AŞILAR (ANTİMİKROBİYAL AŞILAR)

... konulu sunumlar: "AŞILAR (ANTİMİKROBİYAL AŞILAR)"— Sunum transkripti:

1 AŞILAR (ANTİMİKROBİYAL AŞILAR)
Doç.Dr. Filiz Kibar Ç.Ü. Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, ADANA 2 Haziran 2016

2 Okuldaki aşı günleri her çocuk için unutulmazdır.

3

4 Leydi Montagu 1716 yılında eşi İngiltere'nin Osmanlı elçisi olarak atandı. Leydi Montagu eşi ve oğluyla birlikteİstanbul'a geldi. Leydi Montagu Çiçek hastalığı geçirmişti ve yüzünde hastalığın izleri kalmıştı.  İngiltere'de henüz bulunmayan Çiçek aşısının İstanbul'da yaygın bir şekilde kullanıldığını gördü ve hemen 2 çocuğunu İstanbul'da aşılattı. 

5 Edinsel Bağışıklık- Sonradan Kazandırılan Bağışıklık
Bazı enfeksiyon hastalıklarını, klinik ya da subklinik geçirmekle ya da aşılama ile kazanılır. Pasif immünizasyon -Maternal antikor geçisi -Anne sütü ile beslenme -Bazı özel antikor içeren serumlar Aktif immünizasyon (aşılama) -Aşılar

6 Aktif Bağışıklama Doğal enfeksiyonu taklit eden, ancak uygulandığı kişi açısından hiç risk getirmeyen ya da çok az riskli olan bir bağışıklık yanıtını oluşturmak üzere, bir mikroorganizmanın tümünün ya da bir bölümünün uygulanmasıdır.

7 İmmünizasyon; İmmünizasyon, enfeksiyon sonucu gelişen ya da tedavi ile kazanılan bağışıklık; Bakteriler, bakteriyel toksinler, virüsler, diğer mikroorganizmaların, hedef organa yayılımı engellenir, enfeksiyon bölgesindeki etkilerini bloke edilir, Ciddi hastalık semptomlarını önlenir.

8 İmmünizasyon; Bağışık bireyde bellek immün yanıtı,
etkenle karşılaştığında, bağışık olmayan bir bireye oranla çok daha hızlı ve güçlü olarak ortaya çıkar. Toplum immünitesi (herd immunity) Bir popülasyonun immünizasyonu , hastalığa duyarlı bireylerin sayısını azaltacağından, enfeksiyon etkeninin yayılımını durdurur

9 İmmünizasyon; “İmmün sistemin bir etkene karşı, bağışıklık geliştirmek amacı ile uyarılmasıdır” Moleküler anlamı, patojenlerde bulunan antijenik yapıdaki epitopların, zararsız immünojenler halinde immün sisteme tanıtılmasıdır. Aşılar, immünoloji ilkelerinin sağlık alanındaki en başarılı uygulamasıdır

10 Aşıların Etkileri Bireysel etkileri Toplumsal etkileri
Hastalıklardan koruyucu etki Aşıya bağlı istenmeyen etkiler Toplumsal etkileri Aşılanmayan kişilerin de korunması Hastalıkların kökünün kazınması

11 İmmünizasyon; Ulusal ve uluslar arası düzeyde immünizasyon programlarının hedefleri şunlardır: Toplumun, boğmaca, difteri, tetanoz ve kuduz enfeksiyonlarından korunması. Kızamık, kabakulak, kızamıkçık (rubella), varisella-zoster virüsü, Haemophilus influenzae tip B (Hib) ve Streptococcus pneumoniae enfeksiyonlarından korunma ve yayılımının kontrolü. Vahşi tip poliomiyelitin ve çiçek hastalığının tüm dünyadan eliminasyonu.

12 İmmünizasyon; Hastalıkların önlenmesi için alınan önlemler;
İmmünizasyon programları, Hasta kişilerin sağlıklı insanlarla temasının kısıtlanması (karantina) Kaynağın (örn. suların arıtılması) ya da Yayılım yolunun (örn. sivrisinek mücadelesi) ortadan kaldırılması

13 Aşı Uygulamaları ile Dünyada Kökü Kazınılan Hastalıklar
Çiçek-Polio-Kızamık Çiçek hastalığı DSÖ 1980 yılında aşılama programına son verdi Poliomyelit (Çocuk felci hastalığı) Dünyada halen 4-5 ülkede görülüyor Kızamık

14 Aşı Uygulamaları ile Dünyada Kökü Kazınılan Hastalıklar
Çiçek-Polio-Kızamık Çiçek hastalığı, aşı ile kontrol edilebilmiş bir enfeksiyondur. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün, başarıyla uyguladığı aşılama ve karantina kombine programı ile doğal çiçek hastalığı, 1977 yılında tüm dünyada ortadan kaldırılmıştır. Günümüzde, polio ve kızamık da, eliminasyonu hedeflenen hastalıklardır.

15 Aşılar Aşı ile önlenebilen hastalıklar;
immünizasyon programlarının uygulanamadığı veya çok pahalı olduğu gelişmekte olan ülkelerde halen ortaya çıkmaktadır. Örnek: Kızamık, tüm dünyada yılda 2 milyon ölüme yol açmakta

16 İmmünizasyon Tipleri-Pasif immünizasyon
Saflaştırılmış antikorların veya antikor içeren serumların, hızlı ve geçici koruma veya tedavi amacıyla uygulanması, pasif immünizasyon olarak adlandırılır. Yenidoğanlar ise, doğal pasif immünite, plasentadan geçen veya anne sütünde bulunan maternal immünglobulinler ile kazanılır.

