Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Dolaşıma verilen deneyimsiz lenfositlerin kaderleri ve deneyimli hale geçme 2015-2016, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6.

... konulu sunumlar: "Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Dolaşıma verilen deneyimsiz lenfositlerin kaderleri ve deneyimli hale geçme 2015-2016, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6."— Sunum transkripti:

1 Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Dolaşıma verilen deneyimsiz lenfositlerin kaderleri ve deneyimli hale geçme 2015-2016, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 01.04.2016 Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn

2 Edinsel bağışıklığın 3 eylemci adayı hücresi primer organlarda gelişimini tamamlar ve olgun lenfosit (deneyimsiz lenfosit) olarak dolaşıma verilir. Deneyimsiz hücreler doğal bağışıklıktaki eylemcilerden farklı olarak bu aşamada henüz eylemci değillerdir. Bunların önce deneyimli hale çevrilmesi gerekir; ondan sonra eylemlerine başlayabilirler.

3 CD4+ T reg B2 ÜRETİLEN YENİ ve DENEYİMSİZ EDİNSEL İMMÜNİTE LENFOSİTLERİ DOLAŞIMA (PERİFERE) VERİLİR CD4+ ThCD8+ TCD4+Th17 ÜÇ DENEYİMSİZ LENFOSİT 2 aylık yarı ömürleri boyunca ‘’KAN DAMARLARI- DALAK- LENF DAMARLARI- LENF DÜĞÜMLERİ’’ SINIRLARI İÇİNDE DOLAŞIRLAR. BU ESNADA ÇEŞİTLİ ve YENİ ANTİJENLERLE KARŞILAŞIRLAR. ONLAR ARASINDAN KENDİLERİNİ DENEYİMLİ HALE GEÇİRECEK OLANI BULMALARI GEREKİR Tüm dokulara

4 B2 CD4+ Th CD8+ T PERİFERAL TOLERANSLENFOSİT AKTİFLENMESİ MHC-II ile sunulan epitop arıyor MHC-I ile sunulan epitop arıyor Bağlanacağı epitop arıyor Koşul-1: PERİFERDE TANINAN BİR EPİTOP VAR MI? Koşul-2: EPİTOP TANINIRKEN EŞUYARIM DA (tehlike sinyali) VAR MI? Yok Apoptoz Var ve HayırEvet 10 -7 M- 10 -12 M düzeyinde BAĞLANMA SAĞLANMIŞ >10 -13 M Var DENEYİMLİ HALE GEÇMEK İÇİN PERİFERDE BAĞLANILAN BİR ANTİJENİN AŞAĞIDAKİ KOŞULLARI KARŞILAYARAK ÖNCE LENFOSİTİ AKTİFLEMESİ GEREKİR

5 STERİL ALANA YENİ GİREN BİR ANTİJENİN DENEYİMSİZ LENFOSİTLERE TAŞINMASI 1

6 Deneyimsiz lenfositler antijenlerle kendi trafik hatlarında karşılaşabilir Kandan giren tehlikeli antijen ilk 4 gün içinde dalak beyaz pulpasına yeterince dolar Dokudan giren tehlikeli antijen lenfatiklerin emme marifetiyle lenf damarından drene olunan lenf düğümlerine ilk 4 gün içinde yeterince dolar Profesyonel antijen sunucu hücreler (pASH) antijenle aktive olurlarsa giriş yerinden antijeni hemen alır ve dokunun drene olduğu ikincil lenfoid dokuya taşıyarak burada T lenfositlerini ilk 4 gün içinde aktiflemesi için profesyonel sunum yaparlar

7 Dalağa ve lenf düğümüne dolan Ag, giriş yeri hakkında bilgi sağlarken; 1- gelen lenf içinde bulunan yangısal alana ait moleküller de yangının düzeyi ve antijenin tehlikelilik seviyesi hakkında deneyimsiz lenfositlere bilgi verir; 2- antijeni tanıyan B2 hücresine de antijenin tekrarlayan yapıda olup olmadığı hakkında bilgi sağlar.

