İmmünopatolojik Yanıtın Fizyopatolojisi

... konulu sunumlar: "İmmünopatolojik Yanıtın Fizyopatolojisi"— Sunum transkripti:

1 İmmünopatolojik Yanıtın Fizyopatolojisi
Bağışıklık Sistemi dersi-18 İmmünopatolojik Yanıtın Fizyopatolojisi , Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

2 1 İmmünopatolojiler

3 Yetersiz yanıt patolojileri
Bağışıklık sisteminin tehlike tarafından bozulması/ şaşırtılması nedeniyle Bağışıklık sisteminin çevresel stresler tarafından bozulması nedeniyle Genetik bozukluk sonucu yanıt gelişiminde yetersizlik nedeniyle Vücut direncindeki düşkünlük nedeniyle (geç, zayıf) Yanlış yanıt sınıfı nedeniyle Dokunun enfeksiyon ajanı tarafından işgali ile süren enfeksiyon ve hastalıkları Kanser Sekonder immün yetmezlik sendromları Primer immün yetmezlik sonucu dokunun enfeksiyon ajanı tarafından işgali ile süren enfeksiyon hastalıkları Kanser

4 Aşırı yanıt patolojileri
Başlayan yanıtın zamanında susturulamaması nedeniyle (tehlike, çevre, genetik) Tanımsız MHC nedeniyle Yanlış yanıt sınıfı nedeniyle DAMP’lar/ haptenler nedeniyle Otoimmün hastalıklar Otoyangısal hastalıklar Alerjik hastalıklar Tip-I haricindeki döküntülü sendromlar Enfeksiyon ajanı işgali bittiği halde gelişen enfeksiyon hastalıkları Transplant reddi sendromu DAMP: Doku tahribatında ortaya çıkan nükleer ve sitozolik artıklar, nekrotik artıklar ve diğer hücre artıkları hücredışında denatüre olarak immünojenik özellik gösterirler.

5 HASTALIK/SENDROM

6 İmmünopatolojiler İLGİLİ KLİNİKLER ANTİJEN İZLENEN YANIT SENDROM
Mikrop Yetersiz Enfeksiyon (1) Enfeksiyon Hastalıkları, (3) Çocuk Sağ Hast (2) Geriatri Yok İmmün yetmezlik (1) Çocuk Sağ Hast (3) Enfeksiyon Hastalıkları, Onkogen Tümör/ Lökosit proliferatif (1) Hematoloji, (3) Meslek Hast, (2) Onkoloji (4) Çocuk Sağ Hast Alerjen Gereksiz ama var Alerji (1) Çocuk Sağ Hast (4) Meslek Hast, (2) Göğüs Hast, (5) Acil (3) Dermatoloji, (6) KBB Öz antijen Otoimmünite (1) Romatoloji, (7) Göz, (2) Neroloji, (8) Dermatoloji, (3) Gastroenterohepatoloji, (9) Hematoloji, (4) Endokrinoloji (10) Kardiyoloji, (5) Fizik Tedavi ve Rehabil, (11) Nöroloji, (6) Metabolizma, Otoyangısal Verici alloantijen Var Yama reddi Transplantasyon ekibi (Cerrahi + İç Hastalıkları + Enfeksiyon Hast) Alıcı alloantijen Konak reddi Zehir (sokma, ilaç, mikrobiyal, çevre kirliliği ) Var, aşırı var, yok, zayıf var Aşırı duyarlık (Tip II, III, IV, V) (1) Acil (2) Dermatoloji (3) Meslek Hast, (4) İç Hast

7 Primer İmmünyetmezlik Durumları
Agamaglobulinemi Selektif Ig eksikliği Hiper IgE sendromu CVID (sık rastlanan değişken immünyetmezlik) SCID (ileri kombine immün yetmezlik) Otozomal resesif SCID X’e bağlı Tembel lökosit sendromuı Kronik granülomatöz hastalık Kompleman eksikliği Ataksi telenjektazi ile seyreden immünyetmezlik DiGeorge sendromu Tüberküloz, AIDS, Lepra Lösemi, lenfoma, solid tümör

8 İkincil İmmünyetmezlik Durumları
Tüberküloz AIDS Lepra Şistozoma HSV Multiple myelom Burtkitt lenfoması Kronik lenfositik lösemi Gastrik karsinoma Transplantasyon sonrası evre (immünotoksin tedavisine bağlı) Vaskülit Artirid Diyabet Egzema Karaciğer hastalığı