17 İmmünizasyon Tipleri-Aktif immünizasyon,
İmmünojenik bir enfeksiyon etkenine maruziyet (doğal immünizasyon) veya aşı içeriğindeki mikrop veya mikrop antijenleri ile karşılaşma sonucu, immün yanıt uyarımı ile gelişir. Virülan etken ile tekrar karşılaşıldığında, koruması daha hızlı ve daha etkin olan sekonder immün yanıt aktive olur ya da var olan antikorlar, etkenin yayılımını veya fonksiyonunu bloke eder.

18 İmmünizasyon Tipleri-Aktif immünizasyon,
Canlılarda belirli bir hastalığa neden olan mikrobiyolojik etkene karşı, aktif olarak bağışıklık geliştirmek için antijen ya da antijenler karışımının uygun bir bileşimle (AŞILAR) uygulanması. Etkisi hemen başlamaz ama uzun sürelidir.

19 Pasif İmmünizasyon Pasif immünizasyon aşağıdaki durumlarda uygulanır:
Bilinen bir maruziyette, enfeksiyon hastalığını önlemek için (örnek- Hepatit B virüsü [HBV] içeren kan ile kontamine iğne yaralanmaları) Mevcut bir hastalığın semptomlarını iyileştirmek için İmmün sistemi baskılanmış bireyleri korumak için Bakteriyel toksinlerin etkisini bloke etmek ve neden oldukları hastalıkları önlemek için (tedavi amaçlı)

20 Pasif İmmünizasyon İmmün serum globulin
Seropozitif insan veya hayvanlardan (örn. atlar) elde edilir, birçok bakteri ve virüs hastalığının profilaksisinde kullanılır İnsan serum globulini plazma havuzlarından hazırlanır ve birçok erişkine ait normal antikor repertuvarını içerir. Yüksek titreli özgül immünoglobulin Hepatit B virüsü (HBIg), varisella-zoster virüsü (VZIg), kuduz (RIg) ve tetanoz (TIg) için mevcuttur. *Hayvan kaynaklı immünoglobulinlere karşı az da olsa aşırı duyarlılık reaksiyonu riski olduğundan (serum hastalığı), insan kaynaklı immünoglobulinler tercih edilmektedir.

21 Pasif İmmünizasyon Çeşitli etken ve hastalıklara karşı korunmada kullanılan monoklonal antikor preparatları geliştirilmiştir. Monoklonal antikorlar, Enfeksiyon hastalıklarında, İnflamasyon ve sepsiste ortaya çıkan aşırı sitokin yanıtını engellemek için, Hastalıklarda (örn. kanser) da tedavi amacıyla kullanılırlar.

22 Enfeksiyon Etkenine Maruz Kalma Sonrası Profilaksi İçin Mevcut Olan İmmün Serum Globulinleri*
Hastalık Kaynak Hepatit A İnsan Hepatit B Kızamık Kuduz İnsan** Suçiçeği, Varisella-zoster Sitomegalovirüs Tetanoz İnsan*,at Botulizm At Difteri *Diğer etkenler için de immünoglobulinler temin edilebilir. **Yüksek titreli özgül antikorlar mevcuttur ve seçilecek tedavidir.

23 Aktif İmmünizasyon Vaccine (aşı) sözcüğü; poksivirüs ailesinin virülansı düşük bir üyesi olan ve çiçek hastalığına karşı insanların immünizasyonunda kullanılan “vaccinia” virusundan türetilmiştir. Klasik aşılar iki gruba ayrılırlar 1. Enfeksiyon oluşturarak immün yanıtı uyaranlar (canlı aşılar) 2. Enfeksiyon olmadan immün yanıtı uyaranlar (inaktive-alt ünite-ölü aşılar)

24 Aktif İmmünizasyon DNA aşıları Yeni bir immünizasyon şeklidir.
Doğal enfeksiyonda olduğu gibi, immünojen proteini kodlayarak eksprese eder. DNA aşıları, T hücre yanıtlarını uyarır Antikor yanıtının da olgunlaşması için antijen ile pekiştirilebilir (booster).

25 Aşı İçeriğinde neler vardır?
Etken ya da antijeni Adjuvantlar-İmmün yanıtı artırıcı maddelerdir. Alüminyum hidroksit, gamma inülin, lipopolisakkarid, lipid A Hücre kültürü materyali kalıntısı Antibiyotik, bakteri ve hücre kalıntıları 4.Taşıyıcı sıvı-steril su,serum fizyolojik, doku sıvısı

26 Aşı İçeriğinde neler vardır?
5. Stabilizatörler-aşıdaki protein ve karbonhidratların bozulmaması için; aşı antijeni az olduğunda dolgu maddesi olarak. Şekerler:sukroz,laktoz amino asitler: glisin, monosodyum glutamat Proteinler: insan serum albümin, jelatin bazı tuzlar:Mg, NaCl 6.Preservatör- Kontaminasyon riskine karşı kullanılır. En sık kullanılan ‘’Thiomersal’’ isimli civalı bileşiktir.

27 İdeal aşı nasıl olmalıdır?
İdeal bir aşı, ciddi yan etkilere yol açmadan, enfeksiyona karşı ömür boyu ve güvenilir bağışıklık sağlamalıdır. İdeal aşı, hastalığı geçirerek edinilen bağışıklık derecesinde bir bağışıklığı, hastalık belirtilerine yol açmadan sağlayan aşıdır.

28 İdeal aşı nasıl olmalıdır?
Cevap süresi Güvenilir *Lubeck salgını-Almanya, Lubeck, BCG aşısı, 249 aşılama, 73 ölüm (virulan Tüberküloz basili) Ucuz Stabil olması

29

30

31

32

33

34 İmmünizasyon tipleri Pasif immünizasyon,
hazır antikorlar bir enfeksiyon etkeninin aktivitesini bloke etmek amacı ile kullanılır. Aktif immünizasyon, doğal enfeksiyon veya aşılama ile immün yanıt oluşturulur.

