MAKROSİTİK ANEMİLER.

... konulu sunumlar: "MAKROSİTİK ANEMİLER."— Sunum transkripti:

1 MAKROSİTİK ANEMİLER

2 Kırmızı kan hücrelerinde, ortalama eritrosit hacminin (MCV) yüksek olduğu durumlara makrositoz denir. MCV > 100 fl Otomatik kan sayıcıları izole makrositozu ayırtetmede en duyarlı metoddur.

3 HATALI MAKROSİTOZ NEDENLERİ
Neden Mekanizma Soğuk aglutinin Eritrosit kümeleri Hiperglisemi İntrasellüler hiperosmolarite Lökositoz (örn:KLL) Lösemik hücreler eritrosit olarak sayılabilir

4 MAKROSİTOZ NEDENLERİ Alkol kullanımı Vitamin B12 veya folat eksikilği
Kemoterapi veya diğer ilaç etkileri Hemoliz veya kanama Karaciğer hastalığı Myelodisplazi veya diğer kemik iliği hastalıkları Hipotiroidizm Diğer çeşitli nedenler (açıklanamayan)

5 MAKROSİTİK ANEMİLERİN SINIFLANDIRILMASI
Megaloblastik Nonmegaloblastik Vitamin B12 veya folat eksikliği Alkolizm Kemoterapi etkisi Karaciğer hastalıkları Myelodisplazi veya diğer Hemoliz veya kanama ilik hastalıkları Hipotiroidizm

6 Megaloblastik eritropoez morfolojik olarak kemik iliği aspirasyon materyalinde eritrosit öncü hücrelerinde anormal nükleer olgunlaşma görülmesi ile karekterizedir. Tipik olarak vitamin B12 ve folat eksikliğinde görülür. Kemoterapi sonrası ve myelodisplastik sendromlarda da görülür.

7 MAKROSİTOZUN DEĞERLENDİRİLMESİ
Öykü alma Fizik muayene Laboratuvar bulguları

8 ÖYKÜ (I) Makrositozun değerlendirilmesinde ilaç kullanımı özellikle alkol öyküsü önemlidir. Katı vejeteryenler vitamin B12 eksikliği gelişmesi riski altındadır. Diyetlerinin çoğu karbohidrat içeren kişiler de nutrisyonel folat eksikliği riski taşırlar.

9 ÖYKÜ (II) Daha önceden parsiyel veya total gastrektomi gibi mide operasyonu geçiren hastalar cobalamin eksikliği için predispozedir. Anemi veya makrositoz olmasa dahi ilerleyici parestezi pernisiyöz anemiye bağlı olan vitamin B12 eksikliğini düşündürmelidir. Kan transfüzyonu öyküsü, hepatit öyküsü veya kolestaz semptomları (pruritis veya koyu renkli idrar) karaciğer yetmezliğini düşündürebilir.

10 ÖYKÜ (III) Soğuğa tahammülsüzlük, yorgunluk semptomları, ses değişiklikleri, kabızlık ve/veya saç yapısındaki değişiklikler hipotiroidizmi düşündürmelidir. Daha önceden kimyasal maddeler veya radyasyona maruz kalma gibi öyküsü olanlarda myelodisplazi gibi primer kemik iliği bozuklukları düşünülebilir. Gastrointestinal kanama öyküsü olanlarda ve son zamanlarda elektif cerrahiye hazırlık olarak, otolog kan transfüzyonu amacıyla flebotomi uygulananlarda retikülositoza bağlı olarak makrositoz görülebilir.

11 İlaca bağlı makrositozun patofizyolojisi (I)
İlik toksisitesi ve folat metabolizmasına engel olarak Alkol İlik toksisitesi Kemoterapatikler (cyclophosphamide, methotrexate, hydroxyurea ve diğerleri) Zidovudine (Retrovir)

12 İlaca bağlı makrositozun patofizyolojisi (II)
Folat metabolizması değişikliği Antikonvülzanlar (phenytoin, primidone ve phenobarbital) Oral kontraseptivler Triamterene Sulfasalazine Sulfamethoxazole Trimethoprim

13 İlaca bağlı makrositozun patofizyolojisi (III)
Cobalamin malabsorbsiyonu Colchicine Para-aminosalicylic acid Neomycin Yetersiz cobalamin kullanımı Nitrous oxide

14 FİZİK MUAYENE Makrositik anemili hastalarda fizik muayene genellikle nonspesifiktir. Kronik karaciğer hastalığında sarılık, spider anjiomlar, asit veya hepatomegali gibi bulgular bulunabilir. Alt ekstremitelerde güçsüzlük, duyu azalması, veya ataksik yürüme gibi bulgular cobalamin eksikliğini düşündürebilir. Myelodisplazili hastalarda sıklıkla organomegali bulunmaz ve muayene bulguları pansitopeninin ciddiyeti ile bağıntılıdır.