9 Otoimmün Hastalık Örnekleri
SLE Graves hastalığı Behçet Hastalığı Haşimoto tiroidi Reaktif artirit Romatoid artirid Ankilozan spondilit Erkek kısırlığı Üveit Chron hastalığı Kawasaki Lokal myestina gravise bağlı konuşma bozukluğu Sklero derma Trombositik purpura Otoimmün hemolitik anemi Çölyak Romatizmal ateş Psöriazis Good pasture sendromu Ülseratif kolit Multipl skleroz IDDM Pemfugus vulgaris Sjögren sendromu

10 Alerjik Hastalık Örnekleri
Astım Yer fıstığına bağlı anaflaksi Egzema Serum hastalığı İlaçla tetiklenen immünkompleks hastalığı Temas dermatiti Zehirli sarmaşık Kanarya kız Aşırı duyarlık pnömonisi Penisilin alerjisi

11 Strese Yanıt Sistemleri ve Stres Etkenleri
2 Strese Yanıt Sistemleri ve Stres Etkenleri

12 Strese Yanıt Sistemi ve Bağışıklık Sistemi
Çevremiz kimyasal, fiziksel, mikrobiyolojik ve psikolojik faktörlerle donatılmış durumdadır. Bunların olumsuz etkileri vücut için stres kaynağıdır. Genom, stresi bildiren stres genleri ve stresi algılayan reseptörleri, stres yanıtını başlatan aracıları ve stresi giderme genlerini evrimle kazanmıştır. Direnç düzeneği şöyle işler: Bir faktör stres oluşturduğunda ilgili hücre şikayet geliştirir. Şikayet biçimi stres genlerinin aktivasyonudur. Ürünler ilgili reseptörlerce algılanır ve stresin tipi belirlenir. Stres yanıtı çözüm sağlayan genleri aktive eder. Ürünler stresi yok eder veya sınırlar veya hücreyi adaptasyona sokar. Bağışıklık sistemi stresi algılayan, stresin tipini belirleyerek sorunu gireren fizyolojik bir düzenektir. Vücut ayrıca birçok biyoaktif, ksenobiyotik ve zehiri tanıyan ve karşı direnç sağlayan mekanizmaları içerir.

13 Hücrede Strese Karşı Yanıt Programı
Strese yanıt sisteminin aktivasyonu stres Normal hücre modu Stresli hücre modu İntihar Adaptasyon patoloji

14 Fizyolojik Sistemler Strese Karşı Entegratif Yanıt Verir
STRESİN HÜCREDE ALGILANMASI STERSİN KOMŞU HÜCRELERE BİLDİRİLMESİ ve YANITın ORGANA YAYILMASI STRESE ORGANSAL YANIT İYİLEŞME DOKU ÖLÜMÜ ADAPTASYON AKUT HASTALIK STRESİN DİĞER FİZYOLOJİK SİSTEMLERE BİLDİRİLMESİ ve YANITIN VÜCUDA YAYILMASI STRESE VÜCUT YANITI İYİLEŞME KRONİK YANIT ÖLÜM

15 Strese Yanıt sonucu İyileşme Düzeneği
TELAFİ GENLERİNİN AKTİVASYONU İYİLEŞTİRİCİ GENLERİN AKTİVASYONU HÜCRELERDE İYİLEŞME İYİLEŞTİRİCİ ETKİYE ORGANSAL YANIT İYİLEŞMENİN ORGANDA YAYGINLAŞMASI İYİLEŞMENİN DİĞER FİZYOLOJİK SİSTEMLERE BİLDİRİLMESİ ve YANITIN VÜCUDA YAYILMASI İYİLEŞMEME İYİLEŞTİRİCİ ETKİYE VÜCUT YANITI İYİLEŞME

16 Strese Yanıt sonucu Kronik Kalma Düzeneği
TELAFİ GENLERİNİN AKTİVASYONU ADAPTASYON GENLERİNİN AKTİVASYONU HÜCRELERDE ADAPTASYON ADAPTİF YANITIN ORGANDA YAYGINLAŞMASI ADAPTASYONUN DİĞER FİZYOLOJİK SİSTEMLERE BİLDİRİLMESİ ve YANITIN VÜCUDA YAYILMASI ADAPTİF ETKİYE ORGANSAL YANIT KRONİK KALMA ADAPTASYONA VÜCUT YANITI İYİLEŞME