35 İmmünizasyon tipleri A, İnsan antikorları mevcut değilse at antikorları kullanılabilir. B, Aşı, enfeksiyon etkeninden saflaştırılan komponentleri içerebilir ya da genetik mühendisliği ile geliştirilebilir (virüs-benzeri partikül [VLP]). C, Aşı, embriyonlu yumurta, hücre kültürleri veya hayvanlarda, düşük veya yüksek ısılarda yapılan pasajlarda elde edilebilir. D, Delesyon, insersiyon, reassorment ve diğer laboratuvar kökenli mutantlar aşı olarak kullanılabilir. E, Aşı, insan virüsü ile ortak antijene sahip farklı bir türe ait virüsü içerebilir.

36 İnaktive Aşılar Koruyucu antikor yanıtı oluşturmak için yüksek miktarda antijen içerirler, Enfeksiyon oluşturma riskleri yoktur. Bu aşılar; bakteriler, bakteri toksinleri veya virüslerin kimyasal olarak (örn. formalin, fenol, UV, eter, etanol, aseton) ya da ısı ile inaktivasyonuyla hazırlanırlar. Enfeksiyon etkeninin komponentlerinin veya alt ünitelerinin saflaştırılması veya sentezi ile de elde edilebilirler. Sıklıkla antikor üretimini (TH2 yanıtı) uyarırlar, Oluşturdukları hücresel immün yanıt ise sınırlıdır.

37 İnaktive Aşılar-Adjuvan
İnaktive aşılar genellikle bir adjuvan ile birlikte uygulanırlar. Adjuvan, aşının, dendritik hücreler (DHr) ve makrofajlar tarafından alınmasını ya da bu hücreleri uyarmasını artırarak immünojenitesini destekler. Bir çok adjuvan, antijen sunan hücreleri, Toll benzeri reseptör (TLR)’leri uyarmak suretiyle aktive eder. Çoğu aşı, DHr ve makrofajlar tarafından daha iyi alınabilmesi için alum (alüminyum hidroksit) ile presipite edilmiştir. Yeni aşılarda ise, MF59 (sıvılaştırılmış skualen içeren yağ ve su emülsiyonu) ve monofosforil lipid A (MPL) adjuvanları da kullanılmaktadır.

38 İnaktive Aşılar-Adjuvan
Deneysel adjuvanlar ; Emülsiyonlar, Virüs benzeri partiküller (VLP), Lipozomlar (belirli lipid kompleksleri), Bakteri hücre duvarı komponentleri, Antijeni sarmalayan moleküller, Polimerik sürfaktanlar, Kolera toksini ya da Escherichia coli lenfotoksininin atenüe formları *Son sayılanlar moleküller, intranazal veya oral immünizasyon sonrası, salgısal antikor (IgA) yanıtına neden olan güçlü adjuvanlardır

39 İnaktive Aşılar İnaktive aşılar; atenüe edilemeyen, tekrarlayan enfeksiyon oluşturan veya onkojenik potansiyeli olan birçok bakteri veya virüse karşı koruma sağlamak açısından, canlı aşılara tercih edilmektedir. İnaktive aşılar, aşı bileşenlerine karşı alerjisi olanlar dışında, genellikle güvenlidir. **Antiviral aşıların çoğu yumurtada üretilir ve bu nedenle yumurta alerjisi olan kişilere uygulanamazlar.

40 İnaktive Aşılar-dezavantajları
İmmünite genellikle hayat boyu sürmez. İmmünite sadece humoral (TH2) olabilir, hücresel değildir. Aşı, lokal IgA yanıtı oluşturmaz. Pekiştirme (booster) aşılaması gereklidir. İçeriğinde daha yüksek antijen dozları kullanılmalıdır.

41 Canlı ve İnaktive Aşılar-Avantaj ve Dezavantajları
Özellik Canlı İnaktive Uygulama yolu Doğal*, oral veya enjeksiyon Enjeksiyon Virüs dozu, fiyatı Düşük Yüksek Doz sayısı, miktar Tek a, düşük Çok, yüksek Adjuvan gereksinimi Yok Var b İmmünitenin süresi Uzun Kısa Antikor yanıtı IgG,IgA c IgG Hücresel immün yanıt Güçlü Zayıf Sıcak bölgelerde ısıya duyarlılık Var d İnterferans e Nadir Yan etkiler Nadiren hafif semptomlar f Nadiren kol ağrısı Virülan forma dönüşümü *Oral veya solunum yolu,bazı durumlarda. a6-10 yıl sonra bir doz daha gerekebilir (sarı humma, kızamık, rubella). bBununla birlikte, sıklıkla kullanılan alum etkisizdir. cIgA, aşının oral veya solunum yoluyla verilmesiyle oluşur. dMagnezyum klorür ve diğer stabilize edici maddeler ve soğukta saklama, dayanıklılığa yardımcı olur. eDiğer virüsler veya hastalıkların yol açtığı interferans, enfeksiyon ve immünitenin yeterince gelişememesine yol açar. fÖzellikle rubella ve kızamık aşılarında.

42 İnaktive bakteri aşıları
İnaktive bakteri aşılarının üç esas tipi vardır. Toksoid (inaktive toksinler), İnaktive (ölü) bakteriler, bakterilerin kapsül veya protein alt üniteleri olan aşılardır. Çoğu antibakteriyel aşı,toksinlerin patojenik etkenlerine karşı koruma sağlar.