15 LABORATUVAR BULGULARI (I)
Makrositozlu her hastada mutlaka çevresel kan yayması incelenmelidir. Megaloblastozda eritrositler oval şekildedir, karaciğer hastalığı, hemoliz, kanama ve miksödemde ise yuvarlak şekildedir. Hedef hücreleri genellikle karaciğer hastalığında görülür. Hiposegmente nötrofil (Pseudo Pelger Huet hücreleri) varlığında myelodisplazi, hipersegmente nötrofil varlığında ise Vitamin B12 veya folat eksikliği düşünülmelidir.

16 LABORATUVAR BULGULARI (II)
Artmış retikülosit sayısına bağlı olarak gelişen polikromazi varlığında kanama veya hemoliz düşünülebilir. Hemolizin nedenine bağlı olarak mikrosferositler veya fragmente eritrositler görülebilir. Myelodisplazili hastalarda, özellikle sideroblastik anemilerde (RARS) hipokrom mikrositer eritrositler ve makrositler birarada bulunurlar.

17 LABORATUVAR BULGULARI (III)
Kanama veya hemolizi olan hastalarda retikülosit sayısı artmıştır. Vitamin B12 ve folat düzey tayini, bu maddelerin eksikliğini saptamada duyarlıdır. Serum TSH, tiroksin düzeyi ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Oval makrositik anemisi bulunan, serum vitamin B12 ve folat düzeyi normal olan ve son zamanlarda kemoterapi almamış bir hastada sitogenetik analizle birlikte kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi yapılmalıdır.

18 MEGALOBLASTİK ANEMİLER (I)
Kemik iliğinde eritroblastlarda nukleus maturasyonu sitoplazmaya göre geri kalmıştır. Karakteristik megaloblastlar görülür. DNA sentezi bozulmuştur, RNA sentezi ise normaldir. En sık görülen sebepler vitamin B12 ve/veya folik asit eksikliği, kemoteropatik ilaç kullanımı ve myelodisplastik sendromdur. Genellikle pansitopeni vardır. İneffektif eritropoez vardır.

19 MEGALOBLASTİK ANEMİLER (II)
Cobalamin veya folat eksikliği bulunan hastaların tamamında makrositoz görülmesi şart değildir. Cobalamin eksikliği bulunan bazı hastalarda çevresel kanda bozukluk olmadan nörolojik bozukluklar gelişebilir. Folat veya cobalamin eksikliğine bağlı anemiler, eğer demir eksikliği veya thalassemi ile birlikte ise normositik hatta mikrositik dahi olabilir.

20 FOLİK ASİT (I) Pteroylglutamik asit yapısında, sarı renkli, stabil ve suda erir bir vitamindir. İnsanlarda sentez edilemez, vitamin olarak alınması gereklidir. Pteroylglutamik asit molekülü pteridin, p-aminobenzoik asit ve glutamik asitten meydana gelir. Sulfonamidler bu yapıya p-aminobenzoik asit inkorporasyonunu bozarlar ve böylece folat sentezini inhibe ederler. Yeşil yapraklı sebzeler, maya hücreleri, karaciğer ve böbrek gibi besinler folattan zengindir. Normal günlük gereksinim 50 mikrogramdır. Besinlerin aşırı ısıtılması aktiviteyi azaltır.

21 FOLİK ASİT (II) Diyetteki poliglutamatlar monoglutamat haline çevrilerek ince barsağın üst kısımlarından absorbe olur. Metil tetrahidrofolata çevrilir ve dolaşımda metil tetrahidrofolat şeklinde bulunur. Hücreye girince tekrar poliglutamata çevrilir. Metil tetrahidrofolatın bir kısmı karaciğer hücrelerinde poliglutamat haline gelir ve bu şekilde depo edilir. Vücutta toplam 5-10 mg kadar folat bulunur. Bu da yaklaşık olarak 4 ayda tükenir.