17 ENDOZOMAL stres etkenleri
 Cinsiyet, ırk gibi genom farklılığının sağladığı eğilimler  Polimorfizm sonucu gen farkının sağladığı eğilimler  Bireyin yaş, gebelik gibi fizyolojik farklılığının sağladığı eğilimler  Polimorfizm gibi hastalık sağlayıcı genetik fark veya fazla/eksik DNA dizisi lezyonu sonucu istenmeyen nicelik veya nitelikte gen ürünü ifadesi Reseptörün algılama eşiği farkı İfade edilen molekülde seviye farkı Özgün hücre sayı farkı Hücrelerarası iletişim farkı Embriyonik gelişim farkı

18 Vücut dışından gelen EKPOZOMAL stres etkenleri
 Doğrudan zararlı etki yapanlar  Vücut molekülleriyle bileşerek zararlı bileşik üretenler  Uzun süreli maruziyetle vücutta birikim sonucu veya ani yüksek miktarla giriş sonucu immünojen etki yapanlar (bağlanma pKa'sı değişiyor) Patojen Bağışıklık sisteminin yanlış eğitilmesi, kötü mikrobiyota Toksin, zararlı kimyasal Psikolojik stres Fizyolojik stres, yorgunluk Travma Zararlı fiziki koşul Yetersiz beslenme, kötü GDO

19 Otoimmün hastalık üretebilecek mekanizmalar
3 Otoimmün hastalık üretebilecek mekanizmalar

20 Otoimmün hastalıklarda olası mekanizma-1
Timusda AIRE geni sayesinde gerçekleşen öz antijen sunumu genetik bozukluk nedeniyle tam gerçekleşmeyebilir ve merkezi tolerans hasar alır, bazı otoimmün klonlar olgunlaşarak perifere çıkabilir. Bu klonlar periferal toleransla ölmeden önce bir enfeksiyon esnasında yanlışlıkla eşuyarım alırsa deneyimli hale geçer ve öz antijene saldırır. Şekilde solda normal ve sağda APS-1 (otoimmün poliendokrin sendrom) hastalarındaki kaçak klonların gelişimi (TİMUS KAÇAĞI ve ÇAPRAZ AKTİVASYON).

21 Otoimmün hastalıklarda olası mekanizma-2
Periferal toleransla apoptoza girecek klonlar bunu sağlayan FAS geninin bozukluğunda ölmez. Bu klonlar bir enfeksiyon esnasında yanlışlıkla eşuyarım alırsa deneyimli hale geçer ve öz antijene saldırır. Şekilde normal periferal tolerans mekanizması görülüyor. ALPS hastalarında FAS geninde lezyon apoptozu engeller ve otoreaktif hücreler deneyimli halde yaşamını sürdürür. ALPS: otoimmün lenfoproliferatif sendrom

22 Otoimmün hastalıklarda olası mekanizma-3
Epitop üretme düzeneği PAMP'lardan öz antijene benzeyen epitopları üretiyor ve bir MHC çeşidi de bu epitopları sunuyor olabilir. Bu epitoplarla deneyim kazanan lenfositler benzer öz antijenlere saldıracaktır. (ANTİJENİK/MOLEKÜLER BENZEŞME). Ankilozan spondilitli hastaların %90'ında HLA-B'nin bir çeşidi (HLA-B-27) ve Tip-1 DM'li hastaların %35'inde HLA-DR'nin bir çeşidi (HLA-DR-B1) mutlaka bulunur. Şekilde MHC tarafından sunulan viral epitopla etkinleşen T hücrenin benzer oto antijene bağlanması.

23 Doku reddi üretebilecek mekanizmalar
4 Doku reddi üretebilecek mekanizmalar

24 Transplantın akut reddinde olası mekanizma-1
10-7 M peptid-THR afinitesi 10-7 M MHC-THR afinitesi 10-7 M peptid-THR afinitesi 10-1 M MHC-THR afinitesi 10-7 M peptid-THR afinitesi 10-1 M MHC-THR afinitesi Alıcı MHC Verici MHC Alıcı MHC Yabancı peptit Verici/yabancı peptit Alıcı/yabancı peptit Alıcı THR Alıcı THR Verici THR AVİDİTE= 2X10-7 M AVİDİTE= 1X10-7 M Alıcı vericiye saldırır AVİDİTE= 1X10-7 M Verici alıcıya saldırır

