Genetik Kaynaklı Taşlar

... konulu sunumlar: "Genetik Kaynaklı Taşlar"— Sunum transkripti:

1 Genetik Kaynaklı Taşlar
Sistin Taşları

2 Sistin taşları, sistinüri sonucunda oluşurlar
Sistin taşları, sistinüri sonucunda oluşurlar. Sistinüri dibazik amino asitlerden sistinin (aynı zamanda lizin, arjinin ve ornitininde emilimleri bozuk) renal tubuler reabsorbsiyon bozukluğu ile karakterize otozomal resesif bir hastalıktır. Dibazik amino asitler içerisinde sistin normal idrar pH’ında çözünmeyen tek amino asittir. Sistinürinin 3 ana formu vardır; tip 1’de aminoasidüri yok iken, diğer 2 tipte ise artmış sistin atılımı vardır. Üriner sistem taşlarının %1’ini oluşturur.

3 Epidemiyolojik olarak bakıldığında hastalık tüm taşların %1’ini oluşturmaktadır ancak bu oran çocuklarda %7-8 seviyelerindedir. Neonatal Screening Program’a göre tüm dünyada her canlı doğumda 562 bebekte bu hastalık gözlenmektedir. Mortalite morbitidite açısından bakıldığında hastalarda ortalama her yıl bir yeni taş oluşumu, buna bağlı ortalama 3 yılda bir ameliyat geçirilmesi söz konusu. Sistinüri sahibi bir insan ortalama bir yaşta yaklaşık 7 ameliyat geçirmiş oluyor. Diğer taşlara göre anatomik böbrek kaybı (nefrektomi) daha sık gözleniyor. Renal hasar oranı ise tedavi ve yakın takibe rağmen %70 seviyelerinde. Son dönem böbrek yetmezliği ise %5 oranında gözleniyor. Nefrolithiyazis genelde sistinürinin tek belirgin bulgusu ancak az oranda hipertansiyona yol açıyor. Hastalık beyaz ırkta daha sık ve erkeklerde daha sık gözleniyor. Ortalama olarak 2. ve 3. dekadlarda taş oluşumu daha sık gözlenirken, hastaların %22’sinde ilk taş çocuklukta oluşuyor.

4 Patofizyoloji; A.) Renal Transport Defekti; Sistinin bazolateral membrandan reabsorpsiyonu bozulmuştur. Sistinürinin temel defektidir. B.)İntestinal Transport Defekti; Dibazik aminoasitlerin barsak transportunda da defekt vardır. Tip 1 Sistinüri; Aminoasidüri yok. Tam resesif. Dibazik aminoasitler için intestinal transport durmuştur. Tip 2 sistinüri; artmış sistin atılımı söz konusu ancak transport bozukluğu daha az ciddi. Tip 3 sistinüri; İdrarda sistin çözünürlüğünü etkileyen 2 ana faktör mevcut. 1-pH; asidik pH’ta çözünürlük en azdır. pH>7.5 olduğunda çözünürlük artar. 2-Dansite; >1.01 olduğunda çözünürlük fazladır. Sistin kristalizasyonunda bilinen ana etken idrar süpersatürasyonudur. İdrarda sistin miktarını arttıran diğer durumlar; Fanconi Syndrome, Wilson Disease.

5 Tanıda ilk tercih sabah ilk idrarda hekzogonal sistin kristallerini aramaktır.
Kalitatif sistin tayini, tarama testi gibidir. Atılan sistin miktarının günlük olarak 75mg’den fazla olduğunu gösterir. Kromotografik method; total üriner sistemde kantitatif tayin yapar. Tedavi açısından önemlidir. Radyografi; sistin taşı radyopaktır. Yuvarlak ve homojen görülür. Staghorn calculi’ye yol açabilir. İlk tercih USGdir. Ancak tanı için en uygun yollar pelvis grafisi ve iv pyelograf olabilir. Kontrastsız Helikal BT kullanılabilir. Sistinürinin 3 ana tipi arasında ayrım için jejunal biyopsi ve genetik testler yapılabilir. Ayrıca taşların mikroskopik incelenmeside anatipler arasında ayırıcı tanıda yardımcı olabilir.