8 Profesyonel Antijen Sunucu Hücrelerin (pASH) Ag girişinden sonraki ilk 4 gün içinde işlevi 1- Antijeni işleyerek MHC-II ile CD4+ T’lere ve MHC-I ile CD8+ T’lere sekonder dokuda sunum yapmak 2- Ag sunarken T hücreye eşuyarım sinyali vermek 3- Ag sunarken salgıladığı sitokin kompozisyonuyla mikrop yapısı hakkında T hücresine bilgi vermek

9 pASH hücreleri 1.Monosit / Makrofaj (fagositozla Ag alır) 2.Geleneksel dendritik hücreler (pinositozla Ag alır)

10 Örneğin deride, hasarlanan alandan giren mikroplar dendritik hücre Langerhans’ı aktifler. DH'ler antijeni alarak drene oldukları lenf düğümüne göçerler ve burada T hücrelerine Ag sunarlar. Dendritik hücreler (DH) ve makrofajlar tanıdıkları PAMP ile aktiflendiklerinde antijeni alır ve drene olunan lenfati dokuya götürür. Orada deneyimsiz T hücrelerine profesyonelce (eşuyarımla) sunum yapar

11 Ag’i tanıyan B2 hücresinin ilk 4 gün içinde aktivasyonu 2

12 BHR Her Tür Antijeni Epitoplarından Tanıyabilir Polisakkarit Lipoprotein Peptid Lipid Glikoprotein Nükleik asit polimerleri vb.. B hücresi BHR epitop Ag

13 B2 hücresinin eşuyarım alma çeşitleri Tekrarlayan epitoplu antijenin kendisi eşuyarıyı verir (T bağımsız antijen= Aktiflenen B2 hücresini T hücresinden yardım almaksızın deneyimli hale geçiren antijen) Tanınan tek epitoplu antijen eğer eşzamanlı kompleman tarafından da opsoninlenmişse B2 hücresi kompleman reseptörleriyle bu opsonizasyonu saptar ve eşuyarımı edinir (T bağımlı antijen= Aktiflenen B2 hücresinin T hücresinden yardım alarak deneyimli hale geçimesini sağlayan antijen)

14 Tekrarlayan epitoplarla vücudun herhangi bir yerinde eşuyarım alan B2 hücresi hemen aktiflenir ve deneyimli hale geçer. Çoğalır. Bazıları ileri olgunlaşmak için ikincil organların B alanına göç eder, ancak çoğu plazma hücresine farklılaşarak hemen özgün IgM salgılar. Tekrarlayan epitoplu Antijenler: 1.Piyojenik Streptokok ve Stafilokok LPS epitopları 2. Kapsüllü Haemophilus influenzae ve Streptococus pneumoniae polisakkarid epitopları

15 Tek epitoplu antijeni tanıyan B2 hücresi CD19 ve CD21 isimli kompleman reseptörlerinden Tek epitoplu antijeni tanıyan B2 hücresi CD19 ve CD21 isimli kompleman reseptörlerinden eşuyarım sinyalini alarak aktiflenir. Bu işlem sadece ikincil organın B alanında/B zonunda gerçekleşir. CD21 Kompleman reseptörleri kompleman Ag

16 Tek epitoplu antijeni tanıyan B2 hücresi CD19 ve CD21 isimli kompleman reseptörlerinden Tek epitoplu antijeni tanıyan B2 hücresi CD19 ve CD21 isimli kompleman reseptörlerinden eşuyarım sinyalini alarak aktiflenir. Bu işlem sadece ikincil organın B alanında gerçekleşir.

17 B lenfosit aktivasyonu BHR’nin epitopu en az 15 dakika BHR’ye bağlandığında ve eşuyarım da varsa sinyal ileti molekülleri Ig- alfa ve Ig-beta’daki ITAM motifleri fosforlanarak hücrenin aktiflenmesini sağlar

18 B lenfositinde sinyal ileti kaskadı çekirdekte NFAT ve NF-κB aktivasyonu ile sonuçlanır. Böylece B hücresi deneyimli hale geçmeye hazırlanır.