25 Transplantın akut reddinde olası mekanizma-2
10-7 M peptid-THR afinitesi 10-7 M MHC-THR afinitesi 10-1 M peptid-THR afinitesi 10-7 M MHC-THR afinitesi 10-1 M peptid-THR afinitesi 10-7 M MHC-THR afinitesi Alıcı MHC Verici MHC Alıcı MHC Yabancı peptit Verici/yabancı peptit Alıcı/yabancı peptit Alıcı THR Alıcı THR Verici THR AVİDİTE= 2X10-7 M AVİDİTE= 1X10-7 M Alıcı vericiye saldırır AVİDİTE= 1X10-7 M Verici alıcıya saldırır

26 Fetusun reddedilmemesi: Maternal-fetal tolerans ve etkin immün baskılama
1- Yüzey HLA-G ile NK baskılanması 2- Yapışma molekül blokeri salgılayarak NK uzaklaştırılma 3- Kemokin pinositozu 4- TGF-β, IDO ve diğer anti-inflamatuvarları salgılama 5- STL deaktivasyonu ve apoptozu 6- Kompleman uzaklaştırma 7- Fagosit baskılama ve apoptozu 3 2 1 4 5 7 6

27 Tümörün reddedilmemesi: Etkin immün baskılama
1- Tümör tarafından salgılanan IL-10 ve TGF-β sonucu (1) T düzenleyiciler gelişiyor, (2) baskılayıcı NKT ve (3) alternatif makrofaj oluşuyor. 2- T düzenleyiciler dendritik hücreler IDO+ uyuşma fazına sokuluyor. 3- NKT tarafından salgılanan TGF-β ile STL baskılanıyor 2- Tümör hücresi B7 ile STL'nin CTLA-4'üne bağlanıyor ve baskılıyor. Ayrıca FasL ile STL'yi apoptoza sokuyor. 3- IDO+ dendritik hücreler STL'leri baskılıyor. Baskılanan STL de dokudaki komşu epitelleri IDO+ yaparak uyuşturuyor. 6- Alternatif makrofaj tümörün çoğalmasına yardım ediyor STL hücreler Tümör

28 Alerjik tepkime üretebilecek mekanizma
5 Alerjik tepkime üretebilecek mekanizma

29 IgE üreten plazma hücresi gelişim nedenleri: (1) Alerjen enzim içerebilir ve/veya atopi kontrolsüz yangı yapabilir ve/veya alerjen dokuda hapten bulabilir. Sonuçta stres yangıya yol açar, (2) Alerjen yüksek konsantrasyondadır veya uzun süreli maruziyetle dokuda birikir. Sonuçta bağlanmanın pKa sabiti değişir ve tepkime sağa kayar Özgül IgE üretim ve mast hücreye bağlanma aşaması Aynı alerjenin mast üzerindeki özgül IgE'ye bağlanması ve mast degranülasyonu Alerji

30 Ani aşırı duyarlıkla sürecek degranülasyon ve sitotoksisite
Mast hücre tarafından yapılan degranülasyon ürünleri çevreyi tahrip edici özelliktedir. Dokuya yayıldığında hasar sonucu yangıyı indüklenir

31 Tip-2 aşırı duyarlık tepkimeleri üretebilecek mekanizmalar
6 Tip-2 aşırı duyarlık tepkimeleri üretebilecek mekanizmalar

32 Tip-2 aşırı duyarlık ortamını sağlama basamakları
Özgül IgG üretim aşaması A- DAMP dokuya veya vücut hücresine bağlanmış veya B- Ekspozomal partikül/molekül önce haptene bağlanmış ve bileşim sonra dokuya veya vücut hücresine bağlanmış Özgül IgG'ler STRES Yapışık immün komplekse saldırı aşaması Özgül IgG'ler antijenine bağlanarak opsonizasyon sağlar ve böylece antikora bağlı yanıtlar gelişir

33 Yapışık immün kompleksi taşıyan hücrenin klasik kompleman yolağı ile lizisi ve güçlendirilmiş fagositozu

34 Yapışık immün kompleksi taşıyan hücrenin antikor aracılı hücresel sitotoksisiteyle tahribi

35 Tip-5 Hipersensitivite: Yapışık immün kompleksi taşıyan hücrenin işlevsel reseptörünün antikorla blokasyonu

36 Tip-3 aşırı duyarlık tepkimeleri üretebilecek mekanizmalar
7 Tip-3 aşırı duyarlık tepkimeleri üretebilecek mekanizmalar

