırır.

35 Hemoglobin A2 (HBA2): HbA2 normal erişkin hemoglobinin doğumdan yaklaşık 12 hafta sonra ortaya çıkan ve toplam hemoglobinin yaklaşık %2’sini oluşturan minör bir bileşenidir. İki α- globin ve iki δ – globin zincirinden meydana gelir.( normal erişkin hemoglobinleri) Hemoglobin A1c: Fizyolojik şartlarda HbA yavaş ve nonenzimatik olarak glikozillenme derecesi belli bir hekzosun plazma konsantrasyonlarına bağımlı olacak şekilde glikozillenir. Glikozillenmiş hemoglobinlerin en sık rastlanan formu HbA1c dır. Glukoz kalıntıları esas olarak β- globülin zincirlerinin N- terminal valinlerin NH2 gruplarına bağlı olarak bulunur. HbA1c miktarlarındaki artış diabetes mellitus hastalarında görülür, çünkü böyle kişilerde HbA alyuvarların 120 günlük ömründe daha yüksek konsantrasyonlarda glukoz ile temasa geçmektedir.

36 HEMOGLOBİNOPATİLER Globin genlerin organizasyonu α- Geni ailesi

37 β-geni ailesi globin zinciri sentezindeki basamaklar Orak- hücre anemisi (hemoglobin S hastalığı) Orak- hücre anemisi kalıtsal olarak globin moleküllerinin β-zincirlerinin sentezini kodlayan (her biri bir ebeveynden gelen) iki mutant geni olan kişilerde görülen homozigot resesif olarak geçen bir hastalıktır. (mutant β-globin zinciri βs olarak gösterilir ve meydana gelen αsβ5s hemoglobin, HbS olarak adlandırılır) bir bebekte oraklaşmaya neden olacak kadar HbS, HbF’in yerine geçmeden hastalık anlaşılamaz.

38 HbS β-zincirlerindeki amino asit değişikliği:Bir HbS molekülündeki iki normal α-globin zinciri ve altıncı pozisyondaki glutamatın yerine valinin geçtiği iki mutant β-globin zinciri (βs) bulunur.

39 Oraklaşma doku anoksisine neden olur
Oraklaşmayı arttıran faktörler: HbS oranını yükselten(yani ,HbS’in oksijene ilgisini azaltan ) bütün faktörler ile artar. Yüksek irtifa veya basınçsız bir uçakta seyahat etmek gibi nedenlere bağlı olarak azalmış oksijen gerilimi, artmış CO2konsantrasyonu azalmış pH ve eritrositlerde 2,3-BPG konsantrasyonunun artması bu faktörler arasında sayılabilir. Heterozigotluğun olası selektif yararı: Orak-hücre geni açısından heterozigot olanlar plasmodium falciparum parazitinin neden olduğu malaria hastalığına daha az yakalanmaktadır.

40 Hemoıglobin C hastalığı
Hemoglobin SC hastalığı Thalassemialar α-Thalassemialar : α-globin zincirlerinin sentezinin olmadığı veya azalmış olduğu bozukluklardır.her bireyin genomunda α-globin geninin dört kopyası (16. kromozomların her birinde iki tane) bulunduğu için α- globin zincir eksikliği çeşitli derecelerde görülür. Eğer dört genden biri hatalıysa birey sessiz taşıyıcı veya α- thalassemia olarak adlandırılır.çünkü hastalığa ait hiçbir fiziksel bulgu yoktur.

41

42 β- thalasemialarda : β- globin zincirlerinin sentezi yok veya azalmışken,
α-globin zinciri sentezi normaldir. α-globin zincirleri dayanıklı tetramerler oluşturamaz ve çökelerek bu yüzden olgun alyuvar olacak hücrelerin prematüre ölümüne neden olurlar.