19 Ag’i tanıyan T hücrelerinin ilk 4 gün içinde aktivasyonu 3

20 Deneyimsiz αβ-T lenfositinde THR antijeni MHC ile sunulduğunda tanır Bu işlem sadece ikincil organın T alanında/ T zonunda gerçekleşir. CD28 ile CD28 ile eşuyarım arayan T hücresi CD80 veya CD86 ile bağlanırsa eşuyarımı almış olur.

21 T hücresi aktivasyonu en az 15 dakika SİNAPS kurulduğunda gerçekleşir Zon 1: THR ve MHC Zon 2: CD28 ve CD86 Zon-3: LFA 1 ve ICAM 1 T LENFOSİTİ Profesyonel ANTİJEN SUNAN HÜCRE

22 Aktivasyon için CD3 kompleksindeki ITAM motiflerinin fosforlanması gerekir T lenfosit aktivasyonu

23 CD3 kompleksi 6 zincirden oluşmuştur T lenfositinde sinyal ileti kaskadı çekirdekte NFAT ve NF-κB aktivasyonu ile sonuçlanır. Böylece T hücreleri deneyimli hale geçmeye hazırlanır.

24 Periferal Tolerans (periferal ayıklanma) 4

25 Lenfositlerin periferde karşılaştığı yeni antijenler arasında tehlikesiz ve hatta faydalı mikrobiyota üyeleri, diğer bir çok tehlikesiz ve yeni öz antijenler bulunur. Bunları tanıyan bir klon varsa hemen yıkılması gerekir. THR veya BHR’nin tanıdığı epitopun tehlikeli olup olmadığının saptanması eşuyarım sinyali alınıp alınmaması ile belirlenir Lenfositler tanıma esnasında eşuyarım alamazsa aktivasyon yerine anerjiye girer (felç olur) ve dolaşmaya devam ederek eşuyaran arar 3 hafta içinde eşuyaran bulamayan anerjik lenfositler apoptoza girer

26 Anerji çeşitleri Doğrudan ANERJİ Lenfositlerdeki sinyal ileti moleküllerinde ITAM yanında bulunan ITIM motiflerinin fosforlanmasıyla sağlanır, ITAM fosforlanamaz Bazı T hücrelerinin eşuyarımın reddi ile ANERJİsi: pASH yüzeyindeki CD80/86’ya bağlanmanın T hücre yüzeyindeki CD28 yerine CD152 (CTLA-4) ile yapılmasıyla sağlanır

27 Aktiflenen CD4+ T'nin 4 gün içinde deneyimli hale geçmesi 5

28 Aktiflenen CD4+ T hücresi Th0 hücresine farklılaşır ve çoğalır. pASH hücresi CD40 ile Th0 hücrelerine bağlanarak onları hümoral veya hücresel kutuplardan birine yönlendirir. CD40 CD154 pASH Th0 Hümoral yanıt sınıfına yönelen Th0 hücreleri Th2 karakterine, hücresele yönelenler Th1 karakterine farklılaşır. Farklılaşan hücreler artık deneyimli olmuştur ve bir eylemici olarak kendi kutbunun sitokinleriyle diğerlerine yardım edecektir.

29 Kutuplaşan Th’lar çoğalır ve aralarından birkaçı hafızalı hücreye farklılaşır. Hepsi lenfoid dokuyu terk ederler. Her kutbun hücresi gittiği yerde eylemini icra ederken diğer kutbun hücrelerinin aktivitelerini baskılar. Böylece çevrede akut soruna yanıt veren hücre egemen kalır. Bir eylemci ve hafızalı hücre; 1- tüm dokulara gidebilir; 2- vücudun herhangi bir yerinde epitopuna bağlandığında eşuyaran olmaksızın hemen eylemlerine başlar kutbu