37 Tip-3 aşırı duyarlık ortamını sağlama basamakları
Özgül IgG üretim aşaması A- DAMP veya PAMP plazmada çözünebilir formda ve fagosite ediliyor. Ancak miktarı o kadar yüksek ki temizlenemiyor Özgül IgG'ler STRES Dolaşan immün kompleksin çökmesi Özgül IgG'ler antijenine bağlanarak dev moleküller gelişir. Miktarı çok olduğundan opsonizasyonla temizlenmesi yavaştır. Bu nedenle: A- Bağlanmanın pKa sabiti değişir ve tepkime sağa kayar, immün kompleksler dev boyuyla da önce kapilerlere ve glomerüle, B- daha sonra afinite sağladıkları diğer bölgelere çökmeye başlar, C- gelişen yeni stresler antikor ve hatta anti-antikor yapımını arttırır, çökme bölgelerinde kafes (aglütinatlar) sağlayan yığışmalar olur, D- yığışmaların oluşturduğu stres ile antikor üretimi ardarada döngüye girer ve dokuda amiloid plaklar oluşur

38 Amiloidoz etkenleri ve görülen ilgili hastalıklar

39 Tip-4 aşırı duyarlık tepkimeleri üretebilecek mekanizmalar
8 Tip-4 aşırı duyarlık tepkimeleri üretebilecek mekanizmalar

40 Başı dertte monositin kurtarılması operasyonu
Sorunla başaçıkamayan Makrofaj/Monosit stres bildiriyor Hafızalı özgül Th1 CD40 aracılığıyla Makrofaj/Monosite doğrudan temas ederek onu aktifliyor Hafızalı özgül Th1 tarafından sitokin aracılığı ile Makrofaj/Monosit aktifleniyor Makrofajda hücreiçi sindirme sistemi özel aktive oluyor Sorun Th1 ile özel aktiflenen Makrofaj ve karşılıklı yardımlaştığı STL tarafından hücresel gideriliyor

41 Tıp Müfredatında Bağışıklık Sistemi Bilgisinin Yeri
9 Tıp Müfredatında Bağışıklık Sistemi Bilgisinin Yeri

42 Bağışıklık sistemi eğitimi 5 yıl boyunca 6 aşamada verilmektedir
Temel immünoloji eğitiminde sistemin normal işleyişi, nasıl eğitilmesi gerektiği ve hangi stres faktörlerinden sakınılması gerektiği öğrenilmektedir. İmmünopatoloji eğitiminde bağışıklık sistemi ve yangı mekanizmasının hangi hastalıklarda yer aldığı öğrenilmektedir. İmmünofizyopatoloji eğitiminde ilgili hastalıkların etyogenezi ve moleküler ve hücresel gelişim mekanizmaları, entegratif fizyoloji yaklaşımıyla beklenebilecek sekonder problemler, ve koruyucu tıp önlemleri öğrenilmektedir. Klinik immünoloji eğitiminde ilgili hastalıkların klinik formları, teşhis ve tedavi yöntemleri öğrenilmektedir. İmmünoloji tıbbi laboratuvarı ve immünokimya teknolojisi eğitiminde anomalinin laboratuvarda bağışıklık sistemini taklit ederek nasıl tanındığı öğrenilmektedir. İmmün farmakoterapi eğitiminde bağışıklık sisteminin kendi elemanlarını kullanarak veya taklit ederek bağışıklık sisteminin problemleriyle nasıl başa çıkılabileceği öğrenilmektedir.

43 Bağışıklık Sistemi Eğitiminin Mezunlara Hangi Becerileri Kazandırması Beklenir?
Bağışıklık sistem yanıtı ve yangı mekanizması vücudun jandarması gibi davrandığından fazlalığı veya azlığı ilgisiz gibi gözüken birçok patolojinin kaynağı veya sonucudur. Bu nedenle hastaya yaklaşırken ilgili yanıt ve mekanizmanın izini sürmek, bunun için hastaya sorulacak doğru soruları geliştirmek hekimlikte kazanılması gereken bir reflekstir. Her tıbbi problemde bağışıklık sisteminin işin neresinde olduğunu düşünme nosyonu kazanılmalıdır. Hekim elindeki verilerle sorunun bağışıklık sisteminin akut veya kronik, aşırı veya yetersiz yanıtından mı kaynaklandığını öngörebilmelidir Uygun laboratuvar testi isteyebilmelidir İmmünopatolojilerde uygun ilaç ve/veya diğer tedavi tekniklerini seçebilmeli, ek olarak ilerleyişi mutlaka takip etmeli ve gereken aşamada tedavi değişikliğini yapabilmeli, yeni immün farmakoterapötikleri ve immünoterapileri tedaviye sokabilmelidir Toplumda ilgili hastalığı önleyici önlemleri alabilmelidir