6

7 Tedavide ilk basamak hidrasyondur
Tedavide ilk basamak hidrasyondur. Sistin taşı oluşumunu engelleme açısından en etkili ve en ucuz yöntemdir. Günlük idrar atımı 3-4 L arasında olmalıdır. Sütte metiyonin, çayda oxalate bol. Önerilmez. Alkalinizasyon; idrar pH’ı>7.5 olduğunda taş formasyonu zorlaşır. Çözünürlük artar. Potasyum-Sitrat ilk tercih(15-25mEq/gün). Geçmişte ilk tercih sodyum-bikarbonatmış. Acetozolamide kullanılabilir. D-Penicillamine. (Şelat) Alfa-MPG (Mercaptopropionylglycine) mg/gün. Captopril(ACEI). Tiol-sistin karışımı disülfid oluşturur. Bucillamine (Şelat) L-cystine dimethyl esters (L-CDME) and L-cystine methyl esters (L- CME). Bunlar sistin kristal oluşumunu önleyen deneme aşamasında ki ilaçlar.

8 Diyet; Methioninden kaçın, düşük sodyum al, glutamini arttır. Proteinden zengin yiyeceği azalt; balık, et, yumurta, peynir. Daha çok sebze meyveye yönel. Yemekleri tuzlamayı bırak. Fiber alımını arttır. Tedavi almayan hastalarda sistin taşı oluşumu kesin. En önemli basamak hidrasyon. En uzun kullanılan tedavi ise D-penicillamin. Ancak tolerasyon sorunları var. Alfa-MPG aynı etkilere sahip ve tolerasyonu daha iyi. Kaptoprilde benzer sonuçlar göstermiş.

9 Komplikasyonlar; Rekürrans; yılda ortalama 1.22 taş oluşur. Kronik pyelonefrit %19 Renal impairment %70 Nefrektomi riski %10-20 Son dönem renal yetmezlik %5 Hipertansiyon %10 Mental hastalıklar ve mental retardasyon.

10 KSANTIN TAŞLARI Ksantin taşları ksantin adlı purin bazının idrar ile çok fazla atılımı sonucu oluşur. Ana mekanizma ksantin dehidrogenaz eksikliğine dayalı olarak artan ksantin miktarının renal atılımının artmasıdır. Bu enzin ürik asit metabolizmasında ksantin ve hipoksantinin ürik aside degregasyonundan sorumludur. Ksantinin plasmada birikimi artropati, myopati, renal ksantin kristalleri oluşumu, ürolithiyazis ve böbrek yetmezliği ile sonuçlanabilir. Hipoksantin HGPRT ile başka metabolitlere yıkıldığı için birikimi olmaz ancak ksantin yıkılamaz ve çözünürlüğü çok azdır.

11 Klasik ksantinüri; Tip 1; izole ksantin dehidrogenaz eksikliğidir
Klasik ksantinüri; Tip 1; izole ksantin dehidrogenaz eksikliğidir. Tip 2; ksantin dehidrogenaz + aldehid oksidaz eksikliğidir. Aralarında ki ana ayrım allopurinolun oksidasyonunu sağlayıp sağlayamamalarıdır. Tip 1 de allopurinolun oksipurinole oksidasyonu normaldir. Molybdenum Kofaktör Eksikliği; genetik geçişlidir. Neonatal periodda kendini mikrosefali, hiperrefleksi ve diğer SSS bulguları ile gösterir. Ayrıca metabolik asidoz ve intrakraniyal kanamalar olur. Molybdenum ksantin dehidrogenaz, aldehid oksidaz ve sülfit oksidazın kofaktörüdür. Iyatrojenik Ksantüri; allopurinol terapisinin yan etkisi olarak gözlenebilir. Ksantin dehidrogenaz üzerinde negatif etkisi mevcuttur. Özellikle Lesch- Nyhan sendromu olanlarda ve kısmi HGPRT eksikliği olan kişilerde allopurinol tedavisi risklidir. Ayrıca kemoterapi alan hastalarda da aynı yan etki gözlenebilir.

12 Ksantinüride asıl etkilenen organ böbrekler olmak üzere eklem ve kaslarda etkilenir. Böbrek komplikasyonlarının ana nedeni tübüllerde biriken ksantin kristalleridir. Parankimal hasar ve ya radyookülan taş oluşumu ile sonuçlanır. Parankim hasarına bağlı olarak tübüler epitelinde irritasyon oluşur, bu; hematüri, kristallere karşı oluşan inflamatuvar yanıt ve sonuç olarak interstisyal nefrit ile sonuçlanabilir. Ksantürinin en belirginin bulgusu ksantin taşlarıdır. Daha ileri bulgular olarak akut renal yetmezlik, kronik renal yetmezlik ve en son son dönem renal yetmezlik gözlenebilir.