30 Aktiflenen CD8+ T'nin 4 gün içinde deneyimli hale geçmesi 6

31 Th1 yardımıyla CTL olma T’den bağımsız, dendritik hücreden sitokin ve çevreden stres proteinleriyle CTL olma (tümöre karşı) Aktif CD8+ T hücresinin deneyimli hücreye farklılaşması yolakları

32 pASH hücresi 4-IBB ligandı ile aktiflenen CD8+ T hücresine bağlanır ve onu Th1’den hücreden sitokin yardım almaya yönlendirir. Th1’den sitokin yardımı alan CD8+ T hücresi CTL (STL) karakterine farklılaşır ve çoğalır. Çoğalan hücreler artık deneyimli olmuştur ve bir eylemci olarak MHC-I ile tanıma yaptığında o hedefi öldüreceklerdir. Aralarından birkaçı hafızalı hücreye farklılaşır. Hepsi lenfoid dokuyu terk eder. Bir eylemci ve hafızalı hücre; 1- tüm dokulara gidebilir; 2- vücudun herhangi bir yerinde epitopuna bağlandığında eşuyaran olmaksızın hemen eylemlerine başlar Th1 yardımıyla CTL olma

33 CD19 ve CD21 eşuyarımıyla aktiflenen B2'nin 4 gün içinde deneyimli hale geçmesi 7

34 CD19 ve CD21 eşuyarımıyla aktiflenen B2 hücresinin deneyimli hale geçmesi aşağıdaki basamakları tamamlanmasıyla gerçekleşir ①Th2 hücresi aktiflenen bu B2 hücresine yardım verecektir, ancak önce, her iki hücrenin de aynı antijenden etkilendiği kesinleşmelidir. Bunun için B2 hücresi çoğalır, antijeni fagosite eder ve peptid epitopları MHC-II’ye yükler. Antijen protein olmasa bile üzerine yapışan özgül peptidler bu işi görür. Bu B2’ler T alanına göç eder ve orada Th2’ye sunum yapar. B2 hücresi Th2 hücresine CD40 ile de bağlanarak onu sitokin yardımı vermeye yönlendirir. Th2 hücresi sunulan epitoplardan herhangi birine bağlanırsa sitokin yardımını verir. ②Th2’den yardım alan B2 hücrelerinden bir kısmı T alanında kalarak çoğalır, hemen plazma hücresine farklılaşır ve 15 gün IgM sentezler, sonra ölür. Diğerleri B alanına geri dönerek çoğalır ve orada germinal merkez (üreme merkezi) kurar. Burada; ①hücre genomundaki BHR geninin V(D)J bölgesinde ve özellikle CDR kısımlarında hipermutasyonlar yapılır. Proteine çevrilen mutant BHR’lerin Fab bölgelerinde afinite değişir; ②Değişik afiniteli bu özel B2 hücreleri arasından afinitesini olgunlaştırmış olanlar, bir başka deyişle daha yüksek afiniteliler, folüküler dendritik hücreler (FDH) tarafından pozitif seçilerek diğerleri intahara yönlendirilir; ③Pozitif seçilenler çoğalır ve Th2’den gelen yardımdaki bilgi doğrultusunda hücre genomundaki BHR geninin Fc bölgesinde IgM izotipini değiştirirler; ④Yeni izotipli B2 hücreleri artık deneyimli olmuştur ve çoğalır. Aralarından birkaçı hafızalı hücreye ve geri kalanları plazma hücresine farklılaşır. Plazma hücresi BHR’yi antikor olarak salgılayan eylemci hücredir. Hepsi lenfoid dokuyu terk eder. Plazma hücrelerinin çoğu kemik iliğine ve dalağa, IgA üretenler mukozalara göç ederek antikoru orada sentezler.

35 Aktiflenen B2 lenfositi antijenini fagosite ederek MHC-II ile Th2 hücresine, eşuyarım ve CD40 eşliğinde, T alanında epitop sunar. Antijeni tanıyan Th2 hücresi B2 hücresine sitokin yardımı yapar. Sitokin yardımı