SAĞLIKLI YAŞLANMANIN YOLU: HORMEZİS

... konulu sunumlar: "SAĞLIKLI YAŞLANMANIN YOLU: HORMEZİS"— Sunum transkripti:

1 SAĞLIKLI YAŞLANMANIN YOLU: HORMEZİS
Prof Dr Süheyla ÜNAL İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri AD

2 ÖLÇÜYE ÖLÇÜ Yaşlılık, yoksulluk, acı ve tutuklulukla dolu olsa da doğa Usandırıcı ve nefret ettirici yaşam bir cennettir ölüm karşısında Shakespeare

3 Yaşayan sistemler Yaşayan sistemler herhangi bir stres, meydan okuma ya da bozukluğa tepki verme ve uyum sağlama yetisine sahiptir Homeodinamik yeti sayesinde sistemi tehdit eden duruma karşı tepki geliştirilir, hasar onarılır, yeni duruma uyum sağlanarak yaşam sürdürülür

4 Stresle karşılaşma Tehdit ilk kez ortaya çıktığında organizma bir tepki vererek, eski dengesine kavuşur- Homeostazis İkinci kez aynı tehditle karşılaştığında daha güçlü ve hızlı tepki verir-Allostazis Şiddetli stres karşısında organizma direnç geliştirerek yaşam şansını ve süresini arttırmaya çalışır- Hormezis

5 Stres tepkilerinin hiyerarşisi
Pozisyon Zihin Nöral Hormonal Doku Hücre Mekanizma Bilişsel savunmalar Hipotalamus: Anksiyete Hipofiz-Adrenal;vejetatif tepkiler İmmunite-enflamasyon Metabolik stres: insulin/glukagon Hücresel stres tepkileri Oksidatif tepkiler Genotoksik tepkiler Protein: ısı şok/stres tepkisi

6 Hücre metabolizması Hücre stres tepkileri aracılığı ile bütünlüğünü ve yaşamsallığını korumaya çalışır

7 Şaperon aracılı protein düzenlemeleri
Şaperonlar yeni sentezlenmiş proteinlerin katlanmasına yardım ederler

8 Şaperonların yardımına rağmen proteinlerin %80’i yanlış katlanma gösterir

9 Yanlış katlanmış proteinlerin yıkımı
Lizozomal (hücre dışı) Sitosilik (hücre içi) Ubiquitin Proteosom yolu

10 Hücrenin strese tepkisi
Hücre bir stres etkeni ile karşılaştığında iskelet yapısı, sitoplazmik yapıları, hücre yüzeyi morfolojisi, hücresel redoks durumu, DNA sentezi, protein metabolizması ve protein stabilitesinde değişiklikler ortaya çıkar Stresin oluşturduğu moleküler hasar, özellikle proteinlerin anormal katlanıp, birikmesine neden olur

11 Hormetik mekanizmalar
Yüksek ısı, kalori kısıtlaması, eksersiz, oksidatif ve ozmotik stres, ağır metaller, proteasom inhihibitörleri, aminoasit analogları, etanol, glutatyon deplesyonu, kalsiyum iyonoforezi, metabolik zehirler hücresel stres tepkilerini başlatarak ısı şok proteinlerinin (HSP) transkripsiyon ve translasyonlarını sağlar

12 Isı Şok Proteinleri (HSP)
Stres Proteinleri/ Isı Şok Proteinleri (HSP) Isıdaki ani artış veya diğer tipteki stresler

13 HSP Stres altında olmayan hücrelerde HSP proteinlerin katlanmasında, hücre içinde yerleşiminde, salınmasında, düzenlenmesinde ve yıkılmasında önemli işlev görür Stres koşullarında protein katlanması bozulur, HSP proteinin yeniden katlanmasına yardım ederek hücreyi protein hasarından korur Aksi takdirde biriken hasarlı proteinler hücreyi apopitoza götürür

14 Hücrede ısı şoku tepkileri
Extracellular stress HSF1 DNA binding Transcription Inactive HSF1 Activation & translocation Translation Intracellular stress Denatured protein Substrate binding HSP Degradation Refolding Functional protein Degradation Proteasome Lysosome

15 Yaşlanma-Hormezis Yaşlanma homeodinamik süreçlerde ilerleyici bir başarısızlığa bağlı olarak uyum yetisinde azalma ile karakterizedir Eğer organizma ve hücre kısa süreli strese maruz kalırsa stresle indüklenen gen ifadesinde upregülasyon gerçekleşir, onarım mekanizmaları uyarılır Bu da yaşlanma-karşıtı, yaşam uzatıcı hormetik etkiler oluşturur

16 Hormezis Strese tepki orta şiddette ve kısa süreli olduğunda
Uyarılmışlık, canlılık ve güdülenme artışı Metabolik enerji üretimi ve kullanımında artış Şaperon uyarımı ile protein üretimi artışı Serbest radikal birikimini azaltma Yaşam süresini uzatma, yaşlanmayı geciktirme

17 Hormezis DNA onarımı İmmun yeterlilik Nörolojik etkinlik
Nöromüsküler aktivite Bellek güçlenmesi Strese direnç/uyum

18 Hormetik etki Duygusal stres Eksersiz Beslenme Çevresel stres
Sinclair 2005

19 JNK, FOXO c-jun N-terminal kinaz yolu (JNK) (stress activated protein kinaz), tüm stres etkenlerine, özellikle oksidatif olanlara tolerans gelişmesine ve yaşam uzatıcı genlerin (FOXO) indüklenmesine neden olur

20 Sirtüinler (SIRT) DNA hasarını onararak organizmanın yaşama şansını arttırırlar Kalori kısıtlamasına tepki olarak gelişen hücre içi olaylarda etkilidirler

21 Strese FOXO ve SIRT1 tepkisi
FOXO, strese tepkide SIRT1’e bağlanır GFP::FOXO ısı şokuna tepkide nükleusa doğru yer değiştirir FOXO, strese tepkide asetilleşir Brunet et al., 2004

22 Şaperon uyarıcılar Aspirin Glutamin Çinko
HSP90 inhibitörleri: geldanamisin, 17-AAG Proteasom inhibisyonu Siklopentenon Prostaglandinler Kalori kısıtlaması Düşük frekanslı elektromanyetik alanlar Bimoklomol, arimoklomol Celastrol, Curcumin Resveratrol

23 Morris, et al, Clinical Interventions in Aging 2008 (30) 2

24 Eksersiz Eksersiz sırasında açığa çıkan ve potansiyel olarak zarar verici etkiye sahip olan serbest radikaller, asitler ve aldehitler hormetik etki gösterir

25 Özetle - Sağlıklı yaşlanma için
Yiyecekleri doğal halleriyle yemek Yüksek fibrilli, az yağlı yiyecekleri tercih etmek Kalori sınırlamasına gitmek Bedeni kullanarak çalışmak Uykuyu azaltmak