43 Günümüzde mevcut olan bakteri aşıları
Bakteriler (Hastalık) Aşı Bileşenleri Aşılanması Gereken Kişiler Corynebacterium diphtheriae (difteri) Toksoid Çocuklar ve erişkinler Clostridium tetani (tetanoz) Bordetella pertussis (boğmaca) Hücresiz /Asellüler Çocuklar ve gençler Haemophilus influenzae B (Hib) Kapsül polisakkaridi ve protein konjugatı Çocuklar Neisseria meningitidis A ve C (Meningokokal hastalık) Kapsül polisakkaridi ve protein konjugatı; kapsül polisakkaridi Yüksek riskli kişiler (örn.asplenik olanlar), epidemik bölgelere seyahat edenler (askeri personel), çocuklar Streptococcus pneumoniae (pnömokokal hastalık;menenjit) Kapsül polisakkaritleri; kapsül polisakkaridi ve protein konjugatı Çocuklar, yüksek riskli kişiler(örn.asplenik olanlar),yaşlılar

44 Günümüzde mevcut olan bakteri aşıları
Bakteriler (Hastalık) Aşı Bileşenleri Aşılanması Gereken Kişiler Vibrio cholerae (kolera) Ölü bakteri Maruziyet riskli olan gezginler Salmonella typhi (tifo) Ölü bakteri;polisakkarit Maruziyet riskli olan gezginler,ev içi temaslılar, kanalizasyon çalışanları Bacillus anthracis (şarbon) İthal hayvan postlarını işleyenler,askeri personel Yersina pestis (veba) Veterinerler, hayvanlarla teması olanlar Francisella tularensis (tularemi) Canlı-atenüe Endemik bölgelerde hayvanlarla teması olanlar Coxiella burnetii (Q ateşi) İnaktive Koyun yetiştiricileri, laboratuvar çalışanları Mycobacterium tuberculosis (tüberküloz) Canlı-atenüe Calmette-Guerin basilli Mycobacterium bovis Birleşik Devletler’de önerilmemektedir

45 İnaktive viral aşılar Polio-Salk polio aşısı (inaktive poliomiyelit aşısı [inactivated polio vaccine;IPV]), virionların formaldehit ile inaktivasyonu sonucu hazırlanır. Hepatit A, İnfluenza Kuduz

46 İnaktive viral aşılar Kuduz
Geçmişte, kuduz aşısı da, enfekte tavşan nöronları veya ördek embriyolarının formalin ile inaktivasyonuyla elde edilmiştir. Bugün kuduz aşısı , insan diploid doku kültürü hücrelerinde üretilen virionların kimyasal inaktivasyonuyla hazırlanmaktadır. Kuduz hastalığının yavaş seyrinden dolayı, virüse maruz kalan bir kişiye aşının hemen uygulanması ile koruyucu antikor yanıtı oluşturulabilir.

47 Alt ünite aşıları Koruyucu immün yanıt oluşturabilen bakteriyel veya viral komponentleri içerir. Bakterilerin yüzey yapıları, virüslerin tutunma proteinleri (kapsid veya glikoproteinler) Humoral ve hücresel yanıt oluşturabilirler. İmmünojenik komponentler; bakteri, virüs veya virüsle enfekte hücrelerden biyokimyasal yöntemlerle izole edilebilirler ya da aşı, bakteri veya ökaryotik hücrelere klonlanmış viral genlerin ekspresyonu sonucunda genetik mühendisliği ile hazırlanabilir.

48 Alt ünite aşıları-HBV-HPV
HBV alt ünite aşısı, önceleri kronik taşıyıcıların serumlarından elde edilen yüzey antijenlerinden hazırlanmaktayken, günümüzde HBsAg geni taşıyan mayalardan elde edilmektedir. Mayaların ürettiği antijen (HBsAg) saflaştırılır,kimyasal işlemlerden geçirilir ve alum üzerinden adsorbe edilerek aşı olarak kullanılır. HBV ve insan papillomavirüs (HPV) aşılarında kullanılan alt ünite proteinleri, bir araya gelerek virüs benzeri partiküller (virus-like particles; VLP) oluştururlar; bu partiküller tek başına proteinlerden daha iyi immünojendirler

49 Alt ünite aşıları İnaktive influenza aşıları, embriyonlu yumurtada üretilmiş ve inaktive edilmiş virüs suşlarının karışımından veya bu suşların protein alt ünitelerinden (hemaglütinin ve nöraminidaz) oluşturulur. Doku kültürü, hücre kaynaklı ve genetik olarak değiştirilmiş aşılar geliştirme aşamasındadır. İnfluenza aşısının içeriği, bir sonraki sezon toplumu tehdit edeceği tahmin edilen virüs suşlarına karşı koruma sağlamak için, her yıl yeniden düzenlenir.

50 Alt ünite aşıları-Kapsül polisakkarit aşıları
Haemophilus influenzae b, Neisseria meningitidis, Meningokok aşısı dört major serotipin (A,C,Y ve W-135) polisakkaritlerini içerir. Salmonella Typhi Streptococcus pneumoniae (23 suş) aşıları, Pnömokok aşısı ise 23 serotipin polisakkaritlerini içerir.

51 Alt ünite aşıları-Kapsül polisakkarit aşıları
Polisakkaritler genellikle zayıf immünojendirler (T-bağımsız antijenler). Polisakkaritler, protein taşıyıcılara kimyasal olarak bağlanarak (konjuge aşı) immünojeniteleri artırılabilir. (örn. difteri toksoidi, N. meningitidis dış membran proteini veya Corynebacterium diphtheriae proteini)

52 Alt ünite aşıları-Kapsül polisakkarit aşıları
H. influenzae (Hib) polisakkaridi-difteri toksoidi taşıyıcı kompleksi, bebek ve çocuklarda kullanılmak üzere onaylanmıştır. S. pneumoniae “pnömokokal” konjugat aşısı, Birleşik Devletler’de en sık rastlanan 13 suşa ait polisakkaritlerin, difteri toksininin toksik olmayan bir formuna bağlanıştır. Bu aşı bebek ve küçük çocuklarda kullanım için mevcuttur. Diğer polisakkarit aşıları daha az immünojeniktir ve 2 yaşın üzerindeki bireylerde kullanılmalıdır.