43 Fibröz Proteinler Kollagen ve elastin,bağ dokusu, gözün sklera ve korneası ve damar duvarlarının bileşeni olarak bulunurlar. a-Kollagen: Kollagen vücutta en fazla miktarda bulunan proteindir. Bu isim birbiriyle yakın ilişkili, sert ve çözünmez bir protein ailesinden gelmektedir. Bu moleküller vücutta yaygın olarak bulundukları halde, tipleri ve organizasyonları kollagenin belli bir organda üstlendiği role bağlıdır. Göz sıvısında olduğu gibi yapıyı güçlendirecek şekilde jel gibi yayılmıştır. Diğer dokularda kollagen tendonlarda olduğu gibi büyük kuvvet sağlayacak sıkı paralel demetler halinde bulunabilir. Gözün korneasında kollagen ışığın çok az bir kırılma ile geçmesini sağlayacak şekilde istiflenmiştir. Kemik kollageni birbirine açılı olarak düzenlenmiş lifler halinde bulunur. Kemiğin ilgili osteoblastlarında ve kıkırdağın kondroblastlarında oluşur ve ekstrasellüer matrikste salgılanır.

44 Kollagenin yapısı -Kollagen tipleri Kollagen molekülleri α-zincirleri adı verilen, birbiri etrafında bir üçlü heliks halinde sarılarak ip- benzeri bir yapı oluşturan üç polipeptitten meydana gelir. Üç polipeptit zinciri zincirler arasındaki hidrojen bağlarıyla bir arada tutulur.α- zincirlerindeki amino asit dizesindeki farklılıklar aynı boyda (ortalama 1000 amino asit uzunlukta) fakat hafifçe farklı özellikleri olan yapısal birimlerin oluşmasına neden olur. En sık rastlanan kollagen olan tip I kollagen α1 diye isimlendirilen iki zincir ve α2 diye isimlendirilen bir zincir içermektedir.

45 Amino asit dizesi:Kollagenin primer yapısı, polipeptit zincirindeki her üç pozisyondan birinde en küçük amino asit glisinin bulunması açısından değişiktir. Glisin heliksin üç zincirinin bir araya geldiği kısıtlı alana sığabilmektedir. Glisin kalıntıları Gly –X-Y olarak tekrarlayan, X’in genellikle prolin olduğu ve Y’in sıklıkla hiroksiprolin veya hidroksilin olduğu dizenin parçasıdır. Bu yüzden, molekülün büyük bir kısmı dizesi (-GlyX-Y)333 olarak gösterilebilen bir politripeptid gibi kabul edilebilir.

46 Üçlü-heliks yapısı: Hidroksiprolin ve hidroksilizin: Kollagen diğer bir çok proteinde bulunmayan hidroksiprolin ve hidroksilizin içerir. Bu kalıntılar belli prolin ve lizin kalıntılarının polipeptit zinciri içine yerleştikten sonra hidrosillenmesiyle oluşur. Bu yüzden hidroksillenme posttranslasyonel modifikasyona bir örnektir. Hidroksiprolin kollagenin üçlü- heliks yapısının dayanıklılığını sağlamada önemlidir.

47

48 Glikozillenme: En sık olarak glukoz ve galaktoz üçlü-heliks oluşumundan önce sıralı olarak polipeptit zincirine bağlanır. Kollagen biyosentezi

49 Pro-α- zincirlerinin oluşumu: Kollagen normalde hücre dışında fonksiyon gösteren bir çok proteinden biridir. İhraç edilmek üzere sentezlenen çoğu protein gibi kollagenin olgunlaşmamış polipeptit zincirleri de N- terminal uçlarında özel bir amino asit dizesi içerirler bu sentezlenen polipeptittin hücreyi terk edeceğini gösteren bir işaret gibi davranır. İşaret dizesi ribozomların pürtüklü endoplazmik retikuluma (RER) bağlanmasını kolaylaştırır ve polipeptit zincirini RER’in sisternalarına girmek üzere yönlendirir. Endoplazmik retikulumda işaret dizesi hızla ayrılarak pro -α zinciri adı verilen kollagen öncüsünü oluşturur.

