Kanserde Enerji Metabolizması

... konulu sunumlar: "Kanserde Enerji Metabolizması"— Sunum transkripti:

1 Kanserde Enerji Metabolizması
Enerji metabolizması ve ATP Warburg Etkisi Kanserde diğer metabolik değişiklikler

2 Metabolizma ANABOLİZMA KATABOLİZMA Yapım Makro ürünler oluşur
Endergonik -genez Anabolik hormonlar testosteron insulin Yıkım Makro besinler kullanılır Egzergonik (ATP + ısı) -liz Katabolik hormonlar adrenalin glukagon

3 ATP ATP <-> ADP, AMP DNA/RNA precursorı
Hücrede koenzim statüsünde

4 ATP ATP <-> ADP, AMP DNA/RNA precursorı
Hücrede koenzim statüsünde

5 ATP ATP <-> ADP, AMP DNA/RNA precursorı
Hücrede koenzim statüsünde Ökaryotlarda ATP üretimi 1. Glikoliz 2. Krebs/Oksidatif Fosforilasyon 3. Beta Oksidasyon

6 Glikoliz Glikoz ---> piruvat

7 Glikoliz Oksijenden bağımsız

8 Aerobik vs. Anaerobik

9 Warburg Etkisi 36 ATP ATP %5 verim oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?

10 Warburg Etkisi oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi. Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP

11 Warburg Etkisi oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı ? Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi. Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP ? Tekrar tekrar kullanılabilir olduğu için olabilir. Laktat Cori cycle ile yeniden glikoza çevrilebilir.

12 Warburg Etkisi oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı ? Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi. Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP ? Tekrar tekrar kullanılabilir olduğu için olabilir. Laktat Cori cycle ile yeniden glikoza çevrilebilir ? Glikozu hızla almak istediği için olabilir a) Anaerobik daha hızlı olduğu için birim zamanda hücreye alınan glikoz daha fazla. b) Anaerobikte NADH→NAD+ ile glikoliz devamlı aktif tutuluyor. Dolayısıyla anabolizma için içerik daha hızlı üretiliyor.

13 Warburg Etkisi oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı ? Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi. Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP ? Tekrar tekrar kullanılabilir olduğu için olabilir. Laktat Cori cycle ile yeniden glikoza çevrilebilir ? Glikozu hızla almak istediği için olabilir a) Anaerobik daha hızlı olduğu için birim zamanda hücreye alınan glikoz daha fazla. b) Anaerobikte NADH→NAD+ ile glikoliz devamlı aktif tutuluyor. Dolayısıyla anabolizma için içerik daha hızlı üretiliyor. ? NADPH gibi indirgeyici moleküller hız sınırlayıcı olabilir Daha çok glikoz alarak Pentoz-Fosfat Yolağının oksidatif kısmında ürettirebilir→ lipid sentez

14 Warburg Etkisi oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı ? Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi. Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP ? Tekrar tekrar kullanılabilir olduğu için olabilir. Laktat Cori cycle ile yeniden glikoza çevrilebilir ? Glikozu hızla almak istediği için olabilir a) Anaerobik daha hızlı olduğu için birim zamanda hücreye alınan glikoz daha fazla. b) Anaerobikte NADH→NAD+ ile glikoliz devamlı aktif tutuluyor. Dolayısıyla anabolizma için içerik daha hızlı üretiliyor. ? NADPH gibi indirgeyici moleküller hız sınırlayıcı olabilir Daha çok glikoz alarak Pentoz-Fosfat Yolağının oksidatif kısmında ürettirebilir→ lipid sentez ? Aerobik zahmetli, çok fazla gen overekspres edilmeli.

15 Warburg Etkisi oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı ? Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi. Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP ? Tekrar tekrar kullanılabilir olduğu için olabilir. Laktat Cori cycle ile yeniden glikoza çevrilebilir ? Glikozu hızla almak istediği için olabilir a) Anaerobik daha hızlı olduğu için birim zamanda hücreye alınan glikoz daha fazla. b) Anaerobikte NADH→NAD+ ile glikoliz devamlı aktif tutuluyor. Dolayısıyla anabolizma için içerik daha hızlı üretiliyor. ? NADPH gibi indirgeyici moleküller hız sınırlayıcı olabilir Daha çok glikoz alarak Pentoz-Fosfat Yolağının oksidatif kısmında ürettirebilir→ lipid sentez ? Aerobik zahmetli, çok fazla gen overekspres edilmeli. ? Mitokondri çok yer kaplıyor, sayısı çok artamaz.