53 Kapsül polisakkaridi konjugat aşıları
TCR, T hücre reseptörü Kapsül polisakkaritleri zayıf immünojendirler. T hücre yardımını uyarmazlar ve Sadece, bellek özelliği olmayan IgM yanıtı oluştururlar.

54 Kapsül polisakkaridi konjugat aşıları
Kapsül polisakkaridi, bir protein (örn. Difteri toksoidi) ile konjuge edildiğinde, B hücre yüzeyindeki anti-polisakkarit IgM’ye bağlanır; Bu kompleks hücre içine alınır, işlenir ve bir peptit, sınıf II majör doku uygunluk kompleksi (MHC II) üzerinde CD4 T hücrelerine sunulur. TCR, T hücre reseptörü

55 Kapsül polisakkaridi konjugat aşıları
T hücreleri aktive olarak sitokin üretirler ve polisakkaride özgül B hücrelerinde immünoglobulin sınıf değişimi (class switching) olayını başlatırlar. Böylece B hücreleri aktive olarak IgG üretebilir ve bellek hücreleri oluşur. TCR, T hücre reseptörü

56 Canlı Aşılar Canlı aşılar, hastalık oluşturma yeteneği azaltılmış organizmalarla hazırlanırlar (örn. avirülan veya atenüe organizmalar). Özellikle, iyileşmeleri için T hücre yanıtına gerek duyan, zarflı virüs enfeksiyonlarından korunmada yararlıdır. Canlı bir aşı ile immünizasyon, doğal enfeksiyona benzer; İmmün yanıt süreci, önce doğal savunma ile başlar, sonra TH1 ve TH2 yanıtları gelişir ve sonuçta hümoral, hücresel ve bellek yanıtlar kazanılmış olur.

57 Canlı Aşılar İmmünite genellikle uzun sürelidir ve uygulama yoluna bağlı olarak, enfeksiyon etkenine karşı gelişen normal immün yanıtı taklit edebilir. Aşı virüsü, immün sistemi baskılanmış kişiler veya gebeler için tehlikeli olabilir. Bu gruplarda, zayıflatılmış bir virüs enfeksiyonuna karşı bile, yeterli immünolojik donanım bulunmamaktadır. Aşı virüsü, virülan forma dönüşebilir (mutasyonla). Aşının canlılığının sürdürülmesi gereklidir.

58 Canlı bakteri aşıları Tifo için oral olarak uygulanan canlı-atenüe S.Typhi suşu (Ty2la) aşısı, Tüberküloz için kullanılan ve atenüe bir Mycobacterium bovis suşu olan basil Calmette-Guérin (BCG) aşısı, Atenüe tularemi aşısı Hücre içinde üreyen bakteriler için, canlı bir aşının oluşturacağı antikor ve hücresel immün yanıt kombinasyonu gerekli olabilir. BCG aşısı Birleşik Devletler’de kullanılmamaktadır; Zira immünizasyon her zaman koruyucu değildir ve bu aşı ile aşılananlar, Birleşik Devletler’de tüberkülozun kontrolü için taramada kullanılan PPD (purified protein derivative) testine yalancı pozitif reaksiyonu verirler.

59 Canlı virus aşıları Canlı virus aşılarının içeriğinde;
Vahşi tip virüslerin daha az virülan mutantları (atenüe edilmiş), Ortak antijenik determinanta sahip diğer tür virüsler (örnek- çiçek için vaccinia virüsü, sığır rotavirüsü) Genetik olarak virülansı ortadan kaldırılmış virüsler bulunur. Vahşi tip virüslerin atenüasyonu (zayıflatılması), konak immün yanıtının baskısından uzakta; fizyolojik olmayan ısılarda (25-34oC), doku kültürü hücreleri veya embriyonlu yumurtada üretilerek yapılır.

60 Canlı virus aşıları Mutant suşlar;
(1) 37oC’de iyi üreyemediklerinden, virülansları düşüktür (ısıya duyarlı suşlar [örn.kızamık aşısı]), (2) Herhangi bir insan hücresinde iyi üreyemezler (konak aralığı mutantı), (3) İmmün sistemden kaçamazlar veya (4) Zararsız bir bölgede üreyebilirler, fakat hastalığın esas hedef dokusuna yayılamaz, bağlanamaz ya da replike olamazlar (örn.Polio aşı suşları, gastrointestinal kanalda replike olur, ancak nöronlara ulaşamaz veya enfekte edemez).

61 Aşılanması Gereken Kişiler
Virus aşıları Virüsler Aşı Bileşenleri Aşılanması Gereken Kişiler Polio, inaktive Trivalan (Salk aşısı) Çocuklar Polio, atenüe Canlı (oral polio, Sabin aşısı) Kızamık Atenüe Kabakulak Kızamıkçık Varisella-zoster Rotavirüs İnsan-sığır virüsleri hibridi Bebekler İnsan papilloma virüsü VLP 9-26 yaş arası kızlar İnfluenza İnaktive Atenüe (nazal sprey) Çocuklar, erişkinler, özellikle sağlık personeli ve yaşlılar 2-50 yaş arası kişiler

62 Aşılanması Gereken Kişiler
Virus aşıları Virüsler Aşı Bileşenleri Aşılanması Gereken Kişiler Hepatit B Alt ünite (VLP) Yenidoğanlar, sağlık personeli, yüksek riskli gruplar (örn.cinsel çok eşliler, damar içi ilaç bağımlıları) Hepatit A İnaktive Çocuklar,çocuk bakıcıları,endemik bölgelere seyahat edenler, Amerika ve Alaska yerlileri Adenovirüs Atenüe Askeri personel Sarı humma Maruziyet riski olan gezginler, askeri personel Kuduz Virüse maruz kalan herkes Maruziyet öncesi: veterinerler, hayvanlarla teması olanlar Çiçek Canlı vaksinya virüsü Bioterörizmden korunmak için, askeri personel Japon ensefaliti Maruziyet riski olan gezginler VLP,Virüs benzeri partikül *Birleşik Devletler’deki kullanım sıklığına göre listelenmiştir.