50 Hidroksilasyon: Pro-α-zincirleri polipeptitler halen sentezlenirken pürtüklü endoplazmik retikulumun lümeninde çok sayıda enzimatik basamak ile işlenirler. –Gly-X-Y- dizesindeki Y- pozisyonunda bulunan prolin ve lizin kalıntıları oluşturabilir. (bu hidroksilasyon reaksiyonları moleküler oksijen ve eksikliğinde prolil hidroksilaz ve lizil hidroksilazın fonksiyon gösteremediği C vitamini (askorbik asit) gibi bir indirgeyici ajan gerektir. Askorbik asit eksikliğinde ( ve bu yüzden propil ve lizil hidroksilasyonu eksikliğinde), kollagen lifleri çapraz bağ oluşturamaz ve meydana gelen lifin gerilme kuvvetini büyük ölçüde azaltır. Sonuç olarak meydana gelen hastalık skorbüt olarak bilinir.

51

52

53 Glikozilasyon: Bazı hidroksilizin kalıntıları glukoz veya glikozil –galaktoz ile glikozillenerek modifiye olurlar. d- Birleşme ve sekresyon:Hidroksillenme ve glikozillenmeden sonra pro-α zincirleri propeptidler olarak adlandırılandırılırlar. Prokollagenin oluşumu pro-α-zincirlerinin C-terminal uzantıları arasındaki zincirler arası disülfit bağlarının oluşmasıyla başlar. Bu, üç zinciri heliks oluşumuna uygun konuma getirir. Prokollagen molekülleri Golgi aletine taşınarak burada sekretuar veziküller içine yerleşirler. Veziküller hücre membranı ile birleşerek protokollagen moleküllerinin ekstrasellüler alana verilmesini sağlar.

54 -Prokollagen moleküllerinin ekstrasellüler parçalanması: Ekstrasellüler alana salgılanan prokollagen molekülleri terminal propeptitleri ayırıp üçlü- heliks kollagen molekülünü serbestleştiren N- ve C- prokollagen peptidazlar ile parçalanır. Kollagen liflerinin oluşumu:Tek tek kollagen molekülleri spontan olarak birleşerek lifler oluştururlar.bunlar komşu kollagen moleküllerinin her bir komşusuyla yaklaşık molekülün dörtte üçü uzunluktaki kısımları üst üste gelecek şekilde, düzenli ve paralel bir yapı oluştururlar.

55 Çapraz bağ oluşumu: Kollagen moleküllerinin lifsel yapısı lizil oksidaz için bir substrat gibi davranmalarına neden olur. Bu ekstrasellüler enzim kollagendeki bazı lizil ve hidroksilizil kalıntılarını oksidatif olarak deamine eder. Meydana gelen reaktif aldehidler (allizin ve hidroksiallizin) komşu kollagen moleküllerindeki lizil ve hidroklsilizil kalıntılarıyla birleşerek kovalent çapraz- bağlar oluştururlar. (bu çapraz -bağlar bağ dokusunun işlerliği için gereken gerilim kuvvetinin sağlanmasına yarar. Bu yüzden, kollagenin çapraz- bağlı lifler oluşturmasını etkileyen herhangi bir mutasyon kollagenin dayanıklılığını da etkiler

56

57 Kollagenin yıkımı: Normal kollagenler yarı ömürleri aylarca olan oldukça dayanıklı moleküllerdir. Buna karşılık bağ dokusu dinamiktir ve genellikle büyümeyle veya doku yaralanmasıyla sürekli olarak yenilenmektedir. Ekstrasellüler matrikste kollagen yıkımı, bütün halindeki kollagen liflerini, fagosite edilebilen ve lizozomal enzimlerle bileşimlerindeki amino asitlere yıkılabilen küçük parçalara ayıran kollagenazlar ailesi tarafından gerçekleştirilmektedir.

58 Kollagen hastalıkları: Kollagen lifi sentezindeki basamaklardan herhangi birindeki bozukluk sonucu kollagenin uygun olarak lifler oluşturamaması ve böylece dokulara normalde kollagen tarafından sağlanan gerekli esnekliği verememesine bağlı genetik hastalık meydana gelir. Ehler –Dantos sendromu: Bu bozukluk kollagen molekülündeki kalıtsal bozukluklar sonucu meydana gelen bağ dokusu hastalığı cilt ve eklem gevşekliği ile karakterizedir. Osteogenezis imperfekta: Brittle bone sendromu da denir.

