Deneyimsiz lenfosit üretimi

... konulu sunumlar: "Deneyimsiz lenfosit üretimi"— Sunum transkripti:

1 Deneyimsiz lenfosit üretimi
Bağışıklık Sistemi dersi-8 Deneyimsiz lenfosit üretimi , Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

2 1 B Lenfosit Gelişiminde Öz Antijeni Tanıyan Klonların Ayıklanması (B Merkezi Toleransı)

3 BHR kazanan tüm lenfositler arasından öz antijenlere bağlananlar öldürülür (negatif seçilme). Negatif seçilmeyenler olgunlaşma safhasını bitirir olgunlaşma

4 B Negatif Seçilimin Mekanizması
Kemik iliği stromal hücreleri (retiküler hücre) AIRE geninin ifadesi yardımıyla genomdan tüm genlerini ifade eder ve proteinleri salgılar. Plazmadan gelen öz antijenler de çevrededir. B hücreleri içinde bulundukları öz antijen çorbasında ve sunulanlar karşısında BHR'lerini oto reaktivite açısından test eder. Bağlanılan öz antijen; 10-7M-10-12M afinite düzeyinde tanınmamalı ama, en az 10-4M düzeyinde tanıyabilmeli Başarısız hücreler yüksek oranındadır, AID geni yardımıyla apoptoza girerler. Debris, makrofajlar tarafından temizlenir. Başarılı hücreler IgD de yapar ve anerjik modda (felçli) dolaşıma boşalır. Öz antijeni 10-6M civarında zayıf tanıyanlar B1 olarak çıkar.

5 2 T Lenfosit Gelişiminde Öz Antijeni Tanıyan Klonların Ayıklanması (Timik Merkezi Tolerans)

6 αβ T hücre gelişim basamakları ve Merkezi Tolerans
Uzun β zincir yapılır Pro T (çift negatif: CD4- CD8-) Pre T (çift negatif: CD4- CD8-) αβ THR tamam(çift pozitif: CD4+ ve CD8+). Şimdi pozitif seçilim MHC’yi tanıma tamam(tek pozitif: CD4+ veya CD8+). Şimdi negatif seçilim Olgun αβ T Kısa α zincir yapılır TRAFİK

7 THR'ler Öz MHC'ye Belirli Afinitede Bağlanma Açısından Kontrol Edilir ve Seçilenler CD4 veya CD8 kazanır. Pozitif Seçilemeyenler Öldürülür

8 T Pozitif Seçilimin Mekanizması
Timik korteks-kortikomedullar epitel hücreler MHC-1 ve MHC-2 ile T hücrelerine bağlanmaya çalışır. MHC’lerden en az birine 10-6M civarında bağlanan T'ler yaşar. MHC-1'le başarılı olanlar CD8+ ve MHC-2 ile başarılılar CD4+ olur. Başarısız hücreler yüksek oranındadır ve apoptoza girer. Debris makrofajlar tarafından temizlenir.

9 Çift pozitif T hücresinin CD4+ veya CD8+ tek pozitif olmaya KARAR VERMESİ hangisine daha uygun bağlanılmasıyla ilişkilidir

10 THR kazanan tüm lenfositler arasından öz antijenlere bağlananlar öldürülür. Negatif seçilmeyenler olgunlaşma safhasını bitirir

11 T Negatif Seçilimin Mekanizması
Timik epitelyal ve dendritik hücreler AIRE geninin ifadesi yardımıyla genomdan tüm genleri ifade eder, işler ve epitopları αβ-T hücrelere sunmaya başlar. THR'ler oto reaktivite açısından test edilir. Sunulan öz antijen 10-7M-10-12M afinite düzeyinde tanınmamalı ama, en az 10-4M düzeyinde tanınmalı Başarısız hücreler %98 oranındadır ve AID geni yardımıyla apoptoza girerler. Debris, makrofajlar tarafından temizlenir. Başarılı hücreler anerjik modda (felçli) dolaşıma boşalır. Öz antijeni 10-6M civarında zayıf tanıyanlar Treg ve Th17 olarak çıkar.