13 Ksantürinin Amerikada oranı 1/6. 000-1/69. 000 arasındadır
Ksantürinin Amerikada oranı 1/ / arasındadır. Tip 1 ve Tip 2 oranları neredeyse eşittir. İyatrojenik ksantüri oranlarıda dair veri bulunmamaktadır. Dünya çapında en çok Akdeniz ve Ortadoğu ülkelerinde gözlenmektedir. Klasik ksantüri erkeklerde kadınlara göre daha sıktır. Her yaşta gözlenebileceği gibi, vakaların yarısında nefrotoksisite ilk 10 yaşta meydana gelir. Myopati ve artropati ise daha ileriki yaşlarda gözlenir. Mortalite nedeni değildir ancak tedavi edilmeyen renal yetmezlik ölüm ile sonuçlanabilir. Hastaların %40’ı ürolithiyazisten yakınır. En sık bulgular renal kolik, hematüri, üriner sistem enfeksiyonları ve akut böbrek yetmezliğidir. Ancak tüm üriner sistem bulgularına taşa bağlı olarak yol açabilir. Tüm taş vakalarının %1’inden azını oluşturur.

14 Laboratuvar: İdrar tahlili, 24 saat toplanmış idrarda ürik asit seviyelerinin az olması ve ya belirlenememesi önemlidir. Herediter ksantinüriyi akla getirmelidir. Şüphelenildiğinde spesifik olarak ksantin ve hipoksantin ölçümü yapılmalıdır. Normalde 1 milimol kreatinin için 0.01 µmol’un altında ksantin gözlenmelidir. Ksantinüri hastalarında ise ksantin/hipoksantin oranı 4 katına çıkmıştır, 1 milimol kreatinin için ise ksantin miktarı 0.01 µmol’ün üzerindedir. Tanı için en ideal yöntem taşların incelenmesidir. Kanda ürik asit, ksantin ve hipoksantin seviyelerinin ölçümü bize fikir verir. Ayrıca kreatinin, BUN, magnezyum, fosfor seviyeleri kontrol edilmelidir. Karaciğer, duedonum ve ya jejunum biyopsileri ksantin dehidrogenaz eksikliğini gösterir, ancak tanı için gerekli değildir.

15 Görüntüleme açısından ilk tercih ürolithiyazisin tamamında olduğu gibi radyografidir. Ksantin taşları radyookülan görülür. İntravenöz pyelografi ile önceki taşların geçtiği yollar, renal pelvis tıkanmaları ve üreter tıkanmaları gözlenebilir. Renal USG büyük taşları görüntülemede yeterli bir tetkiktir. Ancak küçük taşlar gözden kaçırılabilir (>1cm). Hidronefrozu ve kristal nefropatiyi ise renal USG ile görebiliriz. BT ve MRI ise taşlar açısından sensitiftir. Ancak genelde USG sonuçları negatif iken, şüphe çok güçlü olduğunda tercih edilir. Allopurinol testi tip 1 – tip 2 ayrımında kullanılabilir. Ancak değişikliğin nasıl olması gerektiğine dair bir guideline mevcut değil. Pyrazinamide ve N -methylnicotinamide testleride tip ayrımında kullanılabilir.

16 Medikal tedavi; Alkalizasyonun ksantin kristali oluşumu üzerine etkisi çok azdır. Klasik ksantinüri için spesifik tedavi yoktur ancak; Hidrasyon. (Normalin 2 katına çıkarılmalıdır) Düşük pürin içerikli diyet; peynir, yumurta, meyve, fındık ve bir çok sebze düşük pürin içerir. Et ürünleri, ıspanak, balık, fasülyede ise pürin miktarı çoktur. Mevcut bir ilaç yok ancak hastalığa yol açan enzimler bazı ilaçların metabolizmasında rol oynadığından kullanımından kaçınılmalıdır. Ksantin dehidrogenaz; azathioprine ve 6-mercaptopurine. Aldehid oksidaz ise; allopurinol, cyclophosphamide, methotrexate, ve quinine metabolizmalarında rol oynar.

17 Komplikasyonlar; Ürolithiyazis Kristal nefropatisi Renal yetmezlik Obstrüktif nefropati Hematüri Myopati Artropati Artrit Hastalığın prognozu ise kristal nefropatinin oluşturduğu hasarın seviyesine, üriner obstrüksiyona, pyelonefrit sıklığına ve prognozuna, son olarakta böbrek yetmezliğinin derecesine bağlıdır.

18 Ayberk Özkavaklı References;