63 Canlı virus aşıları-Çiçek aşısı
İlk aşı olan çiçek aşısı, Edward Jenner tarafından geliştirilmiştir(1796). Bu aşı fikri, Jenner’ın çiçek virüsü ile ortak antijenik determinantlar içeren ve başka bir türde virülan olan inek çiçeği (vaccinia) virüsünün, insanlarda hafif enfeksiyona yol açtığını, Buna karşın çiçek hastalığına karşı koruyucu immünite oluşturduğunu fark etmesiyle ortaya çıkmıştır.

64 Canlı virus aşısı-Rota virus
Benzer olarak, günümüzde de, bebeklerin insan Rota virüslerine karşı korunmasında kullanılan aşının temeli, insan ve sığır rotavirüsleri arasında bir genetik karışımın (reassortment) oluşturulmasına dayanmaktadır.

65 Canlı virus aşıları-Oral polio aşısı-OPV
Albert Sabin 1950’lerde ilk oral polio aşısını (oral polio vaccinia; OPV) geliştirmiştir. Bu atenüe virüs aşısı, üç tip poliovirüsün maymun böbrek doku kültürü hücrelerinde çok sayıda pasajı ile elde edilmiştir.

66 Canlı virus aşıları-Oral polio aşısı-OPV
Bu aşı oral olarak verildiğinde, bağırsaklarda IgA salgılanır ve serumda IgG oluşur; Vahşi virüsün oluşturduğu enfeksiyon ile aynı, normal yolla korunma sağlanır. Bu aşı ucuzdur, uygulaması kolaydır ve görece olarak dayanıklıdır; Ayrıca bağışıklanmış bireylerle temasta olanlara da yayılabilir (toplum immünitesi).

67 Canlı virus aşıları-oral polio aşısı-OPV
Dünyanın birçok bölgesinde, etkili aşılama programları sayesinde vahşi tip polio ortadan kaldırılmıştır. Çoğu ülkede, aşı virüsüne bağlı polio hastalığı riski nedeniyle, rutin bebek aşılamasında OPV yerine IPV kullanılmaktadır

68 Canlı virus aşıları-HBV ve HPV aşıları
HBV ve HPV aşıları, genetik mühendisliği ile hazırlanır ve maya hücrelerinde üretilir. Viral tutunma proteinleri, HBV’nin yüzey antijeni ve HPV’nin L proteini, virüs benzeri partiküller oluştururlar. Aşılar, virüslerin yayılımını sınırlar, Bu virüslerle ilişkili kanserleri de önlerler (HPV: serviks kanseri; HBV: primer hepatoselüler karsinoma).

69 Canlı virus aşıları-HBV aşısı
Bir maya mantarı olan Saccharomyces cerevisiae genine bir plazmid aracılığı ile HBsAg'nini kodlayan "S" geni yerleştirilir. Maya hücresinin genetik yapısı içine yerleştirilen ve hücrenin replikasyonu ile üretilen HBsAg, iki aşamalı kromatografi yöntemi ile pürifeye edilerek aşı elde edilir.

70 Canlı virus aşıları *Kızamık,
*Kabakulak, (MMR aşısı olarak birlikte uygulanır), *Kızamıkçık Varisella-zoster Influenza İnaktive (ölü) kızamık aşısı; Başarısızlığı kanıtlanmıştır-eksik, kısmi bir immünite oluşturur Vahşi tip virüsle karşılaşıldığında, doğal enfeksiyondan çok daha ciddi seyreden bir tabloya (atipik kızamık) yol açmaktadır.

71 Canlı virus aşıları *Kızamık, *Kabakulak, *Kızamıkçık Varisella-zoster
Influenza Bu enfeksiyonlardan korunmada, güçlü bir hücresel immün yanıt gereklidir. Etkin bir T hücre yanıtı için, aşı 1 yaşından sonra uygulanmalıdır: Maternal antikorlarla interferans önlenir Bebekte hücresel immünite yeterince olgunlaşır

72 Canlı virus aşıları İlk canlı kızamık aşısı, Edmonston B suşundan hazırlanmıştır. Bu virüs, primer insan böbrek hücreleri, insan amniyon hücreleri ve tavuk embriyo hücrelerinde, 35oC’de çok uzun süre, defalarca pasajlanmıştır. Günümüzde aşılarındaki kızamık virusu suşları da, Edmonston B suşunun tavuk embriyolarında 32oC’de ileri pasajlarıyla elde edilmiştir. Moraten (Birleşik Devletler’de) ve Schwarz (diğer ülkelerde)

73 Canlı virus aşıları Kabakulak aşısı Jeryl Lynn suşu
Kızamıkçık aşısı Wistar RA 27/3 hücre kültürlerinde uzun süren pasajlarla atenüe edilmişlerdir. Varisella-zoster aşısında Oka suşu , atenüe bir virüs Varisella-zoster (suçiçeği) aşısı, MMR aşısı ile birlikte uygulanır ve daha güçlü bir dozu, erişkinleri zonadan korumak için kullanılır.

74 Canlı virus aşıları-Canlı trivalan influenza aşısı,
Virüslerin 25oC’de soğuğa adapte edilmesiyle hazırlanır ve Nazal yoldan sprey şeklinde, püskürtülerek uygulanır. İnaktive aşıdan farklı olarak, bu aşıda, T ve B hücre yanıtlarının yanı sıra, mukozal immünite de oluşmaktadır. Aşı sadece, 2 ila 49 yaş arasındaki bireylere uygulanabilir.