12 Lenfositlerde Afiniteye Bağlı Sinyal İletimi ve T düzenleyici Hücreler
3 Lenfositlerde Afiniteye Bağlı Sinyal İletimi ve T düzenleyici Hücreler

13 Lenfositler Gelişmeleri Esnasında Epitop Bilgilerini İçeriye Özgün Sinyal Molekülleri ile İletir

14 (gereğinde yangı sınıfını ve şiddetini yeniden düzenlerler)
Düşük afinitede öz antijen tanıyabilen hücreler düzenleyici T hücrelere farklılaşır (gereğinde yangı sınıfını ve şiddetini yeniden düzenlerler) Normal afinite Düşük afinite Tdüz: Yangı engeller Th17: Yangı yaptırır

15 4 Periferdeki Deneyimsiz Edinsel Lenfositlerden Varsa Öz Antijeni Tanıyan Klonların Ayıklanması (Periferal Tolerans)

16 İnsan kanındaki lenfositlerin büyük çoğunluğu deneyimsizdir ve bunların %75'i T lenfositidir

17 Periferde Antijen Tanıyan Bir Deneyimsiz Lenfositin Eylemci Hale Dönüşmesi İçin Antijenin Zararlı Olduğuna Eşuyarımla (ikincil uyarı) İkna Edilmesi Gerekir (resimdeki örnek B lenfositi) Eşuyaran sinyali tehlikeyi bildirir

18 (resimdeki örnek B lenfositi)
Antijenle birlikte Eşuyarım almayan deneyimsiz lenfositler öz veya masum antijene bağlanmışlar demektir, sonunda genellikle intihar ederler (resimdeki örnek B lenfositi) T düz

19 B hücrenin Periferal Toleransı
5 B hücrenin Periferal Toleransı

20 Deneyimsiz B2 hücresinin eşuyarım alma çeşitleri
Tekrarlayan epitoplu antijeni tanıma (T bağımsız antijen) Komplemanla opsoninlenmiş antijeni eşzamanlı tanıma (T bağımlı antijen)

21 Deneyimsiz B2 hücresi eşuyarım almadan antijen tanırsa periferal toleransa uğrar
FcR2b

22 T Hücrenin Periferal Toleransı
6 T Hücrenin Periferal Toleransı

23 Deneyimsiz T hücresinin eşuyarım alma çeşiti
veya Makrofaj

24 Deneyimsiz T hücresi eşuyarım almadan antijen tanırsa periferal toleransa uğrar
Düşük afiniteli CD28 ile yüksek afiniteli CTLA4 yarışması 1. 2. 3. (anerji) (IL10, TGF-beta sagılama)

25 Sitokin Sözlüğü-2 IL7= T ve B lenfosit gelişim hormonu
IL2= T ve B lenfosit çoğaltıcı hormon IL17= Th17 aktifleyici IL13= Mukus salgılatıcı, dendritik hücre göç ettirici, tamirci IL5= Eozinofil çağrıcı ve aktifleyici

26 TERMİNOLOJİ Çapraz Sunum: Dışarıdan endozomal gelen antijeni sitozolik gibi sunmak. Veya, içeriden sitozolik gibi gelen antijeni endozomal gibi sunmak. PRR: Patojenlerdeki moleküler örgüleri tanıyan reseptörler Bağışıklık sisteminin stokları: IgG'ler B hücreleri içinde depolanarak ömrü 21 güne kadar uzar Lökositler venlerin lümen cidarına yapışarak depolanır Germline: Kromozomdaki orijinal DNA dizilimi Rekombinasyon: Yeniden düzenlenme Anerji: Felç. Antijene zayıf bağlanarak anerjik olan hücreler 2-3 haftaya kadar dolaşımda kalarak güçlü eşuyarım beklerler, sonra intihar ederler.

27 Örnek Soru-1 Aşağıdakilerden hangisi kompleman sisteminin işlevleriyle ilgisizdir? a) C3a kemoatraktandır b) C5a anaflatoksindir c) C3b opsonindir d) Hedef hücre membranında delik açar e) Lektin yolağı mannoza bağlanır

28 Örnek Soru-2 Aşağıdakilerden hangisi bakteriyel peptidoglikanları tanır? a) TLR 3 b) TLR7 c) FcR d) N-FMR e) TLR2