22 FOLİK ASİT (III) Aktif folat tetrahidrofolat (THF) formundadır. Bu redüksiyon için dihidrofolat redüktaz enzimi gereklidir. Dihidrofolat redüktaz enzimi methotrexate, primetamin, trimetoprim gibi ilaçlar tarafından inhibe edilir. Redükte durumdaki folat bir molekülden diğerine formil, metil ve metilen gibi tek karbonlu bileşiklerin transferinde rol oynar. Bu şekilde purin, timidilat ve DNA sentezinde rolü vardır.

23 FOLİK ASİT (IV) Tüm hücreler folatı plazmadan metil THF olarak alır. Hücre içinde B12’nin etkisi ile homosistein metionine metillenirken, metil THF da THF’ a çevrilir. Bu da metilen THF’a çevrilir. B12 eksikliği metil THF’ ın demetilasyonunun azalmasına neden olacaktır. Sonuçta DNA sentezi bozulur, DNA kırıkları meydana gelir. Hücre S fazında ölür, ineffektif eritropoez olur.

24

25 FOLAT EKSİKLİĞİ NEDENLERİ (I)
Yetersiz alım Emilim bozukluğu İnce barsak hastalıkları (tropikal sprue, celiac hastalığı, kısa barsak sendromu vb) Bozulmuş kullanım Folik asit antagonistleri (methotrexate) Enzim eksiklikleri

26 FOLAT EKSİKLİĞİ NEDENLERİ (II)
İlaçlar Antikonvülzanlar, oral kontraseptivler, triamteren, sulfasalazine, sulfamethoxazole-trimethoprim, alkol Gereksinim artışı Gebelik Bebeklik ve büyüme Artmış hücre proliferasyonu (Hemolitik anemi eksfolyatif dermatit)

27 VİTAMİN B12 (I) Doğada mikroorganizmalar tarafından sentez edilir. Vitamin B12 bir corrinoid bileşiğidir. Corrin halkasının ortasında bir cobalt atomu vardır. Doğal formlarında metilcobalamin (metil B12) ve deoksiadenozilcobalamin (ado B12) olarak bulunurlar, bunlar kimyasal olarak aktiftirler fakat her iki bileşik de unstabildirler. Cobalt atomuna cyano (CN) grubu veya hidroksil (-OH) grubu eklenmesiyle oluşan cyanocobalamin veya hidroksicobalamin gibi daha stabil şekillere kolayca dönüşebilirler.

28 VİTAMİN B12 (II) Hayvansal besinlerde (et, karaciğer, balık, süt ürünleri) boldur. Meyve ve sebzelerde kontaminasyon olmadıkça yoktur. İnsanlarda kolonik cobalaminler absorbe olmaz. Günlük vitamin B12 gereksinimi 1-2 mikrogramdır. Vücutta total 2-3 mg bulunur, 2-4 yıl yeterlidir.

29 VİTAMİN B12 (III) Mide asiditesinin peptik dijesyonu ile gıdalardaki vitamin B12 proteinlerden ayrılır. Midedeki R proteinler cobalamine bağlanır. Pankreatik enzimler yardımıyla cobalamin R proteinden ayrılır ve intrinsik faktöre (İF) bağlanır. İntrinsik faktör, gastrik parietal hücrelerden salgılanır. İF+B12 kompleksi distal ileumdaki İF reseptörlerine bağlanır ve vitamin B12 absorbe olur. İF absorbe olmaz. İF’ ün enterohepatik sirkülasyondan safra yolu ile gelen B12’ye bağlanma yeteneği de vardır.

30 VİTAMİN B12 (IV) Vitamin B12 portal kanda transcobalamin II’ye (TC II) bağlanır. TC II karaciğerde, makrofajlarda ve ileumda sentez edilir ve bağlamış olduğu vitamin B12’ yi kemik iliği ve diğer dokulara taşır. TC II eksikliğinde megaloblastik anemi gelişir, fakat vitamin B12 düzeyi normaldir. Bunun nedeni vitamin B12’nin başka bir taşıyıcı protein olan TC I’ e bağlanmasıdır. TC I granülositlerde yapılır. Ancak vitamin B12’nin kemik iliğine naklinde fonksiyon görmez.