16 Warburg Etkisi Tümörün işine nasıl yarıyor? * Daha çok glikoz
- Daha hızlı anabolizma. - Glikozu TIL'den (tumor infiltrated lymphocytes) çalmış oluyor.

17 Warburg Etkisi Tümörün işine nasıl yarıyor? * Daha çok glikoz
- Daha hızlı anabolizma. - Glikozu TIL'den (tumor infiltrated lymphocytes) çalmış oluyor. *Asidoz - Mikroçevredeki H+ invazyonu artırıyor. -Laktat TAM (tissue associated macrophage) polarizasyonunu artırıyor.

18 Warburg Etkisi Tümörün işine nasıl yarıyor? * Daha çok glikoz
- Daha hızlı anabolizma. - Glikozu TIL'den (tumor infiltrated lymphocytes) çalmış oluyor. *Asidoz - Mikroçevredeki H+ invazyonu artırıyor. -Laktat TAM (tissue associated macrophage) polarizasyonunu artırıyor. *Daha az ROS -Mitokondrinin ROS potansiyelini değiştiriyor olabilir. -Bu aynı zamanda oncogene induced senescence'ın doğrudan sebebi de olabilir.

19 Warburg Etkisi Tümörün işine nasıl yarıyor? * Daha çok glikoz
- Daha hızlı anabolizma. - Glikozu TIL'den (tumor infiltrated lymphocytes) çalmış oluyor. *Asidoz - Mikroçevredeki H+ invazyonu artırıyor. -Laktat TAM (tissue associated macrophage) polarizasyonunu artırıyor. *Daha az ROS -Mitokondrinin ROS potansiyelini değiştiriyor olabilir. -Bu aynı zamanda oncogene induced senescence'ın doğrudan sebebi de olabilir. *Histon asetilasyonu/deasetilasyonu glikoz metabolizması direkt ilişkili -Artan Acetyl CoA histon asetilasyonuna sebep olarak büyüme fazına girişe sebep olabilir. -Deasetilazlar NAD+ seviyelerinden etkileniyor.

20 Kanserde Diğer Metabolik Değişiklikler
Anabolik sinyal yolaklarında mutasyon PI3K, AKT/mTOR, ligandless firing

21 Kanserde Diğer Metabolik Değişiklikler
Anabolik sinyal yolaklarında mutasyon PI3K, AKT/mTOR, ligandless firing MYC'te fonksiyon kazanma mutasyonu anabolik genlerin transkripsiyonu ^

22 Kanserde Diğer Metabolik Değişiklikler
Anabolik sinyal yolaklarında mutasyon PI3K, AKT/mTOR, ligandless firing MYC'te fonksiyon kazanma mutasyonu anabolik genlerin transkripsiyonu ^ P53 kaybı glikolitik fluxı etkiler, redoks dengesi bozulur

23 Kanserde Diğer Metabolik Değişiklikler
Anabolik sinyal yolaklarında mutasyon PI3K, AKT/mTOR, ligandless firing MYC'te fonksiyon kazanma mutasyonu anabolik genlerin transkripsiyonu ^ P53 kaybı glikolitik fluxı etkiler, redoks dengesi bozulur Hipoksiye metabolik adaptasyon büyüme hızı anjiyogenezden fazla -> HIF1, glikolitik fluxı bozar

24 Kanserde Metabolik Hedefler
1. Tanıda PET/CT, fluorodeoxyglucose

25 Kanserde Metabolik Hedefler
1. Tanıda PET/CT, fluorodeoxyglucose

26 Kanserde Metabolik Hedefler
1. Tanıda PET/CT, fluorodeoxyglucose 2. Tedavide her ilaç katabolizmayı artırmayı ya da anabolizmayı azaltmayı veya bozmayı amaçlar.

27 Referanslar Hanahan, D. and Weinberg, R. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, 144(5), pp Liberti, M. and Locasale, J. (2016). The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells?. Trends in Biochemical Sciences, 41(3), pp Fujita, K., Hayashi, K., Motoishi, M., Sawai, S., Terashima, T. and Mio, T. (2016). Giant mature teratoma in the mediastinum presenting with rapid growth. Oxford Medical Case Reports, 2016(12), p.omw093. Nelson, D., Cox, M. and Lehninger, A. (n.d.). Lehninger Principles of biochemistry. DeBerardinis, R. and Chandel, N. (2016). Fundamentals of cancer metabolism. Science Advances, 2(5), pp.e e Seyfried, T., Flores, R., Poff, A. and D'Agostino, D. (2013). Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics. Carcinogenesis, 35(3), pp