59 Elastin Sert ve esnemeye dirençli kollagenin aksine elastin lastik benzeri özellikleri olan bir bağ dokusu proteinidir. Elastinin yapısı Amino asit bileşimi: Elastin başlıca glisin, alanin ve valin gibi küçük, nonpolar amino asit kalıntılarından oluşur. Prolin ve lizin açısından da zengindir. Zincirler arası çapraz bağlar: Elastin lifleri düzensiz bir yapıya sahip çapraz- bağlı polipeptitlerden oluşan bir üç boyutlu ağ yapı olarak inşa edilmiştir. Çapraz- bağlar lizin içerir. Örneğin dört lizin yan ziciri (dört ayrı elastin zincirinden gelip) kovalent olarak birleşerek bir desmosin çapraz –bağı meydana getirebilir. Bu stres elastikiyetini veren kendi içinde çok fazla bağları olan, lastiksi bir ağ oluşturur.

60

61 Elastin yıkılımında α1- antitripsin rolü
α1-Antitripsin: Kan ve vücut sıvılarında proteinleri hidroliz ederek parçalayan proteolitik enzimleri(proteaz veya proteinaz da denir)inhibe eden α1-antitripsin (α1-AT)isimli bir protein vardır.[inhibitöre ilk başta tripsin (pankreas) tarafından sentezlenen bir proteolitik enzim) aktivitesini inhibe ettiği için α1-antitripsin denilmiş. Protein normal plazmada α1-globulin bandının %90!dan fazlasını tutar]. α1- AT’nin daha önemli bir fizyolojik rolü ekstrasellüler alana salgılanarak alveol duvarlarındaki elastini ve çeşitli dokulardaki diğer yapısal proteinleri yıkan güçlü bir proteaz olan nötrofil elastazı inhibe etmektedir.

62 - α1-AT’in kaynağı: Plazmada bulunan α1-AT’in çoğu karaciğer tarafından sentezlenip salgılanır. Geri kalan ise monositler ve elastazın neden olduğu lokal doku hasarının önlenmesinde önemli olan alveolar makrofajlar gibi çeşitli dokularda sentezlenir. c-α1-AT’in akciğerdeki rolü: Normal akciğerlerde alveolleri aktive olmuş ve parçalanan nötrofillerden serbestlenen düşük düzeylerde nötrofol elastaza kronik olarak maruz kalır. Eğer nötrofil elastazın en önemli inhibitörü olan α1-AT’in etkisiyle önlenemezse, bu protelitik aktivite alveolar duvarlardaki elastini parçalayabilir. Akciğer dokusu rejenere olamadığı için alveoler duvarların bağ dokusunun bozulması amfizeme neden olur.

63 α1-AT eksikliğine bağlı olarak amfizem: ABD’de amfizemli hastaların yaklaşık %2’si hastalığa α1-AT deki kalıtsal bozukluklar nedeniyle tutulmuştur. Α1-AT genindeki bir çok farklı mutasyonun bu proteinin eksikliğine neden olduğu bilinmektedir. Fakat klinik olarak en yaygın olanı tek bir purin bazı mutasyonudur (GAG---AAG, sonuç olarak proteinin 342’inci pozisyonundaki glutamik asit yerine lizin geçer ). Bir kişinin amfizem için risk altında olması için iki anormal α1-AT alleli taşıması gerekir.bir normal ve bir hatalı geni olan heterozigotlarda α1AT düzeyleri alveolleri hasara karşı korumaya yeterlidir. [α1-AT eksikliği olan ve sigara için kişilerde akciğer hasarı daha hızlı gelişir. Ve bu kişilerde sürvi sigara içmeyen ve eksikliği olanlara göre daha kötüdür..]

64 α1-AT eksikliğinin tedavisi: Elastaz inhibitörü eksikliği haftalık intravenöz, α1-AT takviyesiyle düzeltilebilir. α1-AT kandan akciğerlere diffize olur ve burada akciğer epitel hücrelerini çevreleyen sıvıda terapötik düzeylere ulaşır. Halen değerlendirilen diğer tedavi yolları oral olarak veya aerosol sprey gibi inhale edilerek verilen sentetik nötrofil elastaz inhibitörlerinin kullanımıdır. α- Keratinler

65 