31

32 VİTAMİN B12 (V) Vitamin B12, metil B12 olarak homosisteinin metionine dönüşmesinde, metil THF’ın THF’a dönüşmesinde ve ado B12 olarak metilmalonil CoA’nın suksinil CoA’ya dönüşmesinde rol alır.

33

34 VİTAMİN B12 EKSİKLİĞİ NEDENLERİ
Yetersiz alım (katı vejeteryenler) Emilim bozukluğu İntrinsik faktör eksikliği: Pernisiyöz anemi, gastrektomi, kostik madde içilmesi İnce barsakta emilim bozukluğuna neden olan hastalıklar: İnce barsakta aşırı bakteri üremesi, balık şeridi (D. Latum) infestasyonu, rezeksiyon ve by-passlar Cobalamin kullanım yetersizliği Nitrous oxide inhalasyonu Transcobalamin II eksikliği Doğuştan metabolizma bozuklukları

35 PERNİSİYÖZ ANEMİ (I) En sık görülen vitamin B12 eksikliği nedenidir.
Muhtemelen otoimmün nedenle mide fundus ve kardia mukozası atrofiktir, intrinsik faktör yapılamaz. Mide duvarı incelmiştir, lamina propriada plazma hücreleri ve lenfoid infiltrasyon vardır. Anasidite ile birlikte İF ya hiç yapılamaz ya da miktarı çok azdır. Anti parietal hücre antikorları %90, blocking tipte antikorlar % 50, binding tipte antikorlar % 45 oranında pozitiftir.

36 PERNİSİYÖZ ANEMİ (II) Miksödem, vitiligo, addison hastalığı, hipoparatiroidi ve hipogamaglobulinemi gibi diğer otoimmün patolojilerle birlikte görülmesi sıktır. İskandinav ülkelerinde, A kan grubunda, mavi gözlülerde, saçları erken beyazlaşanlarda, kadınlarda ve bazı ailelerde sıktır.

37 MEGALOBLASTİK ANEMİLERDE KLİNİK ÖZELLİKLER (I)
Bütün megaloblastik anemilerde klinik bulgular benzerlik gösterir. Bu nedenle ortak bulguları hem vitamin B12, hem de folik asit eksikliğinde görmek mümkündür. Genellikle sinsi başlar. Anemilerin genel bulguları, sarılık, glossit, malabsorbsiyona bağlı hafif kilo kaybı, purpura, enfeksiyonlar ve sterilite görülür.

38 MEGALOBLASTİK ANEMİLERDE KLİNİK ÖZELLİKLER (II)
Vitamin B12 eksikliğinde nörolojik bozukluklar görülür. Folik asit eksikliğinde görülmez. Nöropati eldiven çorap tarzındadır. Parestezi, vibrasyon ve pozisyon duyularının kaybı, spastik ataksi, subakut kombine dejenerasyon görülür. Demyelinizasyon vardır. Myelinizasyon için gerekli bir madde olan S-adenozil metioninin (SAM) B12 eksikliğine bağlı olarak yeteri kadar yapılamaması nöropatinin nedeni olabilir.

39 MEGALOBLASTİK ANEMİLERDE LABORATUVAR BULGULARI
Oval makrositik bir anemi vardır. Pansitopeni olabilir. Retikülosit sayısı azalır. Nötrofillerde hipersegmentasyon vardır Kemik iliği genellikle hipersellülerdir, eritroblastlarda hemoglobinizasyon normal, nukleus gençtir, Howel Jolly cisimciği görülebilir ve dev metamyelositler görülebilir. Megakaryositlerde nonspesifik değişiklikler izlenebilir. Serum LDH ve indirekt bilirubin düzeyi artar. Serum vitamin B12 ve/veya folik asit düzeyi azalmıştır. Normal serum vitamin B ng/L, serum folatı 3-5 mikrogram/L, eritrosit folatı mikrogram/L’dir. Vitamin B 12 emilimi hakkında fikir edinebilmek için Schilling testi yapılabilir.

40

41

42

43

44