75 Yeni Aşı Teknolojileri
Yeni aşıların geliştirilmesinde moleküler biyoloji teknikleri kullanılmaktadır. Canlı aşılar, doku kültürlerinde pasajlarla rastgele atenüe edilmektedir. Yeni canlı aşılarda ise, genetik mühendisliği ile mutasyonlarla virulans genleri ortadan kaldırılarak veya inaktive edilerek üretilebilmektedir.

76 Yeni Aşı Teknolojileri

77 Yeni Aşı Teknolojileri - Hibrid virüs aşıları
Tam olarak atenüe edilemeyen enfeksiyon etkenlerinin genleri, güvenli bazı virüslerin içine (vaccinia, canarypox, atenüe adeno virus) yerleştirilerek hibrid virüs aşıları oluşturulabilir Güvenli, ucuz ve nispeten stabil tek bir taşıyıcı virüs (vektör) kullanılarak polivalan bir aşının geliştirilmesi konusunda umut vermektedir. Yerleştirilmiş olan genin ekspresyonu, antijene karşı immün yanıtın gelişmesi için yeterlidir. Vaccinia, canarypox ve Adeno virus vektör sistemleri, pek çok deneysel hibrid aşılarında kullanılmıştır.

78 Yeni Aşı Teknolojileri - Alt ünite aşıları
Genetik yöntemlerle hazırlanan alt ünite aşıları, Bakteri veya ökaryotik hücrelere, immünojenik proteinleri kodlayan genlerin klonlanması ile geliştirilmektedir. Karşılaşılan en önemli zorluklar; (1) Koruyucu antikor ve T hücre yanıtı oluşturabilecek uygun alt ünitenin veya peptidin tanımlanması, (2) Antijenin uygun şekilde sunulmasıdır.

79 Yeni Aşı Teknolojileri - Alt ünite aşıları
Uygun peptid tanımlanır, onu kodlayan gen izole edilir, klonlanır ve bakteri veya maya hücrelerinde eksprese edilir, Bu yöntemle proteinler bol miktarda üretilebilir. HIV’in gp120 zarf proteini, klonlanmış, Influenza virüsünün hemaglütinini, alt ünite aşısı olarak kullanılmak için Kuduz virüsünün G antijeni bakteri veya ökaryotik Herpes simpleks virus hücrelerden elde edilmiştir. (HSV)’nin D glikoproteini

80 Yeni Aşı Teknolojileri - Peptid alt ünite aşıları
Mikrobiyal proteinlerin, nötralizan antikor veya etkin T hücre yanıtı oluşturabilen özgül epitoplarını içermektedir. Bu yapıların oluşması için, peptidin, dendritik hücrelerin yüzeyindeki MHC I veya MHC II (sınıf I veya II majör doku uygunluk kompleksi) proteinlerine bağlanabilecek dizileri içermesi gerekir ; Böylece T hücrelerine sunulması ve tanınması mümkün olacaktır.

81 Yeni Aşı Teknolojileri - Peptid alt ünite aşıları
Peptidin immünojenitesi; taşıyıcı bir proteine (örn. tetanoz toksini), TLR için bir liganda (örn. flajellin) veya epitopa özgül olarak bağlanmasıyla artırılabilir. Antijen sunumu mekanizmalarının ve T hücre reseptörlerine özgül antijenlerin daha iyi tanımlanmasıyla, daha iyi aşıların geliştirilmesi mümkün olacaktır.

82 Yeni Aşı Teknolojileri - Adjuvanlar
İmmünojeniteyi artırmak ve aşı yanıtını TH1 veya TH2 tipindeki yanıta yönlendirmek için alum’a ek olarak yeni adjuvanlar geliştirilmektedir. Bunlar arasında; CpG oligodeoksinükleotidleri (sentetik DNA molekülü) gibi TLR aktivatörleri, lipopolisakkaritlerin lipid A bileşenleri, sitokinler, lipozomlar ve nanopartiküller gibi moleküller yer almaktadır. ***MF59 (squalen)’un yeni bir influenza aşısında kullanımı (Birleşik Devletler’de bulunmamaktadır), koruyucu immünite oluşması için gereken antijen miktarını azaltmıştır.

83 Yeni Aşı Teknolojileri - DNA aşıları
Bu aşılarda koruyucu yanıt oluşturan bir proteinin geni bir plazmide klonlanır ve bu proteinin ökaryotik hücrelerde eksprese edilmesi sağlanır. Uygulamada, klonlanmış çıplak DNA kas ve cilt içine enjekte edilir; bu DNA hücreler tarafından alınır; gen eksprese edilir ve oluşan protein T hücrelere sunularak T hücre yanıtını aktive eder.

84 Yeni Aşı Teknolojileri - Ters aşılama (reverse vaccinology)
Yeni bir yaklaşım olan ters aşılama yöntemiyle N. meningitidis B için bir aşı geliştirilmiştir. Gen dizisi ve kodladığı tahmin edilen proteinin özellikleri temel alınarak, binlerce protein, enfeksiyona karşı koruma yeteneği açısından test edilir ve uygun bir proteinin tanımlanması mümkün olur.

85 Yeni Aşı Teknolojileri -Ters aşılama (reverse vaccinology)
Bunun gibi teknolojiler; Streptococcus mutans (diş çürümesini önlemek için), Herpesviruslar, HIV , Plasmodium falciparum (sıtma) ve Leishmania gibi parazitlere karşı da aşı geliştirilmesini sağlayabilecektir. Aslında, uygun koruyucu immünojeni tanımlanan ve bu proteinin geni izole edilen hemen bütün enfeksiyon etkenlerine karşı aşı geliştirilmesi mümkündür.

86 Etkin Aşılama Programı
Aşılanmış bireyleri korur Sağlık harcamalarında yüksek oranda tasarruf sağlayabilir. Enfeksiyona duyarlı bireylerin sayısını azaltarak, etkenin yayılımını engeller Tüm enfeksiyon etkenleri için aşı yoktur. Aşı geliştirme çalışmaları çok pahalı ve zaman alıcıdır. Doğal çiçek hastalığı aşılama ile elimine edilmiştir. Virusun tek serotipi vardır, enfekte kişilerde klinik belirti mutlaka vardır, aşı nispeten zararsız ve dayanıklıdır.

87 İyi Bir Aşı Adayında Olması Gereken Özellikler
Enfeksiyöz etkenin, latent ( sessiz) bir dönem yaratmaması, fazla antijenik değişiklik geçirmemesi, Konak immün yanıtı ile etkileşim içinde olmaması Sadece insanların konak olması, *Hayvanların rezervuar olduğu hastalıkların eradike edilmesi zordur.

88 İyi Bir Aşı Adayında Olması Gereken Özellikler
Etkenin önemli bir hastalık oluşturması, Etkenin tek bir serotipinin olması, Antikorların, enfeksiyonu veya sistemik yayılımı engellemesi Etkenin, onkojenik potansiyelinin olmaması Aşının, endemik bölgelere nakledilmesi için ısıya dayanıklı olması

89 Aşılarla İlgili Sorunlar
Canlı aşılar, nadiren de olsa virülan formlara dönüşebilirler. Diğer bir enfeksiyon etkeni, canlı virüs aşısının oluşturacağı enfeksiyonu önleyebilir (interferens) (örn. rubella, poliovirus replikasyonunu önler). İmmün sistemi baskılanmış bir kişinin canlı aşı ile aşılanması hayati tehlike doğurabilir. Çok sayıda serotipi olan etkenlerin, aşı ile kontrolü zordur.

90 Aşılarla İlgili Sorunlar
Aşının yan etkileri görülebilir. Bunlar ; antijene, aşı içeriğindeki mikrop dışı diğer maddelere ve kontaminantlara (örn. yumurta proteinleri) karşı aşırı duyarlılık ve alerjik reaksiyonlardır. Aşıların geliştirilmesi, yüksek riskli ve oldukça pahalıdır. Güvenilirlikle ilgili bilgi eksikliği ve yanlış bilgilendirme, önemli aşıların istenilen düzeyde uygulanamamasına neden olur.

91 Aşı kontrendikasyonları
1-Ateş , 39°C’den fazla 2-Lösemi, lenfoma ve diğer malign hastalıklar 3-Aktif Tüberküloz 4-Ağır pnömoni, böbrek yetmezliği, metabolik hastalıklar gibi hastane tedavisi gerektirenler. 5-Steroid tedavisi veya radyoterapi 6-Aşıda bulunan yumurta proteini veya antibiyotik gibi maddelere karşı şiddetli allerjisi olanlar. 7-Aynı aşı ile daha önce anaflaktik reaksiyon gelişmiş kişiler. 8-Gebe ve immün yetmezlikli hastalar (canlı virüs aşıları). Bu durumlarda aşılar yapılmaz.

92 Aşı şu durumlarda kontrendike değildir
1-Prematürite 2-Anne sütü alıyor olmak 3-Hafif ateşli enfeksiyonların varlığı (ÜSY gibi) 4-Başka bir nedenle antibiyotik almak. 5-Ailede boğmaca ve kızamık aşısına bağlı konvülzyon hikayesi olması 6-Nonspesifik alerjik hastalık öyküsü 7-Yakın zamanda enfeksiyöz bir hasta ile temas 8-Annenin gebe olması (canlı virus aşıları hariç) 9-Neomisin ve Streptomisine karşı anaflaktik reaksiyon dışında penisilin ve diğer antibiyotiklere karşı allerji öyküsü. Bu durumlarda aşılar uygulanır.

93 Aşıların yan etkileri Lokal Reaksiyonlar Sistemik Reaksiyonlar
Alerjik – Anafilaktik Reaksiyonlar -Yumurta ile İlişkili antijenlere bağlı reaksiyonlar -Civa içeren aşılardan sonra bazı kişilerde görülen civa duyarlılığı, -Antibiyotiğe bağlı reaksiyonlar -Enfeksiyon etkeni de dahil olmak üzere, aşının diğer bileşenlerine karşı olan reaksiyonlar

94 Aşılama yerleri Oral (PO) Ağız yolu ile
Subcutan (SC) üst uyluk anterolateral, İntramuskuler (İM) deltoid İntradermal (İD) ön kol volar yüz

95 Aşılama yerleri BCG Canlı Bakteri İD, SC DBT Toksoid ve inaktif İM
AŞI TİP YOL BCG Canlı Bakteri İD, SC DBT Toksoid ve inaktif İM HAV İnaktif viral İM HBV İnaktif viral İM Hib Polisakkarid inaktif bakteri İM İnfluenza İnaktif virüs İM Kızamık Canlı virüs SC KKK Canlı virüs SC Polio (OPV) Canlı virüs Oral Polio (IPV) İnaktif virüs SC Tetanoz Toksoid İM Suçiçeği Canlı virüs SC Kuduz Canlı virüs İM, İD

96 Çocukluk Çağı İmmünizasyon Şeması CDC-Hastalık Kontrol Merkezi
Önerilen yaş aralığı Belirli yüksek riskli gruplar

97 Türkiye’de uygulanan aşı takvimi (Sağlık Bakanlığı)
0. ay 2 ay 3 4 9 18 6 yaş BCG + DPT* R1 R2 * OPV R2 HBV Kızamık

98 Teşekkür ederim. Sağlıkla kalın.